CN103091497A - 用于诊断或预测早期心脏机能障碍的设备和方法 - Google Patents

用于诊断或预测早期心脏机能障碍的设备和方法 Download PDF

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CN103091497A CN2013100056784A CN201310005678A CN103091497A CN 103091497 A CN103091497 A CN 103091497A CN 2013100056784 A CN2013100056784 A CN 2013100056784A CN 201310005678 A CN201310005678 A CN 201310005678A CN 103091497 A CN103091497 A CN 103091497A
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Abstract

本发明涉及用于基于尿样中的脑利尿钠肽(BNP)来诊断对象的心脏衰竭的方法和设备。此外,本发明包括用于基于尿样中的BNP的量来预测对象是否处于发展了心脏衰竭伴随的心血管事件的风险。

Description

用于诊断或预测早期心脏机能障碍的设备和方法
技术领域
本发明涉及用于基于尿样中的脑利尿钠肽(BNP)的量来诊断对象的轻微或中度心脏衰竭的方法和设备。此外,本发明包括用于基于尿样中的BNP的量来预测对象是否处于发展了伴随心脏衰竭的心血管事件的风险的方法和设备。
背景技术
现代医学的目的是提供个人化或个体化的治疗法。这些治疗法是考虑到患者的个体需要或风险的治疗法。特别重要的风险是心血管并发症的出现,特别是未认识到的心血管并发症。心血管并发症,特别是心脏疾病是西半球发病率和死亡率的主导原因。心血管并发症可以在长时间周期内保持无症状。因此,对心血管并发症的存在的可靠诊断比一般所认为的更困难和易错(Svendstrup Nielsen,L,等(2003).N-terminalpro-brain natriuretic peptide for discriminating between cardiac and non-cardiac dyspnoea.The European Jounal of Heart Failure)。
利尿钠肽已知是对于心血管疾病进展的分子标志。WO 02/083913披露了脑利尿钠肽(BNP)及其在血液中的变体可以用于预测已经患有心脏衰竭的患者的近期死亡率和发病率。在试图于诊断心血管疾病中,特别是对于心肌缺血,WO 02/089657也披露了多种血液生物标志,该标志可以用作对曾经诊断的所述的疾病和病症的预兆指示。其中,BNP也被提到是合适的生物标志。此外,Hutfless等已示出,在心脏手术后基于患者血液内的BNP浓度可以预测在所述的手术后30天的时间期间内的发病率或死亡率(Hutfless 2004,Utility of B-type natriuretic peptidein predicting postoperative complications and outcomes in patientsundergoing heart surgery.J Am Coll Cardiol 43:1873-9)。然而,根据作者,研究结果并不很显著。然而,因为取决于这些肽在包括来自适当的肾功能的尿的多种体液内的水平,利尿钠肽作为诊断标志的使用在先前是有危险的(McCullough 2003.B-Type Nariuretic Peptides:A DiagnosticBreakthrough for Clinicians.Reviews in Cardiovascular Medicine 4:72-80.)。
现有技术方法的缺点是它们通常要求由专业心脏病专家来评价结果或它们只能在例如已经发生的手术的心脏事件后应用。此外,所披露的用于诊断目的的装置和方法的可靠性,特别是对于不很严重的心脏衰竭情况,因前述的不确定性是可疑的。
因此,存在对用于诊断尚未被识别为患有心脏疾病或尚未接受心脏手术的患者的心脏衰竭的装置和方法的明确的长期存在的需求。此外,装置和方法应允许可靠和迅速的诊断。特别地,装置和方法应允许不仅由专业的临床医生或心脏病专家而且由一般从业者来诊断心脏衰竭。
因此,作为本发明的基础的技术问题应视作提供用于应对前述需求的装置和方法。装置和方法同时避免了以上所参考的现有技术的缺点。技术问题由其特征在于权利要求书和下文的实施例解决。
发明内容
因此,本发明涉及用于诊断对象内的心脏衰竭的方法,方法包括:
a)确定所述的对象的尿样中的脑利尿钠肽(BNP)的量;和
b)基于在步骤a)中确定的BNP的量诊断对象是否患有心脏衰竭。
用于诊断的方法优选地是在体外进行的方法。以上所参考的步骤b)优选地包括将步骤a)中确定的量与下文中将详细描述的参考标准或数个参考标准关联。可以进一步包括将关联的诊断原始数据处理为诊断结果,该诊断结果可以不需要由临床医生进一步解释。优选地,步骤a)和/或步骤b)可以全部或部分地以自动化来辅助,例如通过用于关联和/或处理数据的合适的计算机程序,或用于在步骤a)中确定量的自动机械和感测仪器。
术语“诊断”在此指评估对象患有或将患有心脏衰竭的可能性。如本领域一般技术人员将理解,这样的评估通常不意图于对于被诊断的对象100%正确。然而,此术语要求在统计上对象的显著部分可以被诊断为患有心脏衰竭或具有将来将患有心脏衰竭的风险。部分是否在统计上显著可以被确定而不进一步由本领域一般技术人员使用多种已知的统计评估工具来进行,例如确定置信区间、p值确定、学生(Student′s)t检验、Mann-Whitney检验等。细节参考Dowdy and Wearden,Statistics forResearch,John Wiley & Sons,New York 1983。优选的置信区间是至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。p值优选地为0.1、0.05、0.01、0.005、或0.0001。
根据本发明的诊断包括监测、确认、分子类和预测相关疾病、症状或其风险。监测涉及保持跟踪已诊断的疾病或并发症,例如分析疾病的进展或特定治疗对疾病或并发症的进展的影响。确认涉及强化或证实已使用其他指示器或标志进行的诊断。分子类涉及根据所诊断的疾病的不同的子类进一步限定诊断,例如根据疾病的轻微形式和严重形式来限定,如以下将详细描述。预测涉及在其他症状或标志变得明显或变得显著地变化前预测疾病或并发症。如在此所使用,预测优选地包括诊断心脏衰竭的流行程度。
根据本发明,术语“尿”包括全尿或尿的部分。部分是包含了肽或多肽的尿部分。尿样可以本领域中任何已知的方式获取。在应用本发明的方法(即处理的尿样)前,样本可以受到多种已知的预处理。
术语“心脏衰竭”在此用于指示受损的心脏功能。根据NYHA(纽约心脏协会(New York Heart Association)),心脏衰竭被分类为功能性分类系统。类型I的患者无明显的心血管疾病症状。体力活动不受限,且一般性体力活动不导致不适当的疲劳、心悸或呼吸困难(呼吸短促)。然而超声心动描记术可能检测到患者具有不正常性。类型II的患者具有轻微的体力活动限制。它们在静息时是舒适的,但一般性体力活动导致疲劳、心悸或呼吸困难。类型III的患者显示出明显的体力活动限制。它们在静息时是舒适的,但低于一般性的体力活动导致疲劳、心悸或呼吸困难。类型IV的患者不能无不适地承受任何体力活动。它们在静息时显示了心功能不全的症状。如果进行任何体力活动,则不适性增加。因此,患者可以被分为显示了无临床症状的个体和有症状(例如呼吸困难)的个体。优选地,心脏衰竭是慢性心脏衰竭。而且,优选地,如在此所参考的心脏衰竭涉及轻微或中度心脏衰竭。在此提到的轻微或中度心脏衰竭所伴随的症状不很严重,即它们是不明显的症状(例如对于类型I)或根据NYHA类型II或类型III的症状。优选地,术语涉及由多种潜在的疾病或病症导致的充血性心脏衰竭。如前文所描述,轻微或中度心脏衰竭涉及根据NYHA类型I、类型II或类型III的心脏衰竭。
通过调查和监测症状,患有心脏衰竭的患者,特别是患有轻微或中度心脏衰竭的患者由于症状弱或不明确可能难于分类。根据本发明已发现,至少0.8pg/ml的尿BNP的量指示了心脏衰竭。更优选地,属于NYHA类型I的对象将具有等于0.8pg/ml至2.4pg/ml的BNP的量,最优选地为具有在Advia Carteener化验(Bayer)中1.7pg/ml的BNP的量。也更优选的是,属于NYHA类型II的对象将具有等于2.5pg/ml至3.9pg/ml的BNP的量,最优选地为具有在Advia Carteener化验中2.8pg/ml的BNP的量。优选地,属于NYHA类型III的对象将具有等于4.0pg/ml至12.0pg/ml的BNP的量,最优选地为具有在AdviaCarteener化验中5.4pg/ml的BNP的量。更高的量(即大于12.0pg/ml)指示了NYHA
类型IV。在本文中以上所使用的缩写“ml”指以毫升为单位的尿样体积。前述范围和值的极限可以在统计上变化(见如下的例子和图)。此外,范围可以进一步因用于检测的特定化验而改变。然而,需理解的是,本发明的方法或设备将允许以基本上与在附带的例子(Advia Carteneenr化验)中所描述的化验中相同的灵敏度和/或特异性确定尿BNP值。
确定BNP的量可以由用于确定样本内的多肽或肽的量的所有已知装置实现。所述的装置包括可以利用在多种夹心、竞争或其他化验模式中的标记分子的免疫测定设备和方法。所述的化验将形成指示了BNP的存在或不存在的信号。此外,信号强度可以优选地直接或间接地关联于(例如反比例于)样本内存在的多肽的量。此外,设备和方法包括生物传感器、联接到免疫测定的光学设备、生物芯片、例如质谱仪、NMR分析仪或色谱设备的分析设备。进一步地,方法包括基于微板ELISA的方法、完全自动的或自动机的免疫测定(例如获得的ElecsysTM分析仪)、CBA(酶的钴结合化验,例如获得的Roche-HitachiTM分析仪)和乳胶凝集化验(例如获得的Roche-HitachiTM分析仪)。根据本发明的对量的确定涉及对量或浓度的测量,优选地半定量的或定量的测量。测量可以直接或间接完成。间接测量包括测量细胞响应、结合配体、标记或酶反应产物。在本发明的内容中,量也涉及浓度。显见,从关心的物质在已知大小的样本内的总量可以计算物质的浓度,或反之。BNP在样本中的量或浓度的确定可以通过多种技术实现。
在优选的实施例中,用于测量BNP的量的方法包括如下步骤:(a)使能对多肽具有细胞响应的细胞与多肽接触足够的时间期间,(b)测量细胞响应。为测量细胞响应,尿样或处理的尿样优选地被添加到细胞培养内且测量内部或外部细胞响应。细胞响应可以包括报告子基因表达或例如肽、多肽或小分子的物质的分泌。
在另一个优选的实施例中,用于测量BNP的量的方法包括如下步骤:(a)使多肽与合适的底物接触足够的时间期间,(b)测量产物的量。
在另一个优选的实施例中,用于测量BNP的量的方法包括如下步骤:(a)使多肽与特定的结合配体接触,(b)(选择地)去除非结合的配体,(c)测量结合的配体的量。
其他用于测量的优选的方法包括测量特定地与关心的肽或多肽结合的配体或试剂的量。根据本发明的结合包括共价结合和非共价结合。根据本发明的配体可以是结合到在此所述的BNP的任何肽、多肽、核酸或小分子。优选地,配体或试剂特定地与BNP结合。根据本发明,“特定地结合”意味着配体或试剂大体上不应结合到待分析的样本内存在的其他肽、多肽或物质(与它们“交叉反应”)。优选地,特定地结合的蛋白质应以比任何其他相关的肽或多肽至少高3倍的、更优选地至少高10倍的且甚至更优选地至少高50倍的亲和力而结合。非特定结合如果仍能分辨且不含糊的被测量,例如根据其尺寸在Western Blot上的尺寸或通过其在样本内相对更高的充足度,则是容许的。配体结合可以通过在本领域中任何已知的方法测量。优选地,方法是半定量的或定量的。合适的方法在如下描述。首先,配体的结合可以直接测量,例如通过NMR或表面等离子体共振。第二,如果配体也用作关心的肽或多肽的酶活性的底物,则可以测量酶反应产物(例如可以例如在Western Blot上通过测量分裂的底物的量来测量蛋白酶的量)。为测量酶反应产物,优选地底物的量是饱和的。底物也可以在反应前以可检测标记来标记。优选地,样本与底物接触足够的时间期间。足够的时间期间指对于可检测的,优选地可测量的将产生的产物的量所需的时间。作为测量产物的量的替代,可以测量给定(例如可检测)的产物量的出现所需的时间。第三,配体可以共价或非共价地联结到允许检测和测量配体的标记。标记可以通过直接或间接方法完成。直接标记涉及将标记直接(共价或非共价)联结到配体。间接标记涉及将第二配体结合(共价或非共价)到第一配体。第二配体应特定地结合到第一配体。所述的第二配体可以与合适的标记联结和/或可以是结合到第二配体的第三配体的目标(受体)。第二、第三或更高次配体的使用经常用于增加信号。合适的第二和更高次配体可以包括抗体、第二抗体和已熟知的抗生蛋白链菌素-生物素系统(Vector Laboratories Inc.)。配体或底物也可以以本领域已知的一个或多个标签来“加标签”。这样的标签则可以是更高次配体的目标。合适的标签包括生物素、异羟基洋地黄毒甙元(Digoxygenin)、His-Tag、谷胱甘肽s转移酶、FLAG、GFP、myc标签、甲型流感病毒血凝素(HA)、麦芽糖结合蛋白等。在肽或多肽的情况中,标签优选地处于N端和/或C端。合适的标记是由适当的检测方法可检测的任何标记。典型的标记包括金微粒、乳胶珠、9,10-二氢吖啶(acridan)酯、鲁米诺、钌、酶活性标记、放射性标记、磁性标记(“例如磁珠”,包括顺磁和超顺磁标记)、以及荧光标记。酶活性标记例如包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶及其衍生物。用于检测的适合底物包括对二氨基联苯胺(DAB)、3,3′-5,5′-四甲基联苯胺、NBT-BCIP(4-硝基蓝四唑氯化物和5-溴-4-氯-3-吲哚-磷酸酯,从RocheDiagnostics可获得制备好的储备溶液)、CDP-STAR(AmershamBiosciences)、ECF  (Amersham Biosciences)。合适的酶-底物的组合可以导致彩色的反应产物、荧光或化学发光,它们可以根据在本领域中已知的方法测量(例如使用光敏胶片或合适的照相系统)。至于测量酶反应,类似地应用以上给出的标准。典型的荧光标记包括荧光蛋白(例如GFP及其衍生物)Cy3、Cy5、Texas Red、荧光素和Alexa染料(例如Alexa 568)。进一步的荧光标记例如可从Molcular Probes(Oregon)获得。也考虑了使用量子点作为荧光标记。典型的放射性标记包括35S、125I、32P、33P等。放射性标记可以由任何已知和合适的方法例如光敏胶片或磷光体成像仪来检测。根据本发明的合适的测量方法也包括沉淀(特别是免疫沉淀)、电化学发光(电致化学发光)、RIA(放射性免疫测定)、ELISA(酶链接免疫吸收剂化验)、夹心酶免疫测试、电化学发光夹心免疫测定(ECLIA)、解离增强镧系元素荧光免疫测定(DELFIA)、接近闪烁化验(SPA)、比浊法、混浊度法,胶乳增强比浊法或混浊度法或固相免疫测试。在本领域中已知的进一步的方法(例如凝胶电泳、2D凝胶电泳、SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、Western Blotting和质谱法)可以单独使用或与标记或其他以上所述的检测方法结合使用。优选的配体包括抗体、核酸、肽或多肽和核酸适体,例如核酸或肽核酸适体。对于这样的配体的方法在本领域中是已知的。例如合适的抗体或核酸适体的识别和产生也由商业供货商提供。本领域一般技术人员熟悉形成这样的配体的带有更高的亲和力或特异性的衍生物的方法。例如,随机突变可以引入到核酸、肽或多肽内。这些衍生物然后可以根据在本领域中已知的筛选法,例如噬菌体显示来测试结合。在此参考的抗体包括多克隆和单克隆抗体,以及它们的段,例如可结合抗原或半抗原的Fv、Fab和F(ab)2段。本发明也包括人类化的杂交抗体,其中展示了希望的抗原特异性的非人类供体抗体的氨基酸序列与人类受体抗体序列组合。供体序列将通常包括至少供体的结合抗原的氨基酸残基,但也可以包括供体抗体的其他结构和/或功能性上相关的氨基酸残基。这样的杂交物可以通过本领域中数个已熟知的方法准备。
在另一个优选的实施例中,优选地从包括核酸、肽、多肽、抗体和核酸适体的组中选择的配体存在于固态支承物上,优选地存在于阵列上。这样的包括用于BNP的配体或结合剂的固态支承物或阵列在本领域中已熟知,且尤其包括商用柱材料、聚苯乙烯珠、乳胶珠、磁性珠、胶体金属微粒、玻璃和/或硅芯片和表面、硝化纤维素条、膜、片、duracyte、反应盘的井和壁、塑料管等。配体或试剂可以结合到许多不同的载体。已知的载体的例子包括玻璃、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、右旋糖酐、尼龙、直链淀粉、天然和改性纤维素、聚丙烯酰胺、琼脂糖和磁铁矿。载体的属性可以是可溶的或不可溶的,以用于本发明的目的。用于固定/稳定所述的配体或试剂的合适的方法已熟知且包括但不限制于离子、厌水、共价相互作用等。根据本发明也考虑了使用“悬浮阵列”作为阵列(Nolan JP,Sklar LA.(2002).Suspensionarray technology:evolution of the flat-array paradigm.Trends Biotechnol.20(1):9-12)。在这样的悬浮阵列中,例如微珠或微球的载体存在于悬浮液中。阵列包括可能被标记并承载了不同的配体的不同的微珠或微球。产生这样的阵列的方法一般地已知(US 5,744,305),例如基于固相化学和光不稳定保护组。这样的阵列也可以与物质或物质库(library)接触且测试相互作用,例如结合或确认的改变。因此,如以上所限定的包括肽或多肽的阵列可以用于识别特定地结合到所述的肽或多肽的配体。
术语“BNP”包括成熟BNP及其具有相同的诊断和预兆值的变体。变体优选地是前体多肽、所述的多肽的段或降解产物。此外,术语“变体”也包括由人类或其他动物种类中的同源基因所编码的等位变体。这样的同源基因优选地是编码了前述的多肽的平行同源基因或垂直同源基因。根据本发明待应用的优选的BNP及其变体在下文中详细描述。术语“肽”和“多肽”在此说明书中可以可互换地使用。
基于BNP的量诊断对象是否患有轻微或中度心脏衰竭包括将确定的BNP的量与参考量进行相关联。参考量将同时确定或分开确定。在后者情况中,参考将以合适的方式存储或记录且为相关联而提供。参考量将指示心脏衰竭。在一个实施例中,参考量将是从已知未患有心脏衰竭的,即健康的对象或对象的组确定的量(即对于所述的组的平均值或均值)。所述的健康的对象(多个对象)的特征在于他们在超声多普勒研究中显示为正常,显示了正常的心电图(ECG)且显示了标准生物化学和血液病学参数的正常范围。此外,健康对象应不显示任何根据NYHA分类的症状。诊断将通过将已确定的量与所述的参考量进行相关联来进行,由此在与参考量的对比中任何量的增加指示了心脏衰竭。
在另一个实施例中,将已确定的量与来自已知患有心脏衰竭的参考对象或对象的组的参考量进行对比。诊断将通过将已确定的量与所述的参考量进行相关联来进行,由此在与参考量的对比中类似的量或增加的量指示了心脏衰竭。
在再进一步的实施例中将提供参考值面板,每个与和心脏衰竭有关的症状的不同强度相关联,即个体参考值将对于根据NYHA类型I、类型II、类型III和类型IV的心脏衰竭的每个被提供。优选的参考值已在以上所述。根据NYHA的标准的症状已在说明书其他部分中详细论述。根据此实施例,不仅可以诊断对象是否患有心脏衰竭,而是也可以诊断给定的对象所发展的症状的强度。因此,患有心脏衰竭的对象也可以可靠地被识别且分类到各NYHA类别内。
由于本发明,通过使用容易操作的测试设备且不依赖高度专业的临床医生的评估,可以可靠地诊断心脏衰竭,且特别是轻微和中度心脏衰竭,或诊断因心脏衰竭的风险。因此,取决于方法,可以不再要求临床医生来进行诊断。对于一般从业者,不再要求昂贵的诊断工具来进行心脏诊断。有利地,使用尿作为样本避免了在对象上进行任何侵入性步骤。令人惊奇的是,作为本发明的基础的研究中发现,尿中的BNP的量至少与血液中的BNP的量对于诊断一样地有价值和可靠。通常,人们预期在尿中仅存在低水平的BNP,因为所述的多肽的主要清除在肾脏内通过肾小球过滤而发生。因此,人们来预期到(i)实际上在尿中存在足够的BNP的量,和(ii)因为在尿中的BNP的量也依赖于适当的肾小球过滤,所以可以基于它来进行可靠的诊断或预测。此外,在作为本发明的基础的研究中发现,在尿样中存在的BNP的量不仅指示了心脏衰竭的发展,而且允许了根据NYHA分类系统对所述的心脏衰竭的可靠分类。这进一步允许了对疾病进展的有效监测。在此描述的方法可以在涉及药物效力的研究中应用。特别地,可以可靠地确定药物或候选药物是否改善了心脏衰竭、伴随心脏衰竭的疾病或在此涉及的症状。因此,本发明的方法也将便于临床试验或研究。
以上进行的术语的限定和解释在作必要的修正后适用于如下描述的实施例。术语的限定和解释适用于下文中给出的所有限定和解释。
此外,本发明包括用于诊断对象的心脏衰竭的设备,设备包括:
(a)用于确定所述的对象的尿样中的BNP的量的装置;和
(b)用于基于BNP的量诊断对象是否患有心脏衰竭的装置。
如在此使用的术语“设备”涉及包括至少前述的可操作地相互链接的装置的装置的系统,以允许诊断心脏衰竭。用于确定BNP的量和用于诊断心脏衰竭的优选装置在上文中结合本发明的方法披露。如何以操作方式链接装置将取决于包括到设备内的装置的类型。例如,在应用了用于自动地确定BNP的量的装置时,由所述的自动操作的装置获得的数据可以例如由计算机程序处理以诊断心脏衰竭。优选地,装置在这样的情况中包括单一的设备。所述的设备可以因此包括用于测量所应用的样本内的BNP的量的分析单元和用于处理得到的数据以进行诊断的计算机单元。替代地,在使用例如测试条的装置来确定BNP的量时,用于诊断的装置可以包括对照条或表,从而将所确定的量分类到已知的心脏衰竭伴随的量或已知的指示了健康对象的量,如以上所述。测试条优选地联结到特定地结合BNP的配体或试剂。条或设备优选地包括用于检测源自结合到所述的配体或试剂的BNP前体原(preproBNP)的肽的装置。用于检测的优选的装置结合涉及以上的本发明的方法的实施例披露。在这样的情况中,装置可操作地链接,使得系统的使用者将量的确定结果和其诊断值根据在手册中给出的指令和解释汇总。在这样的实施例中,装置可以表现为分开的设备,且优选地作为套件包装到一起。本领域技术人员将认识到如何将装置链接而无需进一步工作。优选的设备是可不以专业临床医生的特定知识而应用的设备,例如仅要求装载样本的测试条或电子设备。结果可以作为需要临床医生解释的诊断原始数据输出给定。然而优选的是,设备的输出是处理过的诊断原始数据,它不要求临床医生的解释,即应从输出必然地清楚对象是否患有心脏衰竭。进一步优选的设备包括根据本发明的方法在以上参考的分析单元/设备(例如生物传感器、阵列、联结到特定地识别BNP的配体或试剂的固态支承物、等离子体表面共振设备、NMR分光计、质谱仪等),或评估单元/设备。
根据前述描述,在本发明的方法或设备的优选实施例中,所述的基于BNP的量的诊断包括将对象的尿样中的BNP的量与已知未患有心脏衰竭的对象或已知患有心脏衰竭的对象的尿样中的BNP的量进行对比。
本发明也涉及用于预测对象是否处于在心脏衰竭后发展心血管事件的风险的方法,包括:
a)确定所述的对象的尿样中的BNP的量;和
b)基于在步骤a)中确定的BNP的量预测对象是否处于发展伴随心脏衰竭的心血管事件的风险。
术语“心血管事件”涉及心血管死亡和任何心血管事件-心脏衰竭、急性冠脉综合症、脑血管事故/短暂性缺血性发作、周围血管事件、心律不齐或晕厥的入院。此外,任何要求增加药物治疗的代谢失调的心脏衰竭的新的门诊事件也可以总结为在此所指出的心血管事件中。心血管事件的症状和诊断特征对于临床医生是熟知的(例如,见Troughton2000.Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brainnatriuretic peptide(N-BNP)concentrations.The Lancet,Vol.355.)。在例如Pschyrembel或Stedman的标准教科书中也描述了细节。症状和特征可以被确定且可以由临床医生通过考虑到例如对象的年龄、体重、身高、和另外的疾病或病症、治疗和/或临床病史的进一步的参数来评估。优选地,所述的心血管事件要求对象住院治疗和/或伴随有对象的死亡率或增加的发病率。
根据本发明已发现,优选地至少2.5pg/ml的尿BNP的量,且更优选地至少2.67pg/ml的尿BNP的量指示了将来增加的发展心血管事件的风险和/或死亡率(心脏死亡)。应理解的是,前述的值可以在统计学边界内变化。
因此,本发明的方法可以用于对于患者的风险分层。因此,治疗或其他必需的医疗处理或装置可以应用于对象。此外,将来的治疗或医疗装置可以考虑到发展心脏衰竭的风险。
进一步地,本发明包括了用于预测对象在心脏衰竭后是否处于发展心血管事件的风险的设备,设备包括:
a)用于确定所述的对象的尿样中的BNP的量的装置;和
b)用于基于BNP的量来预测对象是否处于发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险的装置。
遵循前述描述,在本发明的方法或设备的优选的实施例中,所述的基于BNP的量的预测包括将对象的尿样中的BNP的量与已知未发展心脏衰竭的对象或已知发展心脏衰竭的对象的尿样中的BNP的量进行对比。
在本发明的方法或设备的进一步优选实施例中,所述的发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险涉及至少12个月的预兆期。
在作为本发明的基础的研究中发现,基于BNP的量的心血管事件的预测在12个月的预兆期内是最可靠的和显著的。也由本发明所构思的进一步的预兆期至少为一年。
在本发明的方法或设备的另一个优选实施例中,所述的心脏衰竭可以分类到纽约心脏协会(NYHA)类型I、类型II、类型III或类型IV内。如上所述,将轻微或中度心脏衰竭分类到NYHA类型内可以基于BNP的量进行,即对象将发展的症状的强度可以基于BNP的量确定。在作为本发明的基础的研究中令人惊奇地发现,甚至特别地属于NYHA类型I和类型II的患者可以被可靠地分类到他们各自的类型中。因此,可能由对象发展的症状可以更可靠地关于轻微或中度心脏衰竭被预测。此外,基于对象可能发展的症状的获知,对象的生活可能更方便。
在本发明的方法或设备的优选实施例中,所述的对象是人类。
优选地,涉及根据本发明的方法或设备的BNP从包括如下项的组中选择:
a)人类BNP
b)至少60%与人类BNP相同的多肽;和
c)具有与人类BNP相比的氨基酸缺失、取代和/或添加的多肽,其中所述的多肽具有BNP特性。
根据本发明被参考的人类BNP为对应于成熟分子包括长度优选地为32个氨基酸的多肽(BNP前体原的氨基酸77至108)。在现有技术中已详细描述了多肽结构,例如WO 02/089657,WO 02/083913,Bonow1996,New Insights into the cardiac natriuretic peptides.Circulation 93:1946-1950。前述的现有技术的文献在此通过关于其中披露的BNP及其变体的特定序列而参考而合并。根据本发明参考的BNP进一步包括具有相当的生物和/或免疫学特性的人类多肽的所述的特定序列的等位和其他变体。特别地,因此设想的是在至少60%,更优选地至少70%,至少80%,至少90%,至少95%,至少98%或至少99%地相同于人类BNP的氨基酸水平上的变体多肽。也包括具有与人类BNP相比氨基酸缺失、取代和/或添加的变体多肽,其中所述的多肽具有人类BNP的生物或免疫特性。这些变体多肽具有与在此参考的特定BNP相同的关于心脏衰竭的预测和诊断值。BNP优选地被化验,如在WO 02/089657或在以下伴随的例子中描述。
更优选地,BNP是上文所指定的人类BNP。
最后,本发明也包括对以上在此所述的设备或以上所限定的尿样中的BNP的使用,以用于诊断所述的对象的心脏衰竭或用于预测所述的对象是否处于发展心脏衰竭的风险。
所有在此说明书中引用的参考通过参考它们的完整披露内容和特别地在此说明书中提及的披露内容而在此合并。
附图说明
各图为:
图1示出了患有心脏衰竭的患者(HF患者)的尿中的BNP的量与健康对照组的比较。p<0.001的p值指示了量的差异很明显。
图2示出了健康对照个体或患有根据纽约心脏协会类型I、类型II或类型III(NYHA的I型、II型或III型)的心脏衰竭的个体的尿中的BNP的量的差异。如从图中显见,个体的尿中的BNP的量可以用于区分心脏衰竭的严重性。组之间的差异在统计上是显著的。
图3是用于诊断心脏衰竭的尿BNP的量的受试者工作特征曲线(ROC)。
图4是用于在样本测量后12个月时间窗内心脏死亡预兆的尿BNP的量的受试者工作特征曲线(ROC曲线)。
图5示出了在作为本发明的基础的研究中发现的死亡率ROC曲线的最优选截止值的表。
如下例子图示了本发明且不意图于限制本发明的范围
例子:尿BNP的诊断和预兆值
本研究的目的是分析在人尿中BNP的存在、将对照组和患病组中发现的水平之间进行比较和研究尿中BNP的诊断和预兆值。尿BNP水平在15名健康志愿者和91名心脏衰竭(HF)患者中测量。在HF组中,8名处于NYHA状态I、63名处于NYHA状态II、且20名处于NYHA状态III。
HF患者的尿BNP水平统计上显著高于对照者(3.28±4.24对比0.54±0.94pg/ml;p<0.0001)。在恶化的功能类中,平均BNP尿水平根据严重性的增加显著地升高(图3)。用于检测HF的BNP的ROC曲线在曲线下产生了0.81的区(AUC);p<0.0001与对角线相比。从此ROC曲线,在此特定的化验中可选的割点将是0.83pg/m1,特异性为80%且灵敏度为78%。此外,为研究尿BNP是否预兆了心脏死亡(12个月),进行了ROC曲线产生了AUC=0.76,p=0.013与对角线相比。预兆心脏死亡率的最优割点在此特定的化验中计算为2.67pg/ml。
因此,本研究示出了BNP可以在人尿样中确定,且尿中的BNP水平可以用于诊断和预兆心脏衰竭患者以及用于这些患者的功能状态的定特征。

Claims (22)

1.用于评估可能性的体外方法,根据所述可能性可以将对象的心脏衰竭分类到纽约心脏协会NYHA类型I、类型II、类型III或类型IV,所述方法包括:
a)确定在所述的对象的尿样中的32个氨基酸的成熟脑利尿钠肽BNP的量;和
b)基于在步骤a)中确定的32个氨基酸的成熟BNP的量评估可能性,根据所述可能性对象患有根据NYHA的类型I、类型II、类型III或类型IV的心脏衰竭,其中
i.0.8pg/ml至2.4pg/ml的量分类对象到NYHA类型I,
ii.2.5pg/ml至3.9pg/ml的量分类对象到NYHA类型II,
iii.4.0pg/ml至12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型III,
iv.大于12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型IV。
2.用于主动评估可能性的方法,根据所述可能性可以将对象的心脏衰竭分类到纽约心脏协会NYHA类型I、类型II、类型III或类型IV,所述方法包括:
a)确定在所述的对象的尿样中的32个氨基酸的成熟脑利尿钠肽BNP的量;和
b)基于在步骤a)中确定的32个氨基酸的成熟BNP的量评估可能性,根据所述可能性对象患有根据NYHA的类型I、类型II、类型III或类型IV的心脏衰竭,其中
i.0.8pg/ml至2.4pg/ml的量分类对象到NYHA类型I,
ii.2.5pg/ml至3.9pg/ml的量分类对象到NYHA类型II,
iii.4.0pg/ml至12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型III,
iv.大于12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型IV。
3.用于将样品中包含的32个氨基酸成熟脑利尿钠肽BNP的量分类到参考量的组的方法,所述方法包括
a)确定在尿样中的32个氨基酸的成熟脑利尿钠肽BNP的量;和
b)将步骤a)中确定的32氨基酸成熟BNP的量分类到下列参考量的组中:
i.0.8pg/ml至2.4pg/ml的量,
ii.2.5pg/ml至3.9pg/ml的量,
iii.4.0pg/ml至12.0pg/ml的量,
iv.大于12.0pg/ml的量。
4.用于评估可能性的体外方法,根据所述可能性对象具有处于发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险的预兆,所述方法包括:(a)确定所述的对象的尿样中的32个氨基酸的成熟BNP的量;和
(b)基于在步骤a)中确定的32个氨基酸的成熟BNP的量评估可能性,根据所述可能性对象具有处于发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险的预兆。
5.用于自动地评估可能性的方法,根据所述可能性对象具有处于发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险的预兆,所述方法包括:a)确定所述的对象的尿样中的32个氨基酸的成熟BNP的量;和b)基于在步骤a)中确定的32个氨基酸的成熟BNP的量评估可能性,根据所述可能性对象具有处于发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险的预兆。
6.根据权利要求4或5所述的方法,其中所述的发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险涉及12个月的预兆期。
7.用于在尿样中确定32个氨基酸成熟BNP的量的方法,其包括:
a)在尿样中确定32个氨基酸成熟BPN的量;和
b)确定该量是否为至少2.5pg/ml。
8.根据权利要求1至7的任一项的方法,其中所述确定该量通过免疫测定方法或设备进行。
9.权利要求8的方法,其中所述免疫测定方法或设备允许以与AdviaCarteneer化验基本相同的灵敏度和/或特异性测定尿的BNP值。
10.根据权利要求1至9的任一项所述的方法,其中所述的心脏衰竭是慢性心脏衰竭。
11.用于将对象的心脏衰竭分类到纽约心脏协会NYHA类型I、类型II、类型III或类型IV的设备,其包括:
a)分析单元,用于确定所述的对象的尿样中的32个氨基酸的成熟BNP的量;和
b)计算机单元,用于基于成熟BNP的量将对象自动地分类为是否患有根据NYHA的类型I、类型II、类型III或类型IV的心脏衰竭,其中
i.0.8pg/ml至2.4pg/ml的量分类对象到NYHA类型I,
ii.2.5pg/ml至3.9pg/ml的量分类对象到NYHA类型II,
iii.4.0pg/ml至12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型III,和
iv.大于12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型IV。
12.用于预测对象是否处于发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险的设备,其包括:
a)分析单元,用于确定所述的对象的尿样中的32个氨基酸的成熟BNP的量;和
b)计算机单元,用于基于32个氨基酸的成熟BNP的量来预测对象是否处于发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险。
13.权利要求11或12的设备,其中所述确定该量通过免疫测定方法或设备进行。
14.权利要求13的设备,其中所述免疫测定方法或设备允许以与AdviaCarteneer化验基本相同的灵敏度和/或特异性测定尿的BNP值。
15.作为套件包装的装置系统,用于将对象的心脏衰竭分类到纽约心脏协会NYHA类型I、II、III或IV,其包括
a)用于确定对象的尿样中的BNP的量的装置;
b)用于将对象中的心脏衰竭分类到纽约心脏协会NYHA类型I、II、III或IV的装置,其中
i.0.8pg/ml至2.4pg/ml的量分类对象到NYHA类型I,
ii.2.5pg/ml至3.9pg/ml的量分类对象到NYHA类型II,
iii.4.0pg/ml至12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型III,和
iv.大于12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型IV。
16.作为套件包装的装置系统,用于预测对象是否处于发展心脏衰竭伴随的心血管事件的风险,其包括
a)用于确定对象的尿样中的BNP的量的装置;
b)用于基于BNP的量诊断对象是否患有心脏衰竭的装置。
17.权利要求15或16的系统,其中所述确定该量通过免疫测定方法或设备进行。
18.权利要求17的系统,其中所述免疫测定方法或设备允许以与AdviaCarteneer化验基本相同的灵敏度和/或特异性测定尿的BNP值。
19.对象的尿样中的32个氨基酸的成熟BNP,其用于评估可能性,根据所述可能性可以将所述对象的心脏衰竭分类到NYHA类型I、类型II、类型III或类型IV,其中
i.0.8pg/ml至2.4pg/ml的量分类对象到NYHA类型I,
ii.2.5pg/ml至3.9pg/ml的量分类对象到NYHA类型II,
iii.4.0pg/ml至12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型III,
iv.大于12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型IV。
20.对象的尿样中的32个氨基酸的成熟BNP,其用于评估可能性,根据所述可能性所述对象具有处于发展心脏衰竭的风险的预兆。
21.特异性结合对象的尿样中的32个氨基酸成熟BNP的抗体,其用于评估可能性,根据所述可能性可以将所述对象的心脏衰竭分类到NYHA类型I、类型II、类型III或类型IV,其中
i.0.8pg/ml至2.4pg/ml的量分类对象到NYHA类型I,
ii.2.5pg/ml至3.9pg/ml的量分类对象到NYHA类型II,
iii.4.0pg/ml至12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型III,
iv.大于12.0pg/ml的量分类对象到NYHA类型IV。
22.特异性结合对象的尿样中的32个氨基酸成熟BNP的抗体,其用于评估可能性,根据所述可能性所述对象具有处于发展心脏衰竭的风险的预兆。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112041001A (zh) * 2018-03-06 2020-12-04 费森尤斯医疗保健控股公司 腹膜透析系统和相关方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1722232A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Devices and methods for diagnosing or predicting early stage cardiac dysfunctions
HUE025408T2 (hu) 2007-01-25 2016-02-29 Hoffmann La Roche IGFBP-7 alkalmazása szívelégtelenség megítélésében
EP2425016B1 (en) 2009-04-29 2015-04-01 Academisch Medisch Centrum bij de Universiteit van Amsterdam Means and methods for counteracting, preventing and/or determining heart failure, or a risk of heart failure
EP2646822B1 (en) * 2010-11-29 2017-11-01 Alere San Diego, Inc. Methods for diagnosis and risk prediction in heart failure
JP6298054B2 (ja) 2012-08-09 2018-03-20 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 心不全の診断
CN106716135B (zh) * 2014-10-10 2019-03-15 松森昭 用于检测心力衰竭的装置及储存介质
WO2017210488A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Cedars-Sinai Medical Center B-type natriuretic peptide proteolytic assay for cardiovascular disease risk assessment
US11193947B2 (en) 2016-06-03 2021-12-07 Cedars-Sinai Medical Center B-type natriuretic peptide proteolytic assay for cardiovascular disease risk assessment
EP3499230A4 (en) * 2016-08-09 2020-07-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. METHOD FOR SUPPORTING DIAGNOSIS OF MORBUS ALZHEIMER BY MEANS OF URINE BIOMARKERS
EP3665483A4 (en) * 2017-08-08 2021-07-14 Queensland University of Technology METHODS FOR DIAGNOSING THE EARLY STAGES OF HEART FAILURE

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000045176A2 (de) * 1999-01-29 2000-08-03 Roche Diagnostics Gmbh VERFAHREN ZUM NACHWEIS VON N-TERMINALEM proBNP
WO2003087819A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Rigshospitalet Methods for determining levels of human b-type natriuretic peptide precursors
US20040077027A1 (en) * 2002-07-11 2004-04-22 Leong Ng Assays and kits for detecting and monitoring heart disease
US20040096988A1 (en) * 2002-11-18 2004-05-20 Jemo Kang Immunossay device for diagnosing congestive heart failure and predicting mortality in congestive heart failure patients
US20040132013A1 (en) * 2002-11-15 2004-07-08 De Bold Adolfo J. Predicting, detecting and monitoring treatment of cardiomyopathies and myocarditis
CN101171517B (zh) * 2005-05-09 2013-10-09 霍夫曼一拉罗奇有限公司 用于诊断或预测早期心脏机能障碍的设备和方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5744101A (en) * 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
JP2676114B2 (ja) * 1990-04-16 1997-11-12 塩野義製薬株式会社 hBNPを認識するモノクローナル抗体および該抗体を用いるhBNPの免疫測定法
US7632647B2 (en) * 2001-04-13 2009-12-15 Biosite Incorporated Use of B-type natriuretic peptide as a prognostic indicator in acute coronary syndromes
MXPA03004105A (es) * 2002-05-14 2004-10-15 Hoffmann La Roche Elaboracion de una prognosis en casos de enfermedad cardiaca usando una combinacion de marcadores.
US20040265926A1 (en) * 2002-11-21 2004-12-30 Leong Ng Bodily fluid markers of tissue hypoxia
US7092759B2 (en) * 2003-07-30 2006-08-15 Medtronic, Inc. Method of optimizing cardiac resynchronization therapy using sensor signals of septal wall motion
US7887750B2 (en) * 2004-05-05 2011-02-15 Bayer Healthcare Llc Analytical systems, devices, and cartridges therefor

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000045176A2 (de) * 1999-01-29 2000-08-03 Roche Diagnostics Gmbh VERFAHREN ZUM NACHWEIS VON N-TERMINALEM proBNP
WO2003087819A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Rigshospitalet Methods for determining levels of human b-type natriuretic peptide precursors
US20040077027A1 (en) * 2002-07-11 2004-04-22 Leong Ng Assays and kits for detecting and monitoring heart disease
US20040132013A1 (en) * 2002-11-15 2004-07-08 De Bold Adolfo J. Predicting, detecting and monitoring treatment of cardiomyopathies and myocarditis
US20040096988A1 (en) * 2002-11-18 2004-05-20 Jemo Kang Immunossay device for diagnosing congestive heart failure and predicting mortality in congestive heart failure patients
CN101171517B (zh) * 2005-05-09 2013-10-09 霍夫曼一拉罗奇有限公司 用于诊断或预测早期心脏机能障碍的设备和方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALAN H.B. WU ET AL: "Analytical and Clinical Evaluation of the Bayer ADVIA Centaur Automated B-Type Natriuretic Peptide Assay in Patients with Heart Failure:A Multisite Study", 《CLINICAL CHEMISTRY》 *
JENS PETER GOETZE: "Biochemistry of Pro-B-Type Natriuretic Peptide-Derived Peptides: The Endocrine Heart Revisited", 《CLINICAL CHEMISTRY》 *
史玉水等: "血浆脑钠肽在诊断心力衰竭中的价值", 《临床军医杂志》 *
赵丽等: "B型利钠肽检测对心力衰竭患者的临床评估", 《中华心血管病杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112041001A (zh) * 2018-03-06 2020-12-04 费森尤斯医疗保健控股公司 腹膜透析系统和相关方法
CN112041001B (zh) * 2018-03-06 2024-09-06 费森尤斯医疗保健控股公司 腹膜透析系统和相关方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1880221A1 (en) 2008-01-23
WO2006120152A1 (en) 2006-11-16
ES2352351T3 (es) 2011-02-17
DE602006017058D1 (de) 2010-11-04
CA2605247A1 (en) 2006-11-16
US20110104813A1 (en) 2011-05-05
EP1722232A1 (en) 2006-11-15
EP1880221B1 (en) 2010-09-22
JP4927825B2 (ja) 2012-05-09
JP2008541078A (ja) 2008-11-20
CN101171517B (zh) 2013-10-09
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