CN103083370A - 沙棘总黄酮的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了沙棘总黄酮在制备治疗糖尿病性视网膜病变的药物中的用途。本发明还提供了一种治疗糖尿病性视网膜病变的药物组合物。本发明药物黄酮类化合物能够拮抗过氧化氢的氧化损伤，增强细胞的活性和氧化还原功能，对视网膜色素上皮细胞（RPE）起保护作用，进而保护感光细胞，减轻黄斑水肿，提高视力，有望成为治疗糖尿病性视网膜病变的新药。
Description
技术领域
本发明涉及沙棘总黄酮的新用途，具体地，是在制备治疗糖尿病性视网膜病变的药物中的用途，属药物领域。
背景技术
糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最为常见和严重的血管并发症之一，是糖尿病代谢紊乱和内分泌系统与血液系统损害在视网膜上的反应，可导致不可逆性失明，糖尿病患者比非糖尿病患者发生失明的危险高25倍。DR病变类型分为两种：非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)和增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)。NPDR表现为静脉扩张及串珠样变、微血管瘤、视网膜内出血、硬性渗出、微血管异常、棉絮斑。NPDR继续发展为PDR，以新生血管形成、神经胶质增生为特点。另有一种特殊类型的眼底病即糖尿病黄斑病变，多发生在PDR，也可见于NPDR，主要表现为局部或弥漫性黄斑水肿。
糖尿病视网膜病变、黄斑水肿的发生率与糖尿病的病程呈正相关，发病5年后约有15%患者发病，10年后可增至60%，而15年后则可高达75~80%。糖尿病视网膜病变、黄斑水肿的发病机理均比较复杂，为慢性病、疑难病，而中医药对慢性病、疑难病的治疗有独特的优势，因此，从传统中药发掘和开发治疗该疾病有望获得巨大突破。
沙棘胡颓子科植物沙棘Hippophae rhamnoides L.的果实，主要来源于中国沙棘（Hippophae rhamnoides L.subsp.sinensis Rousi[H.rhamnoidesauct.non L.；H.rhamnoides L.var.procera Rehd.]）和云南沙棘（Hippophaerhamnoides L.subsp.yunnanensis Rousi）。具有止咳化痰，健胃消食，活血散瘀的功效，其主要成分沙棘总黄酮具有抗心律失常、抗心衰、抗心肌缺血、抗血栓形成、调节免疫、抗衰老、神经细胞保护以及对糖尿病心脏病的作用等。其主要的药用成分包括:黄酮类化合物、维生素类、酚类和有机酸等成分。有文献报道沙棘总黄酮对糖尿病大鼠心肌有保护作用（孙国志，等，沙棘总黄酮对糖尿病大鼠心肌细胞的影响，黑龙江医药科学，2010年03期），此外，沙棘黄酮的药理作用主要有抗心肌缺血、改善心肌细胞功能、抗心律失常、改善心肌肥大、抗血栓形成、降血糖，提高免疫，抗氧化、抗癌、抗过敏、抑菌等作用，这些药理作用已成为临床治疗心血管系统等疾病的药理基础（侯霄，沙棘黄酮药理作用的研究进展，国际沙棘研究与开发，2009年6月第6卷第2期）。目前尚无沙棘总黄酮用于眼部疾病的相关文献报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了沙棘总黄酮的新用途,具体地，是在制备治疗糖尿病性视网膜病变的药物中的用途。
本发明提供了沙棘总黄酮在制备治疗糖尿病性眼病药物中的用途。
进一步的，所述的药物是治疗糖尿病性视网膜病变的药物。
进一步地，所述的药物是治疗黄斑水肿的药物。
其中，所述的沙棘总黄酮来源于胡颓子科植物沙棘Hippophaerhamnoides L.的果实。
其中，所述的沙棘总黄酮中含有下述化合物：槲皮素、异鼠李素、
HT-1：异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷
HT-2异鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖-7-O-a-L-鼠李糖苷
HT-3异鼠李素-3-O-β-D-(6-O-反式芥子酰基)槐二糖-7-O-a-L-鼠李糖苷
HT-4槲皮素-3-O-β-D-(6-O-反式芥子酰基)槐二糖-7-O-a-L-鼠李糖苷
Q苷元的结构
本发明还提供了一种治疗糖尿病性视网膜病变的药物组合物，它是由有效量的沙棘总黄酮，或所述的化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
其中，所述的制剂是口服制剂或眼用制剂。
糖尿病眼底病变类型分为非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)和增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)两种；糖尿病黄斑病变（DME），即黄斑水肿是一种特殊类型的眼底病，多发生在PDR，也可见于NPDR，主要表现为黄斑囊样水肿和黄斑弥漫性水肿。
DME的发病机制，目前多认为血-视网膜内屏障（BRB）功能损伤引起血浆蛋白和脂质渗透进入黄斑是DME的主要病理学基础，表现为视网膜血管通透性(RVP)增高和内皮细胞紧密连接（YJ）破坏，由于对实验动物黄斑水肿的观察还很难到达，所以BRB破坏的程度可以基本代替DME的情况。RVP增强是BRB的直接表现，且在DM早期即可发生，因此我们在大鼠成模后给予药物治疗并通过定量检测视网膜血管渗漏间接评价其对DME的防治效果。
上述治疗糖尿病视网膜病变和黄斑水肿的沙棘总黄酮可以制备成眼用制剂、口服制剂、注射剂等所有适用于治疗眼病的剂型；其中，眼用制剂包括眼用液体制剂、眼用半固体制剂、眼用固体制剂、眼用缓释药物制剂、眼用膜控释药制剂、透巩膜释药制剂等，口服制剂包括胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂、散剂等，注射剂包括肌肉注射剂、静脉注射剂、静脉输液、玻璃体腔内注射剂等。
本发明通过深入的研究从沙棘中提取并获得了可以预防和治疗糖尿病视网膜病变、黄斑水肿的黄酮类化合物。经检索，尚未见关于此类化合物用于治疗糖尿病视网膜病变、黄斑水肿的文献报道。
本发明最突出的优点在于：经药效学试验证明，本发明中的沙棘总黄酮的口服制剂、眼部制剂、注射制剂均能显著改善链尿佐菌素致大鼠糖尿病视网膜病变、黄斑水肿的情况；同时，沙棘总黄酮中的各单体成分只有槲皮素对大鼠糖尿病视网膜病变、黄斑水肿有一定的改善效果，但相同剂量下效果较总黄酮差。本发明为沙棘总黄酮开拓了一个新的应用领域，提供了一种可以预防和治疗糖尿病视网膜病变、黄斑水肿的疗效显著、安全性高、毒副作用小的药物。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解为对本发明范围的任何限制。
实施例1本发明沙棘总黄酮的制备
沙棘总黄酮的制备工艺：取沙棘药材，加10倍量水煎煮3次，每次2h，合并提取液，减压浓缩至适量，除去沉淀；浓缩液采用大孔树脂分离，先用4倍柱体积水洗脱，再用4倍柱体积的60%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩，最后减压干燥，即得沙棘总黄酮提取物，总黄酮含量50%以上。
实施例2本发明药物片剂的制备
沙棘总黄酮片剂的制备：按照常规制备片剂的方法分别制备不同沙棘总黄酮含量的片剂，该片剂是以沙棘总黄酮为主要活性成分。在制备过程中加入稀释剂、黏合剂、崩解剂及润滑剂等辅料。
上述稀释剂是指，淀粉、糊精、乳糖、糖粉中的至少一种，或者是它们的混合物中的至少一种；上述黏合剂是指水、乙醇、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素中的至少一种，或者是它们的混合物中的至少一种；上述崩解剂是指羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素至少一种，或者是它们的混合物中的至少一种；润滑剂是指滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇中的至少一种，或者是它们的混合物中的至少一种。
具体例：50%沙棘总黄酮片剂的制备。各成分的百分比为：沙棘总黄酮50%、淀粉24.5%、乳糖25%、硬脂酸镁0.5%。制备方法为：取上述比例的沙棘总黄酮、淀粉、乳糖混合均匀，干法制粒、整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片、即得。
本发明采用的沙棘总黄酮可以直接购买市售的“心达康片”，也可以采用文献公开的方法从沙棘中提取分离总黄酮。
实施例3本发明药物滴眼液的制备
沙棘总黄酮滴眼液的制备：按照常规制备滴眼液的方法分别制备不同浓度的沙棘总黄酮滴眼液，该滴眼液是以沙棘总黄酮为其主要活性成分。在制备过程中除按常规加入助溶剂、渗透压调节剂、抗氧化剂、防腐剂、PH调节剂之外，还可选择性的加入冰片、薄荷等辅料以及透明质酸钠或甲基纤维素或羟丙甲基纤维素等粘性赋形剂。其目的是提高药物在眼组织中的浓度、增加其生物利用度、增强疗效及减少不良反应等。
上述助溶剂是指：选自环糊精、聚丙烯类聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、对氨基苯甲酸、聚山梨醇酯中的至少一种，或者是它们的混合物中的至少一种。渗透压调节剂是指：选自氯化钠、硼酸盐、硼酸中的至少一种，或者是它们的混合物中的至少一种；抗氧化剂是指：选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、枸橼酸钠、抗坏血酸中的至少一种，或者是它们的混合物中的至少一种；防腐剂是指：选自尼泊金类、苯乙醇、苯扎溴胺中的至少一种，或者是它们的混合物中的至少一种；pH调节剂是指：选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、氢氧化钠、碳酸氢钠中的至少一种，或者是它们的混合物中的至少一种。
具体例：10%沙棘总黄酮滴眼液的配制。各成分的重量百分比为：沙棘总黄酮10%、对氨基苯甲酸5%、枸橼酸钠0.2%、苯乙醇0.1%、氯化钠5%、冰片0.5%、氢氧化钠适量、其余为灭菌蒸馏水。（氢氧化钠适量是指：通过滴加1M氢氧化钠，使所配溶液的pH值调整为6.0-6.5。）
在本实施例的配制方式是：1）将沙棘总黄酮、对氨基苯甲酸、枸橼酸钠、苯乙醇、冰片以相应的重量百分比配好后，加入氯化钠，用灭菌蒸馏水溶解，通过搅拌使其完全溶解；2）用1M氢氧化钠溶液将其pH值调整为6.0-6.5以适合眼用；3）加入灭菌蒸馏水至1000毫升，搅拌均匀，并过滤至澄清，澄清滤液分装于无菌的塑料眼药水瓶即得。上述过程在无菌条件下进行。
实施例4本发明药物注射液的制备
沙棘总黄酮注射液的制备：按照常规制备注射液的方法分别制备不同浓度的沙棘总黄酮注射液，该注射液是以沙棘总黄酮为其主要活性成分。在制备过程中需按常规加入增溶剂、渗透压调节剂、抗氧化剂、PH调节剂、止痛剂等辅料。
上述增溶剂主要是聚山梨酯类；渗透压调节剂是指，氯化钠、硼酸盐、硼酸中的至少一种，或者是它们的混合物中的至少一种；抗氧化剂是指，亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、枸橼酸钠、抗坏血酸中的至少一种，或者是它们的混合物中的至少一种；pH调节剂是指，磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、氢氧化钠、碳酸氢钠中的至少一种，或者是它们的混合物中的至少一种；止痛剂是指苯甲醇、盐酸普鲁卡因、三氯叔丁醇中的至少一种，或者是它们的混合物中的至少一种。
具体例：10%沙棘总黄酮注射液的配制。各成分的重量百分比为：沙棘总黄酮10%、聚山梨酯-805%、苯甲醇1%、氯化钠5%、氢氧化钠适量、其余为注射用水。（氢氧化钠适量是指：通过滴加1M氢氧化钠，使所配溶液的PH值调整为6.0-6.5。）
在本实施例的配制方式是：1）将沙棘总黄酮、聚山梨酯-80、苯甲醇以相应的重量百分比配好后，加入氯化钠，用灭菌蒸馏水溶解，通过搅拌使其完全溶解；2）用1M氢氧化钠溶液将其PH值调整为6.0-6.5；3）加入注射用水至1000毫升，搅拌均匀，并过滤至澄清，澄清滤液分装于无菌的安剖瓶瓶即得。上述过程在无菌条件下进行。
以下通过具体药效学试验证明本发明的有益效果。
试验例1沙棘总黄酮口服制剂对链尿佐菌素致大鼠糖尿病视网膜病变的作用
1、试验材料
SD大鼠，SPF级，体重200~250g，购于成都达硕生物科技有限公司；沙棘总黄酮片剂（按实施例2方法自制），总黄酮含量大于50%）；链尿佐菌素（STZ，购于sigma公司）；伊文思蓝（EB，购于sigma公司）；导升明胶囊（奥地利依比威大药厂）；酶标仪；日本京都血糖仪及试纸
2、试验方法及内容
2.1动物分组及造模
SD大鼠150只，适应性饲养一周后，其中10只作为对照组正常喂养，其余大鼠禁食12h后，按50mg/kg左下腹腔内注射2％链脲佐菌素(STZ)溶液制备糖尿病模型。链脲佐菌素溶液于临用前以0.1mmol/L、pH4.5柠檬酸缓冲液配置。对照组注射等剂量的柠檬酸、柠檬酸钠缓冲液。注射72h后检测大鼠尾静脉非空腹血糖，血糖值≥16.7mmol/L定义为糖尿病大鼠。分组及给药：造模一周后开始计算病程并开始给药。取成模大鼠100只按体重、血糖水平随机分为5组：沙棘总黄酮高、中和低剂量组，模型组(等量生理盐水)、阳性组。各组均按表1中剂量灌胃给药，每天1次，连续给药4周。每周测大鼠体重，以确定给药量。
2.2伊文思兰示踪物定量测定视网膜血管渗漏量
每组取6只大鼠，麻醉后，将EB液按45mg/kg剂量经尾静脉缓慢注入，可观察到大鼠眼及全身皮肤瞬间变蓝，循环120分钟后，打开胸腔暴露心脏，止血钳夹持下腔静脉，将预热至37℃的心室灌注液行左心室灌注，同时剪开右心耳，灌注压120mmHg(约164cmH20)，灌注持续3分钟，以清除血管内的EB。灌注结束后，立即取出眼球，小心分离出视网膜，过夜晾干称重。将视网膜与150μL甲酰胺在70℃下孵育18小时，然后将萃取液移入离心管内，离心机在4℃，6000rpm/min下离心90min。取上清液100μL用酶标仪测其吸光度(A)值，分别测定620nm和740nm两种波长下的吸光光度值，取两值差即净吸光光度值作为样本的最终吸光度值。每一样本测量3次，间隔5秒，最后取其平均值，再根据EB标准溶液在甲酰胺中吸光度差值求得样本中EB浓度。用视网膜干重(mg)标准化EB(ng)含量，结果表示为：ng/mg。
2.3生化指标测定及视网膜形态观察
2.3.1样本采集
末次给药后各组大鼠禁食水12h，测定血糖值，然后乙醚麻醉，真空采血管心脏采血，分离血清；摘除大鼠眼球，左眼置于10％福尔马林溶液中固定用于视网膜微血管病理和形态学观察，右眼立即于冰浴条件下钝性分离视网膜，用于检测SOD活性、MDA含量。
2.3.2视网膜组织切片及观察
视网膜血管消化铺片观察：将取下的眼球置于10%的甲醛固定于中固定48h，去除眼前节呈桔瓣样将眼杯切成三块，分离出视网膜，流水冲洗24h，放入用0.1ml/L、pH7.8的Tris-HCl缓冲液溶解的3%胰蛋白酶溶液内，37℃恒温水浴80min，当视网膜组织蛋白溶解后，将视网膜移入水中，轻轻振动，直至剩下一层透明的视网膜血管网，移至载玻片上，自然干燥，PAS加苏木精染色。光学显微镜观察大鼠的视网膜毛细血管形态学变化，采用计算机图像分析仪定量分析，对每例视网膜消化标本的毛细血管，计数5个视野内的内皮细胞和周细胞，计算内皮细胞与周细胞的比值（E/P）。
2.4统计学分析
实验数据以mean±S.D.表示，采用SPSS软件，统计检验用成组t检验和单因素F检验，检验水平α=0.05。
3、试验结果及分析
沙棘总黄酮口服制剂对大鼠糖尿病视网膜病变、黄斑水肿的影响见表1、表2、表3。大鼠造模成功以后会使视网膜组织中SOD活力降低、MDA含量和E/P升高并且出现EB值升高、视网膜出现水肿出血等现象，模型组与正常组相比具有统计学差异。与模型组比较，沙棘总黄酮高、中、低剂量组以及阳性组均可降低EB值（P<0.05），明显降低E/P（P<0.01），并可恢复视网膜形态，沙棘总黄酮高、中、低剂量组还可明显降低视网膜组织MDA值，升高其SOD值（P<0.01），而阳性组对SOD和MDA的影响不大。
表1沙棘总黄酮口服制剂对标准化EB含量的影响（n=6）
注：与正常组比较，1)P<0.05，2）P<0.01；与模型组比较，3)P<0.05，4）P<0.01
表2沙棘总黄酮口服制剂对视网膜组织中SOD、MDA、E/P的影响（n=8）
注：与正常组比较，1)P<0.05，2）P<0.01；与模型组比较，3)P<0.05，4）P<0.01
表3沙棘总黄酮口服制剂对视网膜显微形态的影响
试验例2沙棘总黄酮眼部给药制剂对链尿佐菌素致大鼠糖尿病视网膜病变的作用
1、试验材料
SD大鼠，SPF级，体重200~250g，购于成都达硕生物科技有限公司；沙棘总黄酮滴眼液（按实施例3方法自制，总黄酮含量大于50%）；链尿佐菌素（STZ，购于sigma公司）；伊文思蓝（EB，购于sigma公司）；导升明胶囊（奥地利依比威大药厂）；酶标仪；日本京都血糖仪及试纸
2、试验方法及内容
2.1动物分组及造模
SD大鼠150只，适应性饲养一周后，其中10只作为对照组正常喂养，其余大鼠禁食12h后，按50mg/kg左下腹腔内注射2％链脲佐菌素(STZ)溶液制备糖尿病模型。链脲佐菌素溶液于临用前以0.1mmol/L、pH4.5柠檬酸缓冲液配置。对照组注射等剂量的柠檬酸、柠檬酸钠缓冲液。注射72h后检测大鼠尾静脉非空腹血糖，血糖值≥16.7mmol/L定义为糖尿病大鼠。分组及给药：造模一周后开始计算病程并开始给药。取成模大鼠100只按体重、血糖水平随机分为5组：沙棘总黄酮高、中和低剂量组，模型组(等量生理盐水)、阳性组。各组均按表4中剂量眼部给药，每天1次，连续给药4周。每周测大鼠体重，以确定给药量。
2.2伊文思兰示踪物定量测定视网膜血管渗漏量
每组取6只大鼠，麻醉后，将EB液按45mg/kg剂量经尾静脉缓慢注入，可观察到大鼠眼及全身皮肤瞬间变蓝，循环120分钟后，打开胸腔暴露心脏，止血钳夹持下腔静脉，将预热至37℃的心室灌注液行左心室灌注，同时剪开右心耳，灌注压120mmHg(约164cmH20)，灌注持续3分钟，以清除血管内的EB。灌注结束后，立即取出眼球，小心分离出视网膜，过夜晾干称重。将视网膜与150μL甲酰胺在70℃下孵育18小时，然后将萃取液移入离心管内，离心机在4℃，6000rpm/min下离心90min。取上清液100μL用酶标仪测其吸光度(A)值，分别测定620nm和740nm两种波长下的吸光光度值，取两值差即净吸光光度值作为样本的最终吸光度值。每一样本测量3次，间隔5秒，最后取其平均值，再根据EB标准溶液在甲酰胺中吸光度差值求得样本中EB浓度。用视网膜干重(mg)标准化EB(ng)含量，结果表示为：ng/mg。
2.3生化指标测定及视网膜形态观察
2.3.1样本采集
末次给药后各组大鼠禁食水12h，测定血糖值，然后乙醚麻醉，真空采血管心脏采血，分离血清；摘除大鼠眼球，左眼置于10％福尔马林溶液中固定用于视网膜微血管病理和形态学观察，右眼立即于冰浴条件下钝性分离视网膜，用于检测SOD活性、MDA含量。
2.3.2视网膜组织切片及观察
视网膜血管消化铺片观察：将取下的眼球置于10%的甲醛固定于中固定48h，去除眼前节呈桔瓣样将眼杯切成三块，分离出视网膜，流水冲洗24h，放入用0.1ml/L、pH7.8的Tris-HCl缓冲液溶解的3%胰蛋白酶溶液内，37℃恒温水浴80min，当视网膜组织蛋白溶解后，将视网膜移入水中，轻轻振动，直至剩下一层透明的视网膜血管网，移至载玻片上，自然干燥，PAS加苏木精染色。光学显微镜观察大鼠的视网膜毛细血管形态学变化，采用计算机图像分析仪定量分析，对每例视网膜消化标本的毛细血管，计数5个视野内的内皮细胞和周细胞，计算内皮细胞与周细胞的比值（E/P）。
2.4统计学分析
实验数据以mean±S.D.表示，采用SPSS软件，统计检验用成组t检验和单因素F检验，检验水平α=0.05。
3、试验结果及分析
沙棘总黄酮眼部给药对大鼠糖尿病视网膜病变、黄斑水肿的影响见表4、表5、表6。大鼠造模成功以后会使视网膜组织中SOD活力降低、MDA含量和E/P升高并且出现EB值升高、视网膜出现水肿出血等现象，模型组与正常组相比具有统计学差异。与模型组比较，沙棘总黄酮高、中、低剂量组以及阳性组均可降低EB值（P<0.05），明显降低E/P（P<0.01），并可恢复视网膜形态，沙棘总黄酮高、中、低剂量组还可明显降低视网膜组织MDA值，升高其SOD值（P<0.01），而阳性组对SOD和MDA的影响不大。
表4沙棘总黄酮对标准化EB含量的影响（n=6）
注：与正常组比较，1)P<0.05，2）P<0.01；与模型组比较，3)P<0.05，4）P<0.01
表5沙棘总黄酮对视网膜组织中SOD、MDA、E/P的影响（n=8）
注：与正常组比较，1)P<0.05，2）P<0.01；与模型组比较，3)P<0.05，4）P<0.01
表6沙棘总黄酮对视网膜显微形态的影响
试验例3沙棘总黄酮注射给药对链尿佐菌素致大鼠糖尿病视网膜病变的作用
1、试验材料
SD大鼠，SPF级，体重200~250g，购于成都达硕生物科技有限公司；沙棘总黄酮注射液（按照实施例4方法自制，总黄酮含量大于50%）；链尿佐菌素（STZ，购于sigma公司）；伊文思蓝（EB，购于sigma公司）；导升明胶囊（奥地利依比威大药厂）；酶标仪；日本京都血糖仪及试纸
2、试验方法及内容
2.1动物分组及造模
SD大鼠150只，适应性饲养一周后，其中10只作为对照组正常喂养，其余大鼠禁食12h后，按50mg/kg左下腹腔内注射2％链脲佐菌素(STZ)溶液制备糖尿病模型。链脲佐菌素溶液于临用前以0.1mmol/L、pH4.5柠檬酸缓冲液配置。对照组注射等剂量的柠檬酸、柠檬酸钠缓冲液。注射72h后检测大鼠尾静脉非空腹血糖，血糖值≥16.7mmol/L定义为糖尿病大鼠。分组及给药：造模一周后开始计算病程并开始给药。取成模大鼠100只按体重、血糖水平随机分为5组：沙棘总黄酮高、中和低剂量组，模型组(等量生理盐水)、阳性组。各组均按表7中剂量注射给药，每天1次，连续给药4周。每周测大鼠体重，以确定给药量。
2.2伊文思兰示踪物定量测定视网膜血管渗漏量
每组取6只大鼠，麻醉后，将EB液按45mg/kg剂量经尾静脉缓慢注入，可观察到大鼠眼及全身皮肤瞬间变蓝，循环120分钟后，打开胸腔暴露心脏，止血钳夹持下腔静脉，将预热至37℃的心室灌注液行左心室灌注，同时剪开右心耳，灌注压120mmHg(约164cmH20)，灌注持续3分钟，以清除血管内的EB。灌注结束后，立即取出眼球，小心分离出视网膜，过夜晾干称重。将视网膜与150μL甲酰胺在70℃下孵育18小时，然后将萃取液移入离心管内，离心机在4℃，6000rpm/min下离心90min。取上清液100μL用酶标仪测其吸光度(A)值，分别测定620nm和740nm两种波长下的吸光光度值，取两值差即净吸光光度值作为样本的最终吸光度值。每一样本测量3次，间隔5秒，最后取其平均值，再根据EB标准溶液在甲酰胺中吸光度差值求得样本中EB浓度。用视网膜干重(mg)标准化EB(ng)含量，结果表示为：ng/mg。
2.3生化指标测定及视网膜形态观察
2.3.1样本采集
末次给药后各组大鼠禁食水12h，测定血糖值，然后乙醚麻醉，真空采血管心脏采血，分离血清；摘除大鼠眼球，左眼置于10％福尔马林溶液中固定用于视网膜微血管病理和形态学观察，右眼立即于冰浴条件下钝性分离视网膜，用于检测SOD活性、MDA含量。
2.3.2视网膜组织切片及观察
视网膜血管消化铺片观察：将取下的眼球置于10%的甲醛固定于中固定48h，去除眼前节呈桔瓣样将眼杯切成三块，分离出视网膜，流水冲洗24h，放入用0.1ml/L、pH7.8的Tris-HCl缓冲液溶解的3%胰蛋白酶溶液内，37℃恒温水浴80min，当视网膜组织蛋白溶解后，将视网膜移入水中，轻轻振动，直至剩下一层透明的视网膜血管网，移至载玻片上，自然干燥，PAS加苏木精染色。光学显微镜观察大鼠的视网膜毛细血管形态学变化，采用计算机图像分析仪定量分析，对每例视网膜消化标本的毛细血管，计数5个视野内的内皮细胞和周细胞，计算内皮细胞与周细胞的比值（E/P）。
2.4统计学分析
实验数据以mean±S.D.表示，采用SPSS软件，统计检验用成组t检验和单因素F检验，检验水平α=0.05。
3、试验结果及分析
沙棘总黄酮注射给药对大鼠糖尿病视网膜病变、黄斑水肿的影响见表7、表8、表9。大鼠造模成功以后会使视网膜组织中SOD活力降低、MDA含量和E/P升高并且出现EB值升高、视网膜出现水肿出血等现象，模型组与正常组相比具有统计学差异。与模型组比较，沙棘总黄酮高、中、低剂量组以及阳性组均可降低EB值（P<0.05），明显降低E/P（P<0.01），并可恢复视网膜形态，沙棘总黄酮高、中、低剂量组还可明显降低视网膜组织MDA值，升高其SOD值（P<0.01），而阳性组对SOD和MDA的影响不大。
表7沙棘总黄酮对标准化EB含量的影响（n=6）
注：与正常组比较，1)P<0.05，2）P<0.01；与模型组比较，3)P<0.05，4）P<0.01
表8沙棘总黄酮对视网膜组织中SOD、MDA、E/P的影响（n=8）
注：与正常组比较，1)P<0.05，2）P<0.01；与模型组比较，3)P<0.05，4）P<0.01
表9沙棘总黄酮对视网膜显微形态的影响
试验例4沙棘总黄酮中各成分对链尿佐菌素致大鼠糖尿病视网膜病变的作用
1、试验材料
SD大鼠，SPF级，体重200~250g，购于成都达硕生物科技有限公司；沙棘总黄酮（按照实施例1方法自制，总黄酮含量大于50%）；链尿佐菌素（STZ，购于sigma公司）；伊文思蓝（EB，购于sigma公司）；导升明胶囊（奥地利依比威大药厂）；酶标仪；日本京都血糖仪及试纸。
2、试验方法及内容
2.1动物分组及造模
SD大鼠，适应性饲养一周后，其中10只作为对照组正常喂养，其余大鼠禁食12h后，按50mg/kg左下腹腔内注射2％链脲佐菌素(STZ)溶液制备糖尿病模型。链脲佐菌素溶液于临用前以0.1mmol/L、pH4.5柠檬酸缓冲液配置。对照组注射等剂量的柠檬酸、柠檬酸钠缓冲液。注射72h后检测大鼠尾静脉非空腹血糖，血糖值≥16.7mmol/L定义为糖尿病大鼠。分组及给药：造模一周后开始计算病程并开始给药。取成模大鼠100只按体重、血糖水平随机分为12组：沙棘总黄酮组、槲皮素组、异鼠李素组、杨梅素组、芸香苷组、山奈酚组、HT-1组、HT-2组、HT-3组、HT-4组、模型组(等量生理盐水)、阳性组。各组均按表10中剂量灌胃给药，每天1次，连续给药4周。每周测大鼠体重，以确定给药量。
2.2伊文思兰示踪物定量测定视网膜血管渗漏量
每组取6只大鼠，麻醉后，将EB液按45mg/kg剂量经尾静脉缓慢注入，可观察到大鼠眼及全身皮肤瞬间变蓝，循环120分钟后，打开胸腔暴露心脏，止血钳夹持下腔静脉，将预热至37℃的心室灌注液行左心室灌注，同时剪开右心耳，灌注压120mmHg(约164cmH20)，灌注持续3分钟，以清除血管内的EB。灌注结束后，立即取出眼球，小心分离出视网膜，过夜晾干称重。将视网膜与150μL甲酰胺在70℃下孵育18小时，然后将萃取液移入离心管内，离心机在4℃，6000rpm/min下离心90min。取上清液100μL用酶标仪测其吸光度(A)值，分别测定620nm和740nm两种波长下的吸光光度值，取两值差即净吸光光度值作为样本的最终吸光度值。每一样本测量3次，间隔5秒，最后取其平均值，再根据EB标准溶液在甲酰胺中吸光度差值求得样本中EB浓度。用视网膜干重(mg)标准化EB(ng)含量，结果表示为：ng/mg。
2.3生化指标测定及视网膜形态观察
2.3.1样本采集
末次给药后各组大鼠禁食水12h，测定血糖值，然后乙醚麻醉，真空采血管心脏采血，分离血清；摘除大鼠眼球，左眼置于10％福尔马林溶液中固定用于视网膜微血管病理和形态学观察，右眼立即于冰浴条件下钝性分离视网膜，用于检测SOD活性、MDA含量。
2.3.2视网膜组织切片及观察
视网膜血管消化铺片观察：将取下的眼球置于10%的甲醛固定于中固定48h，去除眼前节呈桔瓣样将眼杯切成三块，分离出视网膜，流水冲洗24h，放入用0.1ml/L、pH7.8的Tris-HCl缓冲液溶解的3%胰蛋白酶溶液内，37℃恒温水浴80min，当视网膜组织蛋白溶解后，将视网膜移入水中，轻轻振动，直至剩下一层透明的视网膜血管网，移至载玻片上，自然干燥，PAS加苏木精染色。光学显微镜观察大鼠的视网膜毛细血管形态学变化，采用计算机图像分析仪定量分析，对每例视网膜消化标本的毛细血管，计数5个视野内的内皮细胞和周细胞，计算内皮细胞与周细胞的比值（E/P）。
2.4统计学分析
实验数据以mean±S.D.表示，采用SPSS软件，统计检验用成组t检验和单因素F检验，检验水平α=0.05。
3、试验结果及分析
沙棘总黄酮各成分对大鼠糖尿病视网膜病变、黄斑水肿的影响见表10、表11。沙棘总黄酮的主要成分中，只有槲皮素可恢复视网膜形态，降低EB值（P<0.05），还降低视网膜组织MDA值、升高SOD值（P<0.05），对糖尿病视网膜病变、黄斑水肿显示出较好的疗效，但是疗效相对沙棘总黄酮组较差；而其余成分对各指标成分基本没有影响，这些现象提示沙棘总黄酮对糖尿病视网膜病变、黄斑水肿具有的疗效较单一成分好，这种效果可能是由于各成分的相互作用而产生的。
表10沙棘总黄酮各成分对EB含量及视网膜组织中SOD、MDA、E/P的影响（n=6）
注：与正常组比较，1)P<0.05，2）P<0.01；与模型组比较，3)P<0.05，4）P<0.01
表11沙棘总黄酮各成分对视网膜显微形态的影响
上述试验证明，本发明中的沙棘总黄酮的口服制剂、眼部制剂、注射制剂均能显著改善链尿佐菌素致大鼠糖尿病视网膜病变、黄斑水肿的情况；同时，沙棘总黄酮中的各单体成分只有槲皮素对大鼠糖尿病视网膜病变、黄斑水肿有一定的改善效果，但相同剂量下效果较总黄酮差。
Claims (7)
1.沙棘总黄酮在制备治疗糖尿病性眼病药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗糖尿病性视网膜病变的药物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗黄斑水肿的药物。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的用途，其特征在于：所述的沙棘总黄酮来源于胡颓子科植物沙棘Hippophae rhamnoides L.的果实。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的用途，其特征在于：所述的沙棘总黄酮中含有下述化合物：槲皮素、异鼠李素、
HT-1：异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷
HT-2异鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖-7-O-a-L-鼠李糖苷
HT-3异鼠李素-3-O-β-D-(6-O-反式芥子酰基)槐二糖-7-O-a-L-鼠李糖苷
HT-4槲皮素-3-O-β-D-(6-O-反式芥子酰基)槐二糖-7-O-a-L-鼠李糖苷
Q苷元的结构
6.一种治疗糖尿病性视网膜病变的药物组合物，其特征在于：它是由有效量的沙棘总黄酮，或权利要求5所述的化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述的制剂是口服制剂或眼用制剂。
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Publications (2)
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