CN103080185A - 基于柠檬酸的支化聚酯、其制备及应用 - Google Patents
基于柠檬酸的支化聚酯、其制备及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103080185A CN103080185A CN201180041316XA CN201180041316A CN103080185A CN 103080185 A CN103080185 A CN 103080185A CN 201180041316X A CN201180041316X A CN 201180041316XA CN 201180041316 A CN201180041316 A CN 201180041316A CN 103080185 A CN103080185 A CN 103080185A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- polyester
- mol
- citric acid
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/12—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/12—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/16—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
- C08G63/20—Polyesters having been prepared in the presence of compounds having one reactive group or more than two reactive groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
- C08G63/668—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
Abstract
通过使柠檬酸与至少一种具有至少两个羟基的多醇和任选其他多羧酸组分缩聚而得到的支化聚酯,其中柠檬酸与多醇的摩尔比为2.4:1-1:3。
Description
本发明涉及包含柠檬酸作为合成组分的支化聚酯,制备该类聚酯的方法及其在加溶具有低溶解性的碱性药物活性成分中的用途。
许多药物在水中具有非常低的溶解性且因此不能由胃肠道吸收。结果是生物利用率非常低。对于具有碱性或酸性基团的药物,可以通过与酸或碱反应而形成相应的盐,并且在某些情况下盐具有更好的溶解性。为此通常使用低分子量酸或碱。最常见的酸如下:盐酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、磷酸。所用碱包括NaOH、KOH、L-赖氨酸、L-精氨酸、三乙醇胺或二乙胺。
然而,对于许多药物,甚至与这些低分子量化合物的盐也在水中具有低溶解性。在药物酸或药物碱的溶解性与所述化合物的盐的溶解性之间通常几乎没有任何不同。该不良溶解性的原因通常是该盐形成在能量上处于有利状态的高度稳定晶格,这意味着其进入溶液的趋势低。若额外通过水合的能量增加低,则溶解性进一步降低。此外,许多活性成分以显著的亲油性著称,这进一步降低其盐的水溶性。
迄今为止原则上已经生产出药物与聚合物酸或碱的盐,但使用的聚合物在宽pH范围内不可溶且尤其在pH1-8的生理上重要范围内不可溶或者作为酸、碱或盐在溶液中具有高粘度。若使用在酸性pH值下不可溶的聚合物—正如耐胃液的聚合物的情形一样,则药物不溶解;相反,该聚合物沉淀。这防止或至少大大减缓了活性成分的释放。结果得到耐胃液且降低生物利用率的制剂,因为一方面可能在胃中没有吸收,另一方面该制剂必须仅在中性pH值下溶于小肠中,这意味着在相对后期阶段发生释放且小肠的整个表面区域再也不可用于吸收。
当聚合物在水溶液中具有高粘度时,例如同样延迟活性成分由固体剂型(presentation form)如片剂释放。在该盐溶解时,在片剂表面上且在空腔中形成凝胶或高度粘稠的溶液,这妨碍了水进一步渗透到片剂芯中并且减缓崩解。这些效果以及还有药物分子通过高粘度区域的扩散系数降低延缓了该药物的释放。这种延迟释放可能性用于用高粘度的聚合物如藻酸盐、黄原胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、果胶等生产缓释骨架剂型(matrix form)。然而,这些聚合物一点儿也不适合生产快速释放剂型,在该剂型中要将低溶解性药物快速溶解并提供给胃和小肠的整个表面区域以供吸收。
EP0211268描述了具有聚合物多阴离子的米诺地尔盐,其呈现延迟释放且用于皮肤施用。米诺地尔为包含4个能够成盐的基团的药物且对应的聚合物盐与盐酸盐相比可溶性差。由于多个能够成盐的基团,该盐的离解大大降低,并且与盐酸盐相比溶解性不能改进。没有描述口服施用。
US4997643描述了一种用于局部施用的生物相容性成膜释放体系,其包含具有带羧基组分的聚合物盐。所用药物再次为米诺地尔,其具有上面所示的特殊特性。没有描述口服施用。
US4248855要求保护液体制剂,其包含碱性药物和水不溶性聚合物的盐且具有缓释效果。通过使用水不溶性聚合物,这些制剂在宽pH范围内不呈现快速释放且不呈现高溶解性。
由US5736127已知可以由碱性药物和具有羧基-脒-羧基三单元组的聚合物形成盐。考虑到高分子量,聚合物形成凝胶,因此延缓活性成分的释放。不适合快速释放片剂。
US4205060描述了具有延迟释放的微胶囊,其在芯中包含被水不溶性聚合物包围的碱性药物与含羧基聚合物的盐。该含羧基聚合物降低所用可溶性药物的释放。
雷尼替丁与多羧酸的盐描述于EP0721785中。多羧酸与雷尼替丁结合并且据说降低其苦味。然而,雷尼替丁的低分子量盐高度可溶,因此该多羧酸仅限制雷尼替丁的迁移性和扩散,使其不太快地达到苦味受体。
WO2009/074609公开了活性成分与聚合物抗衡离子的盐,其中聚合物可以同时具有阴离子和阳离子特性。阴离子性聚合物优选带有羧基或磺酸根基团。
US5,652,330描述了与柠檬酸的缩聚物,其代表柠檬酸与自身的缩聚物,或者其中醇组分通过缩合以摩尔比为100:1-2.5:1的不足量掺入。其中所述缩聚物用于洗涤剂中,尤其用于防止沉积。
WO2007/125028描述了用于在含水介质中加溶疏水性活性成分的水溶性超支化聚酯。其中所述超支化聚酯包含不同于柠檬酸的单元且不显示碱性活性成分的优选加溶。
DE2633418描述了含有磺酸盐基团且基于羧酸单体的总比例可以包含至多40mol%柠檬酸的聚酯并且描述了它们在毛发处理组合物中的用途。
本发明的目的是发现用于改善低溶解性的活性成分在含水介质中的溶解性的聚合物。本发明的特殊目的是发现用于能够成盐的碱性活性成分和相应的活性成分盐的加溶剂,其与相应盐酸盐相比在加工成口服剂型之后允许活性成分的更高溶解性和更快速释放。另一目的是找到允许活性成分有效压片的盐。
本发明的目的还在于发现适合形成聚合物活性成分盐的聚合物。
形成本发明基础的另一目的是借助技术上简单且廉价的方法提供支化聚酯作为聚合物活性成分盐的聚合物组分,其具有大量酸官能团且由具有低毒性和良好生物降解性的单体构成。
按照本发明,该目的通过以共聚形式包含柠檬酸或包含它的混合物作为多羧酸组分的支化聚酯的制备和应用实现。
支化聚酯通过使柠檬酸与至少一种多醇和需要的话其他多羧酸组分缩聚而得到,其中多醇应理解为具有至少两个羟基的分子并且柠檬酸与多醇的摩尔比为2.4:1-1:3。
柠檬酸与多醇的摩尔比优选为2.4:1-1:2.4,更优选2:1-1:2。
按照本发明,该类支化聚酯适合通过形成聚合物活性成分盐而加溶低水溶性的活性成分。
优选合适的是高度支化聚酯,在特殊情况下还有超支化聚酯。高度支化聚酯对本发明而言为具有羟基和羧基的未交联聚酯,其在结构和分子上都不均匀。未交联在本发明上下文中是指交联度小于15重量%,优选小于10重量%,经由该聚合物的不溶性比例测定。
高度支化聚酯一方面以与树枝状分子相同的方式具有源自中心分子的结构,但具有不均匀的支链链长。另一方面,它们还可以具有线性结构、具有官能侧基,或者也可以具有线性和支化结构部分作为这两种极端情况的结合。对于树枝状分子和高度支化聚合物的定义,还参见P.J.Flory,J.Am.Chem.Soc.1952,74,2718和H.Frey等,Chemistry-A EuropeanJournal,2000,6,第14期,2499.
就本发明而言,“超支化”是指该聚合物的支化度(DB)为10-99.9%,优选20-99%,更优选20-95%。该支化度DB定义为DB(%)=(T+Z)/(T+Z+L)×100,其中
T为端部连接的单体单元平均数,
Z为形成支链的单体单元平均数,和
L为线性连接的单体单元平均数。
就本发明而言,“树枝状”是指支化度为99.9-100%。对于支化度的定义,参见H.Frey等,Acta Polym.1997,48,30-35。
按照本发明,柠檬酸是指无水柠檬酸、柠檬酸酐、柠檬酸水合物如一水合柠檬酸以及柠檬酸的碱金属、碱土金属或铵盐。按照本发明还可以使用异柠檬酸代替柠檬酸。
柠檬酸或上述其衍生物例如也可以以与柠檬酸的单-、二-或三-C1-C4烷基酯如甲基或乙基酯的混合物使用。
按照本发明,合适的多醇是具有至少2个羟基和至多6个羟基的醇。优选合适的是二醇或三醇或不同二醇和/或三醇的混合物。合适的多醇例如为聚醚醇。聚醚醇可以通过与氧化乙烯、氧化丙烯和/或氧化丁烯反应而得到。尤其合适的是基于氧化乙烯和/或氧化丙烯的聚醚醇。也可以使用该类聚醚醇的混合物。
合适二醇的实例包括乙二醇,1,2-丙二醇,1,3-丙二醇,1,2-丁二醇,1,3-丁二醇,1,4-丁二醇,2,3-丁二醇,1,2-戊二醇,1,3-戊二醇,1,4-戊二醇,1,5-戊二醇,2,3-戊二醇,2,4-戊二醇,1,2-己二醇,1,3-己二醇,1,4-己二醇,1,5-己二醇,1,6-己二醇,2,5-己二醇,1,2-庚二醇,1,7-庚二醇,1,8-辛二醇,1,2-辛二醇,1,9-壬二醇,1,2-癸二醇,1,10-癸二醇,1,2-十二烷二醇,1,12-十二烷二醇,1,5-己二烯-3,4-二醇,1,2-和1,3-环戊二醇,1,2-、1,3-和1,4-环己二醇,1,1-、1,2-、1,3-和1,4-二(羟甲基)环己烷,1,1-、1,2-、1,3-和1,4-二(羟乙基)环己烷,新戊二醇,(2)-甲基-2,4-戊二醇,2,4-二甲基-2,4-戊二醇,2-乙基-1,3-己二醇,2,5-二甲基-2,5-己二醇,2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇,频哪醇,二甘醇,三甘醇,二丙二醇,三丙二醇,聚乙二醇HO(CH2CH2O)n-H或聚丙二醇HO(CH[CH3]CH2O)n-H,其中n为整数且n≥4,聚乙二醇-聚丙二醇,其中氧化乙烯单元和氧化丙烯单元的顺序可以是嵌段状的或者无规的,聚四亚甲基二醇(优选分子量至多5000g/mol),聚-1,3-丙二醇(优选分子量至多5000g/mol),聚己内酯或上述化合物中两种或更多种代表的混合物。例如,可以使用1-6种,优选1-4种,更优选1-3种,非常优选1-2种,更具体为一种二醇。上述二醇中的一个或甚至两个羟基可以被SH基团替代。优选使用的二醇是乙二醇,1,2-丙二醇,1,3-丙二醇,1,4-丁二醇,1,5-戊二醇,1,6-己二醇,1,8-辛二醇,1,2-、1,3-和1,4-环己二醇,1,3-和1,4-二(羟甲基)环己烷,还有二甘醇、三甘醇、二丙二醇、三丙二醇和平均分子量为200-1000g/mol的聚乙二醇。
二元的多醇任选还可以包含其他官能团如羰基、羧基、烷氧羰基或磺酰基,如二羟甲基丙酸或二羟甲基丁酸以及它们的C1-C4烷基酯,但优选醇不具有其他官能团。
具有更高官能度的合适三醇或多醇的实例包括甘油、三羟甲基甲烷、三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、二(三羟甲基丙烷)、三羟甲基丁烷、三羟甲基戊烷、1,2,4-丁三醇、1,2,6-己三醇、三(羟甲基)胺、三(羟乙基)胺、三(羟丙基)胺、季戊四醇、双甘油、三甘油或甘油的高级缩合产物,二(三羟甲基丙烷),二(季戊四醇),异氰脲酸三(羟甲基)酯,异氰脲酸三(羟乙基)酯(THEIC),异氰脲酸三(羟丙基)酯和N-[1,3-二(羟甲基)-2,5-二氧代-4-咪唑烷基]-N,N’-二(羟甲基)脲。
此外,还合适的是糖类或糖醇如葡萄糖、果糖或蔗糖,糖醇如山梨醇、甘露糖醇、苏糖醇、赤藓糖醇、阿东糖醇(核糖醇)、阿拉伯糖醇(阿糖醇)、木糖醇、卫矛醇(半乳糖醇)、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇或肌醇。
进一步合适的是基于官能度为3或更大的醇且通过与氧化乙烯、氧化丙烯和/或氧化丁烯反应而得到的官能度为3或更大的聚醚醇,或该类反应产物的混合物。
就此而言特别优选甘油、双甘油、三甘油、三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、二(三羟甲基丙烷)、1,2,4-丁三醇、1,2,6-己三醇、季戊四醇、蔗糖或山梨醇,以及其基于氧化乙烯和/或氧化丙烯的聚醚醇。
还可以使用官能度至少为3的多醇的混合物。例如可以使用1-6种,优选1-4种,更优选1-3种,非常优选1-2种,更特别的是一种至少三官能醇。
在本发明的一个实施方案中,除了柠檬酸外,可以通过缩合掺入其他羧酸组分,更具体为二羧酸或羟基羧酸,并且此时该类其他羧酸组分的摩尔比例小于柠檬酸的比例,并且优选基于柠檬酸的用量不大于30mol%。合适二羧酸的实例包括脂族二羧酸,如草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷-α,ω-二甲酸、十二烷-α,ω-二甲酸、顺式-和反式-环己烷-1,2-二甲酸、顺式-和反式-环己烷-1,3-二甲酸、顺式-和反式-环己烷-1,4-二甲酸、顺式-和反式-环戊烷-1,2-二甲酸、顺式-和反式-环戊烷-1,3-二甲酸。此外,例如还可以使用芳族二羧酸,如邻苯二甲酸、间苯二甲酸或对苯二甲酸。也可以使用不饱和二羧酸,如马来酸、富马酸、衣康酸、中康酸、戊烯二酸或柠康酸。
合适羟基羧酸的实例包括脂族羟基羧酸如羟基乙酸(乙醇酸),羟基丙酸(乳酸),羟基戊酸,羟基琥珀酸(苹果酸),China acid(2,3,4,5-四羟基环己烷甲酸),二羟甲基丙酸或二羟甲基丁酸,或内酯如丁内酯、戊内酯或己内酯。
所述二羧酸或羟基羧酸还可以被一个或多个选自如下的基团取代:
C1-C20烷基,实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、正己基、异己基、仲己基、正庚基、异庚基、正辛基、2-乙基己基、三甲基戊基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基或正二十烷基,
C2-C20链烯基,实例是丁烯基、己烯基、辛烯基、癸烯基、十二碳烯基、十四碳烯基、十六碳烯基、十八碳烯基或二十碳烯基,
C3-C12环烷基,实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基;优选环戊基、环己基和环庚基;
亚烷基如亚甲基或亚乙基,或
C6-C14芳基,如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基和9-菲基,优选苯基、1-萘基和2-萘基、更优选苯基。
可以给出的取代二羧酸或其衍生物示例性代表如下:2-甲基丙二酸、2-乙基丙二酸、2-苯基丙二酸、2-甲基琥珀酸、2-乙基琥珀酸、2-苯基琥珀酸、3,3-二甲基戊二酸、十二碳烯基琥珀酸、十六碳烯基琥珀酸、十八碳烯基琥珀酸,以及聚异丁烯与选自富马酰二氯、富马酸、马来酰二氯、马来酸酐和/或马来酸的亲烯体,优选马来酸酐或马来酰二氯,更优选马来酸酐的反应产物,得到聚异丁烯取代的琥珀酸衍生物,其中聚异丁烯基可以具有100-100000道尔顿的数均分子量Mn。该反应按照熟练技术人员已知且优选如描述聚异丁烯与亲烯体反应的方法的德国公开说明书DE-A19519042,优选其中的第2页第39行至第4页第2行,更优选第3页第35-58行,DE-A4319671,优选其中的第2页第30-68行,以及DE-A4319672,优选其中的第2页第44行至第3页第19行所述的方法进行。
二羧酸和另外的其他羧酸组分可以直接使用或者以衍生物形式使用。
衍生物优选是指下列:
单体或聚合物形式的相应酸酐,
单烷基或二烷基酯,优选单-或二-C1-C4烷基酯,更优选单甲基或二甲基酯或相应的单乙基或二乙基酯,还有单乙烯基和二乙烯基酯,以及混合酯,优选具有不同C1-C4烷基组分的混合酯,更优选混合的甲基乙基酯。
其中优选酸酐和单烷基或二烷基酯;特别优选酸酐和单-或二-C1-C4烷基酯,尤其优选酸酐。
C1-C4烷基对本说明书而言表示甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基,优选甲基、乙基和正丁基,更优选甲基和乙基,非常优选甲基。
作为其他羧酸组分,特别优选使用丙二酸、琥珀酸、羟基琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、十八碳烯基琥珀酸酐,1,2-、1,3-或1,4-环己烷二甲酸(作为顺式或反式化合物的六氢邻苯二甲酸,或其混合物),China acid,邻苯二甲酸,间苯二甲酸,对苯二甲酸或其酸酐或单烷基或二烷基酯。
按照本发明的该实施方案,二羧酸或另外的其他羧酸组分的量相对于柠檬酸的用量不超过30mol%,更优选不超过20mol%,非常优选不超过15mol%。
按照本发明的另一优选实施方案,所用唯一羧酸组分为柠檬酸。
本发明制备基于柠檬酸的支化聚酯的方法可以在本体中进行或者在有机溶剂存在下进行。合适溶剂的实例包括烃类如链烷烃或芳烃。特别合适的链烷烃是正庚烷和环己烷。特别合适的芳烃是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、异构体混合物形式的二甲苯、乙苯、氯苯以及邻-和间-二氯苯。在不存在酸性催化剂下额外适合作为溶剂的非常具体地为醚类,如二烷或四氢呋喃,以及酮类,如甲基乙基酮和甲基异丁基酮。
按照本发明加入的溶剂量基于使用且待反应的原料的质量至少为0.1重量%,优选至少1重量%,更优选至少10重量%。基于使用且待反应的原料的质量还可以使用过量溶剂,例如1.01-10倍。
在一个优选实施方案中,该反应在没有加入溶剂下进行。
为了实施本发明方法,可以在反应开始时加入的除水剂添加剂存在下操作。合适的实例包括分子筛,尤其是分子筛MgSO4和Na2SO4。还可以在反应过程中加入进一步的除水剂,或者用新鲜除水剂置换除水剂。还可以在反应过程中通过蒸馏除去形成的醇和/或水,并且例如使用分水器,在其中借助共沸物形成剂除去水。
本发明方法可以在不存在催化剂下进行。然而,优选在至少一种催化剂存在下操作。这些优选为酸性无机、有机金属或有机催化剂,或者两种或更多种酸性无机、有机金属或有机催化剂的混合物。
酸性无机催化剂就本发明而言例如包括硫酸、硫酸盐和硫酸氢盐,如硫酸氢钠,磷酸,膦酸,次磷酸,水合硫酸铝,明矾,酸性硅胶(pH≤6,尤其≤5)和酸性氧化铝。作为酸性无机催化剂额外可以例如使用通式Al(OR1)3的铝化合物和通式Ti(OR1)4的钛酸酯,此时基团R1在每种情况下可以相同或不同且相互独立地选自:
C1-C20烷基,实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、正己基、异己基、仲己基、正庚基、异庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十六烷基或正十八烷基。
C3-C12环烷基,实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基;优选环戊基、环己基和环庚基。
Al(OR1)3和Ti(OR1)4中的基团R1优选在每种情况下相同且选自正丁基、异丙基、2-乙基己基、正辛基、癸基或十二烷基。
优选的酸性有机金属催化剂例如选自二烷基氧化锡R1 2SnO或二烷基锡二酯R1 2Sn(OR2)2,其中R1如上所定义并且可以相同或不同。
R2可以具有与R1相同的定义且可以额外为C6-C12芳基,实例是苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、二甲苯基或萘基。R2在每种情况下可以相同或不同。
有机锡催化剂的实例是正辛酸锡(II)、2-乙基己酸锡(II)、月桂酸锡(II)、氧化二丁基锡、氧化二苯基锡、二氯化二丁基锡、二乙酸二丁基锡、二月桂酸二丁基锡、二马来酸二丁基锡或二乙酸二辛基锡。还可以想到有机锑,有机铋或有机铝催化剂。
酸性有机金属催化剂的特别优选代表是氧化二丁基锡、氧化二苯基锡和二月桂酸二丁基锡。
优选的酸性有机催化剂是具有例如磷酸根基团、磺酸基团、硫酸根基团或膦酸基团的酸性有机化合物。特别优选例如磺酸,如对甲苯磺酸。还可以使用酸性离子交换剂作为酸性有机催化剂,实例是含有磺酸基团且用约2mol%二乙烯基苯交联的聚苯乙烯树脂。
还可以使用两种或更多种上述催化剂的组合。也可以使用以离散分子形式、以例如在硅胶或沸石上的固定形式存在的那些有机或有机金属或无机催化剂。
若希望使用酸性无机、有机金属或有机催化剂,则用量基于含羟基化合物和含羧基化合物的总质量优选为1-10000ppm,更优选2-5000ppm催化剂。
若希望使用酸性无机、有机金属或有机催化剂,则本发明方法在60-140°C的温度下进行。优选在80-140°C,更优选100-130°C的温度下操作。
按照本发明还可以使用酶作为催化剂,但它们的使用不太优选。
可以用于该目的的酶例如选自水解酶(E.C.3.-.-.-),其中具体选自酯酶(E.C.3.1.-.-)、脂酶(E.C.3.1.1.3)、糖基化酶(E.C.3.2.-.-)和蛋白酶(E.C.3.4.-.-),呈游离形式或呈以物理或化学方式固定在载体上的形式,优选脂酶、酯酶或蛋白酶,更优选酯酶(E.C.3.1.-.-)。尤其优选Novozyme435(来自南极假丝酵母(Candida antarctica)B的脂酶)或来自产碱菌属(Alcaligenes sp.)、曲霉属(Aspergillus sp.)、毛霉属(Mucor sp.)、青霉属(Penicillium sp.)、地霉属(Geotricum sp.)、根霉属(Rhizopus sp.)、伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia sp.)、假丝酵母属(Candida sp.)、假单胞菌属(Pseudomonas sp.)、嗜热丝孢菌属(Thermomyces sp.)或猪胰脏的脂酶,特别优选来自南极假丝酵母B或伯克霍尔德氏菌属的脂酶。所列酶可市购,例如由丹麦Novozymes Biotech Inc.市购。
反应介质的酶含量基于所用组分的总和通常为约0.1-10重量%。
若希望使用酶作为催化剂,则该方法按照本发明在20-120°C,优选20-100°C,更优选20-80°C的温度下进行。
本发明方法优选在惰性气体气氛下,即在反应条件下呈惰性的气体下,例如在二氧化碳、燃烧气体、氮气或稀有气体(其中氩气值得特别提及)下进行。
本发明方法的压力条件通常并不重要。可以在轻微减压下,例如在0.001-0.05MPa下操作。本发明方法还可以在0.05MPa以上的压力下进行。为简化起见,优选在大气压力下进行反应;然而,还可以是轻微升高的压力,例如至多0.12MPa。另一选项是在显著升高的压力下操作,例如在高达1MPa的压力下操作。优选在减压或大气压力,更优选大气压力下的反应。
本发明方法中的反应时间通常为10分钟至5天,优选30分钟至48小时,更优选1-24小时,非常优选1-12小时。
在反应结束之后,容易分离高官能度支化聚酯,例如借助过滤以除去催化剂以及需要的话借助汽提以除去溶剂,其中溶剂的汽提通常在减压下进行。其他高度合适的后处理方法是在加入水之后沉淀聚合物,并随后洗涤和干燥。
需要的话,例如可以借助用活性炭或金属氧化物如氧化铝、氧化硅、氧化镁、氧化锆、氧化硼或其混合物以例如0.1-50重量%,优选0.5-25重量%,更优选1-10重量%的量且在例如为10-140°C,优选20-130°C,更优选30-120°C的温度下处理对反应混合物进行脱色操作。
这可以通过将脱色剂以粉末或颗粒形式加入反应混合物中,然后过滤或使反应混合物在呈任何所需合适成型体形式的脱色剂床上通过而进行。
反应混合物的脱色可以在该后处理程序中的任何所需点进行—例如在粗反应混合物阶段或者在任何初步洗涤、中和、洗涤或溶剂去除之后进行。
反应混合物还可以进行初步洗涤和/或中和和/或随后洗涤,但优选仅进行中和。需要的话,中和和初步洗涤也可以交换顺序。
可以通过酸化和用溶剂萃取而至少部分地从来自洗涤和/或中和的水相中回收有价值产物并重新使用它们。
就工艺工程而言,可以在本发明方法中用于洗涤或中和的技术和设备包括所有常规萃取和洗涤技术和设备,实例是描述于Ullmann'sEncyclopedia of Industrial Chemistry,第6版,1999年电子版,液-液萃取设备章节中的那些。这些萃取例如可以是单级或多级萃取,优选单级萃取,并且可以以并流或逆流模式,优选以逆流模式进行。
然而,在一个优选实施方案中,可以省去洗涤、中和和脱色。
本发明支化聚酯的分子量Mn为500-5000g/mol,优选1000-5000g/mol。本发明聚酯的分子量MW可以为1500-50000g/mol,优选2000-30000g/mol。
本发明的支化聚酯具有60-600mg KOH/g聚合物,优选80-500mgKOH/g聚合物,非常优选100-400mg KOH/g聚合物的酸值。
本发明的支化聚酯具有-50°C至+50°C,优选-40°C至+40°C,非常优选-30°C至+40°C的玻璃化转变温度。玻璃化转变温度借助DSC(差示扫描量热法)以10K/min的加热速率测定。
本发明基于柠檬酸的支化聚酯适合作为改进低水溶性物质的溶解性的加溶剂。它们尤其适合制备用于所有在水中不可溶、具有低水溶性或不良水溶性且能够与聚合物组分的酸性基团成盐的物质的溶解性改进的聚合物活性成分盐。
本发明考虑的低水溶性物质包括生物活性物质或效应物质如颜料。
合适生物活性物质的实例包括药物、化妆品、农业化学或营养活性成分或营养增补剂。
根据DAB9(German Pharmocopeia),药物活性成分的溶解性按如下分类:不良溶解性(可溶于30-100份溶剂);低溶解性(可溶于100-1000份溶剂);基本不溶(可溶于大于10000份溶剂)。按照本发明,不良溶解性、低溶剂性或基本不溶性的活性成分统称为“低溶解性”。这些活性成分可以来自任何适应症领域。
在这里可以给出的实例是抗高血压药、维生素、细胞抑制剂—尤其是紫杉酚、麻醉药、抗精神病药、抗抑郁药、抗生素、抗真菌药、杀真菌剂、化疗药、泌尿用药、血小板聚集抑制剂、磺酰胺、解痉药、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药、精神活性药物、抗帕金森药和其他抗运动机能亢进药,眼科用药,神经病变用产品,钙代谢调节剂,肌肉松弛剂,麻醉药,降脂药,肝病治疗药,冠心病药,强心药,免疫治疗药,调节肽及其抑制剂,催眠药,镇静药,妇科用药,痛风治疗药,纤维蛋白溶解药,酶产品和转运蛋白,酶抑制剂,催吐药,减肥药,血流刺激药,利尿药,诊断剂,皮质激素类,胆碱能药,胆道治疗药,抗哮喘药,支气管扩张药,β受体阻断剂,钙拮抗剂,ACE抑制剂,动脉硬化治疗药,抗炎药,抗凝血药,抗低血压药,抗低血糖药,抗高血压药,抗纤溶药,抗癫痫药,止吐药,解毒药,抗糖尿病药,抗心律失常药,抗贫血药,抗过敏药,驱肠虫药,镇痛药,回苏剂,醛固酮拮抗剂或抗病毒活性成分,或用于治疗HIV感染和AIDS的活性成分。
在本发明聚合物的制备中,应优选确保它们不具有任何低分子量阴离子,如氯离子、硫酸根等,后者可能导致与活性成分的低溶解性盐。
然而,根据情况而定,可能有利的是以与具有较低溶解性的低分子量盐的混合物或者以与相应部分中和的聚合物盐的混合物使用活性成分的本发明聚合物盐。
聚合物和活性成分之间的成盐基于该聚合物中的酸基数可以是化学计量的。然而,还可以以非化学计量方式进行成盐反应。本发明的盐原则上可以通过干燥、熔融或沉淀方法制备。
水溶液或有机溶液的干燥
将活性成分和聚合物溶于水或有机溶剂中并随后干燥该溶液。溶解还可以在升高的温度(30-200°C)和加压下进行。
原则上所有干燥模式都是可能的,例如喷雾干燥、流化床干燥、桨叶干燥、冻干、真空干燥、带式干燥、滚筒干燥、载气干燥、蒸发等。
熔融方法
将活性成分与聚合物混合。通过加热至50-200°C,优选50-140°C,尤其是50-130°C的温度而制备该聚合物盐。此时,超过该聚合物的玻璃化转变温度或活性成分的熔点的温度是有利的。通过加入增塑助剂如水、有机溶剂或典型的有机增塑剂,例如可以相应降低加工温度。就此而言特别有利的是非常容易通过随后蒸发而再次除去的助剂,即沸点低于180°C,优选低于150°C的助剂。该类制备优选可以在挤出机中进行。
挤出机优选为同向旋转双螺杆挤出机。螺杆构造可以是根据产品剪切到不同程度。可行的是使用捏合元件,特别是在熔融区中。此时还可以使用反捏合元件。熔融区的下游可以存在脱气区,其有利地在大气压力下操作,但需要的话也可以在减压下操作。
产物的排出可以经由直径为1-5mm,优选2-3mm的环形模头进行。挤出机还可以装备模板。同样可以使用其他形式的模头,如狭缝模头,尤其若希望较大材料通过量的话。
挤出机通常装有可加热机筒。然而,所得产物温度取决于所用螺杆元件的剪切度并且有时可以比设定值机筒温度高20-30°C。
通常合适的是长度为10D-40D的挤出机。
原则上可以使两种或更多种活性成分碱在挤出机中反应形成盐。
由挤出机中出来的挤出物线料可以以常规方式,例如通过切断技术粉碎。
所得线料可以用造粒机加工而得到颗粒,后者又可以进一步粉碎(研磨)成粉末。可以将颗粒或粉末倾入胶囊中或者可以使用常规压片助剂压成片剂。
在挤出的一种特定形式中,该聚合物可以首先供入挤出机中并熔融。然后经由第二入口点加入活性成分碱。额外的活性成分碱可以经由另外的引入点计量加入。
另一可能性是在挤出过程中使用水、有机溶剂、缓冲物质或增塑剂,以加速活性成分碱与酸性聚合物的反应。水或挥发性醇尤其适合该目的。该方法允许反应在较低温度下进行。溶剂和/或增塑剂的量通常为可挤出物料的0-30%。水或溶剂可以简单地通过挤出机中的脱气点在大气压力下或者通过施加减压除去。或者,这些组分在挤出物离开挤出机且压力降至大气压力时蒸发。在挥发性较差的组分情况下,相应地可以随后干燥挤出物。
两个其他实施方案涉及将活性成分溶于溶剂中并将其在挤出机中供入聚合物中,或者将该聚合物溶于溶剂中并将其供入活性成分中。
按照该制备方法的一个实施方案,在紧临挤出之后将热塑性物料压延,得到片剂状压实体,后者构成最终剂型。在该方案中可能有用的是甚至在挤出之前或之中加入其他成分如用于调节玻璃化转变温度和熔体粘度的聚合物、崩解剂、加溶剂、增塑剂、释放改性助剂、抑制剂、耐受胃液的聚合物、着色剂、调味剂、甜味剂和其他添加剂。原则上也可以在首先粉碎挤出物并随后压制形成片剂时使用这些物质。
挤出产物的水含量通常小于5重量%。
在制备固体剂型的聚合物活性成分盐中,需要的话可以在加工操作中包括常规药物赋形剂。这些赋形剂是选自填料、增塑剂、加溶剂、粘合剂、硅酸盐、崩解剂、吸附剂、润滑剂、流动剂、着色剂、稳定剂如抗氧化剂、润湿剂、防腐剂、脱模剂、调味剂或甜味剂,优选填料、增塑剂和加溶剂的物质。
可以加入的填料例如包括无机填料如镁、铝、硅的氧化物,碳酸钛或碳酸钙,磷酸钙或磷酸镁,或有机填料如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露糖醇。
合适增塑剂的实例包括三醋精、柠檬酸三乙酯、甘油单硬脂酸酯、低分子量聚乙二醇或泊洛沙姆。
合适的加溶剂是HLB(亲水-亲油平衡)大于11的界面活性物质,实例是被40个氧化乙烯单元乙氧基化的氢化蓖麻油(RH40)、被35个氧化乙烯单元乙氧基化的蓖麻油(EL),聚山梨醇酯80,泊洛沙姆或月桂基硫酸钠。
可以使用的润滑剂包括铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐,还有硅酸镁、聚硅氧烷等。
可以使用的流动剂例如包括滑石或胶态二氧化硅。
合适粘合剂的实例是微晶纤维素。
崩解剂可以是交联的聚乙烯基吡咯烷酮或交联的羧甲基淀粉钠。稳定剂可以是抗坏血酸或生育酚。
着色剂例如为用于对剂型着色的氧化铁、二氧化钛、三苯基甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛蓝染料、类胡萝卜素,用于提高透光性且节省着色剂的使用的不透明剂如二氧化钛或滑石。
本发明活性成分的聚合物盐可以粒化并压制而形成片剂以发挥优异效果,由于其在含水介质中的高溶解性而显示出极为快速的活性成分释放。作为溶解性改善的结果,实现了显著改善的生物利用率。溶解度通常为0.05-5%(药物重量份/水重量份)。此外,生物利用率具有高得多的再现性,即个体间存在更少波动。
本发明的盐可以配制而得到许多不同剂型,如片剂、胶囊、颗粒、粉末、药物输送体系、溶液、栓剂、透皮体系、霜、凝胶、洗剂、注射液、滴剂、果汁和糖浆。
本发明在下文通过实施例说明:
通用说明:
分子量通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定(洗脱剂:THF;标样:PMMA)。
酸值(mg KOH/g聚合物)按照DIN53402测定。
玻璃化转变温度借助差示扫描量热法(DSC)测定。将样品冷却至-30°C并以10K/min的加热速率加热。对第二加热曲线进行评价。
TMP×n EO是指被n mol氧化乙烯烷氧基化的三羟甲基丙烷,其中n可以是平均数(数均)。
PEG200是平均分子量为200g/mol的聚乙二醇。
PEG400是平均分子量为400g/mol的聚乙二醇。
DI水:完全软化(去离子)水
使用下列仪器和条件通过XRD(X射线衍射法)和DSC(差示扫描量热法)分析在下列实施例2-10中得到的样品的结晶度或无定形度:
XRD
仪器:具有9位样品变换器的D8Advance衍射仪(Bruker/AXS)
测量模式:反射中的θ-θ几何
2θ角度范围:2-80°
步进宽度:0.02°
每角度步进的测量时间:4.8s
发散狭缝:具有0.4mm插入孔的镜
抗反射狭缝:Soller狭缝
检测器:Sol-X检测器
温度:室温
发电器设置:40kV/50mA
DSC
TA Instruments的DSC Q2000
参数:
初始质量约8.5mg
加热速率:20K/min
活性成分的释放按照USP(桨叶式方法)2,37°C,50rpm(BTWS600,Pharmatest)在0.1M盐酸中测定2小时。释放的活性成分通过UV光谱法(Lambda-2,Perkin Elmer)检测。取出的样品在过滤之后立即用甲醇稀释,以防止低溶解性活性成分结晶。
用于制备下列实施例中所述配制剂的双螺杆挤出机具有16mm的螺杆直径和40D的长度。整个挤出机由8个可单独控温的机筒段构成。最先两个机筒分别设定为20°C和70°C的温度以改善材料的引入。由第三机筒往后,设定恒定的温度,这在每种情况下单独显示。
本发明聚酯的制备
实施例A
向装有搅拌器、内部温度计、气体入口管和带收集容器的下行冷凝器的500ml圆底烧瓶中加入86.3g(0.41mol)一水合柠檬酸和138.9g(1.31mol)二甘醇,还加入0.1g(255ppm)四丁醇钛(IV)。在氮气保护下将该混合物加热至130°C并在搅拌下在该温度下保持25小时,在此期间使用下行冷凝器分离释放出的反应水和结晶水。在已经分离出15g(0.83mol)水之后,将反应混合物冷却至90°C并与另外166.2g(0.79mol)一水合柠檬酸混合。将反应混合物再次加热至130°C并再搅拌25小时,分离出另外23g(1.27mol)水。然后通过冷却至室温使该反应终止。
以深黄色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=149mg KOH/g聚合物
Mn=700g/mol,Mw=2920g/mol
实施例B
向装有搅拌器、内部温度计、气体入口管和带收集容器的下行冷凝器的1000ml圆底烧瓶中加入589.2g(2.81mol)一水合柠檬酸和613.6g(3.07mol)PEG200,还加入0.5g(400ppm)四丁醇钛(IV)。在氮气保护下将该混合物加热至130°C并在搅拌下在该温度下保持23小时,在此期间使用下行冷凝器分离释放出的反应水和结晶水。然后通过冷却至室温使该反应终止。
以黄色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=169mg KOH/g聚合物
Mn=1560g/mol,Mw=12410g/mol
实施例C
向装有搅拌器、内部温度计、气体入口管和带收集容器的下行冷凝器的500ml圆底烧瓶中加入122.4g(0.58mol)一水合柠檬酸和127.6g(0.64mol)PEG200,还加入0.1g(400ppm)四丁醇钛(IV)。在氮气保护下将该混合物加热至130°C并在搅拌下在该温度下保持,在此期间使用下行冷凝器分离释放出的反应水和结晶水。在反应20小时并且分离出18g(1.0mol)水之后,通过冷却至室温而终止该反应。
以黄色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=167mg KOH/g聚合物
Mn=1030g/mol,Mw=7000g/mol
实施例D
向装有搅拌器、内部温度计、气体入口管和带收集容器的下行冷凝器的500ml圆底烧瓶中加入95.0g(0.45mol)一水合柠檬酸和156.1g(0.39mol)PEG400,还加入0.1g(400ppm)四丁醇钛(IV)。在氮气保护下将该混合物加热至130°C并在搅拌下在该温度下保持7.5小时,在此期间使用下行冷凝器分离释放出的反应水和结晶水。然后通过冷却至室温使该反应终止。
以无色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=168mg KOH/g聚合物
Mn=1020g/mol,Mw=4300g/mol
实施例E
向装有搅拌器、内部温度计、气体入口管和带收集容器的下行冷凝器的500ml圆底烧瓶中加入97.6g(0.47mol)一水合柠檬酸和202.3g(0.51mol)PEG400,还加入0.1g(330ppm)四丁醇钛(IV)。在氮气保护下将该混合物加热至130°C并在搅拌下在该温度下保持24小时,在此期间使用下行冷凝器分离释放出的反应水和结晶水。然后通过冷却至室温使该反应终止。
以黄色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=138mg KOH/g聚合物
Mn=1440g/mol,Mw=4310g/mol
实施例F
向装有搅拌器、内部温度计、气体入口管和带收集容器的下行冷凝器的500ml圆底烧瓶中加入75.4g(0.36mol)一水合柠檬酸和176.2g(0.26mol)TMP×12EO,还加入0.1g(400ppm)四丁醇钛(IV)。在氮气保护下将该混合物加热至130°C并在搅拌下在该温度下保持8.5小时,在此期间使用下行冷凝器分离释放出的反应水和结晶水。然后通过冷却至室温使该反应终止。
以黄色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=133mg KOH/g聚合物
Mn=3390g/mol,Mw=14420g/mol
实施例G
向装有搅拌器、内部温度计、气体入口管和带收集容器的下行冷凝器的500ml圆底烧瓶中加入76.1g(0.36mol)一水合柠檬酸和176.5g(0.26mol)TMP×12EO,还加入0.1g(400ppm)四丁醇钛(IV)。在氮气保护下将该混合物加热至130°C并在搅拌下在该温度下保持4.5小时,在此期间使用下行冷凝器分离释放出的反应水和结晶水。然后通过冷却至室温使该反应终止。
以无色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=132mg KOH/g聚合物
Mn=3470g/mol,Mw=18230g/mol
实施例H
向装有搅拌器、内部温度计、气体入口管和带收集容器的下行冷凝器的500ml圆底烧瓶中加入82.0g(0.39mol)一水合柠檬酸和168.8g(0.25mol)TMP×12EO,还加入0.1g(400ppm)四丁醇钛(IV)。在氮气保护下将该混合物加热至130°C并在搅拌下在该温度下保持3.5小时,在此期间使用下行冷凝器分离释放出的反应水和结晶水。然后通过冷却至室温使该反应终止。
以无色树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=157mg KOH/g聚合物
Mn=2920g/mol,Mw=11050g/mol
实施例I
向装有搅拌器、内部温度计、气体入口管和带收集容器的下行冷凝器的2000ml圆底烧瓶中加入393.6g(1.87mol)一水合柠檬酸和809.6g(1.21mol)TMP×12EO,还加入0.35g(300ppm)四丁醇钛(IV)。在氮气保护下将该混合物加热至130°C并在搅拌下在该温度下保持16小时,在此期间使用下行冷凝器分离释放出的反应水和结晶水。然后通过冷却至室温使该反应终止。
以淡黄色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=152mg KOH/g聚合物
Mn=870g/mol,Mw=12900g/mol
Tg=-30°C。
实施例J
向装有搅拌器、内部温度计、气体入口管和带收集容器的下行冷凝器的500ml圆底烧瓶中加入105.9g(0.50mol)一水合柠檬酸和211.1g(0.32mol)TMP×12EO,还加入0.1g(300ppm)四丁醇钛(IV)。在氮气保护下将该混合物加热至130°C并在搅拌下在该温度下保持11.5小时,在此期间使用下行冷凝器分离释放出的反应水和结晶水。然后通过冷却至室温使该反应终止。
以黄色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=159mg KOH/g聚合物
Mn=970g/mol,Mw=12270g/mol
对比例1
向装有搅拌器、内部温度计、气体入口管和带收集容器的下行冷凝器的500ml圆底烧瓶中加入70.9g(0.60mol)琥珀酸、155.0g(0.50mol)TMP×5EO和0.1g二月桂酸二丁基锡。将反应混合物加热至180°C并在搅拌下在这些条件下保持,直到反应混合物的酸值降至54mg KOH/g聚合物。然后加入另外67g(0.22mol)TMP×5EO并使该反应在180°C下继续,直到反应混合物达到38mg KOH/g聚合物的酸值。通过冷却至室温而终止该反应。
以深黄色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=38mg KOH/g聚合物
Mn=170g/mol,Mw=9380g/mol
对比例2
向装有搅拌器、内部温度计、气体入口管和带收集容器的下行冷凝器的500ml圆底烧瓶中加入87.7g(0.60mol)己二酸、155.0g(0.50mol)TMP×5EO和0.1g二月桂酸二丁基锡。将反应混合物加热至180°C并在搅拌下在这些条件下保持,直到反应混合物的酸值降至62mg KOH/g聚合物。然后加入另外81g(0.26mol)TMP×5EO并使该反应在180°C下继续,直到反应混合物达到32mg KOH/g聚合物的酸值。通过冷却至室温而终止该反应。
以深黄色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=32mg KOH/g聚合物
Mn=170g/mol,Mw=5530g/mol
对比例3
向装有搅拌器、内部温度计、气体入口管和带收集容器的下行冷凝器的500ml圆底烧瓶中加入212.6g(1.80mol)琥珀酸、138.8g(1.50mol)甘油和0.1g二月桂酸二丁基细。将反应混合物加热至150°C-180°C并在搅拌下在这些条件下保持,直到反应混合物的酸值降至150mg KOH/g聚合物。然后加入另外115g(1.25mol)甘油并使该反应在150-180°C下继续,直到反应混合物达到44mg KOH/g聚合物的酸值。通过冷却至室温而终止该反应。
以浅黄色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=44mg KOH/g聚合物
Mn=860g/mol,Mw=3570g/mol
对比例4
向装有搅拌器、内部温度计和带下游冷阱的减压连接件的1000ml圆底烧瓶中加入87.5g(0.60mol)己二酸、335g(0.50mol)TMP12EO和0.2g浓度为2%的H2SO4。将反应混合物加热至150°C,抽空至200毫巴以下并在搅拌下在这些条件下保持,直到反应混合物的酸值降至50mg KOH/g聚合物。然后加入另外251.5g(0.38mol)TMP×12EO并将该反应在完全真空和150-170°C下继续,直到反应混合物达到20的酸值。通过冷却至室温而终止该反应。
以无色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=19mg KOH/g聚合物
Mn=890g/mol,Mw=3600g/mol
对比例5
向装有搅拌器、内部温度计和带下游冷阱的减压连接件的500ml圆底烧瓶中加入70.9g(0.60mol)琥珀酸、333.4g(0.50mol)TMP×12EO和0.2g浓度为2%的H2SO4。将反应混合物加热至150°C,抽空至200毫巴以下并在搅拌下在这些条件下保持,直到反应混合物的酸值降至30mg KOH/g聚合物。然后加入另外88g(0.13mol)TMP12EO并将该反应在完全真空和150°C下继续,直到反应混合物达到20的酸值。通过冷却至室温而终止该反应。
以无色水溶性树脂形式得到产物。测得下列参数:
酸值=20mg KOH/g聚合物
Mn=1630g/mol,Mw=12990g/mol
应用实施例:加溶作用
实施例1:
为了提高低溶解性活性成分的溶解性,制备40ml15%聚合物溶液(在DI水中)。将该溶液与过量低溶解性活性成分(桂利嗪,法莫替丁,洛哌丁胺,氟哌啶醇,酮康唑或克霉唑)混合并将该混合物在室温下搅拌72小时。若加入的活性成分溶解,则进一步加入活性成分至过饱和,然后搅拌另外72小时。将所得悬浮液滤过0.45μm膜滤器并借助UV/Vis光谱法测定活性成分的溶解比例。对于单独的活性成分也进行该相同方法,以测定纯活性成分的溶解性并且能够确定通过成盐的改进。为了对比,也测定在0.1NHCl中的溶解性,这代表相应碱的盐酸盐的溶解性。
结果示于下表中。
实施例2
通过挤出制备洛哌丁胺和聚合物B的盐
将4500g聚合物B和500g洛哌丁胺称入容器中并在Turbula T10B混合机中混合10分钟。
使用下列参数挤出该混合物:
区域温度,机筒1:20°C;机筒2:40°C
区域温度,从机筒3起往后:110°C
螺杆速度200rpm
通过量:500g/h
模头直径3mm
粉碎的挤出物通过XRD和DSC分析,测得为无定形。在DI水中40分钟之后,90%活性成分已经释放。
实施例3
通过挤出制备洛哌丁胺和聚合物E的盐
将4500g聚合物E和500g洛哌丁胺称入容器中并在Turbula T10B混合机中混合10分钟。
使用下列参数挤出该混合物:
区域温度,机筒1:20°C;机筒2:40°C
区域温度,从机筒3起往后:140°C
螺杆速度200rpm
通过量:500g/h
模头直径3mm
粉碎的挤出物通过XRD和DSC分析,测得为无定形。在DI水中60分钟之后,100%活性成分已经释放。
实施例4
通过挤出制备氟哌啶醇和聚合物G的盐
将4500g聚合物G和500g氟哌啶醇称入容器中并在Turbula T10B混合机中混合10分钟。
使用下列参数挤出该混合物:
区域温度,机筒1:20°C;机筒2:40°C
区域温度,从机筒3起往后:135°C
螺杆速度200rpm
通过量:500g/h
模头直径3mm
粉碎的挤出物通过XRD和DSC分析,测得为无定形。在DI水中37分钟之后,98%活性成分已经释放。
实施例5
通过挤出制备法莫替丁和聚合物D的盐
将4500g聚合物D和500g法莫替丁称入容器中并在Turbula T10B混合机中混合10分钟。
使用下列参数挤出该混合物:
区域温度,机筒1:20°C;机筒2:40°C
区域温度,从机筒3起往后:138°C
螺杆速度200rpm
通过量:500g/h
模头直径3mm
粉碎的挤出物通过XRD和DSC分析,测得为无定形。在DI水中30分钟之后,100%活性成分已经释放。
实施例6
通过挤出制备桂利嗪和聚合物G的盐
将4500g聚合物G和500g桂利嗪称入容器中并在Turbula T10B混合机中混合10分钟。
使用下列参数挤出该混合物:
区域温度,机筒1:20°C;机筒2:40°C
区域温度,从机筒3起往后:110°C
螺杆速度200rpm
通过量:500g/h
模头直径3mm
粉碎的挤出物通过XRD和DSC分析,测得为无定形。在DI水中40分钟之后,90%活性成分已经释放。
实施例7
通过在有机溶剂中溶解并随后蒸发制备酮康唑和聚合物H的盐
在搅拌下经2小时将5g酮康唑溶于150g浓度为30%的聚合物H在乙醇中的溶液中。在80°C下将该溶液在旋转蒸发器上蒸发至干。然后将所得X射线无定形固体研磨成粉末。
产物性能:残留水分含量:1.4重量%
聚合物酮康唑盐在水中的溶解度,以溶解的酮康唑测量:7g/100mL
实施例8
通过在有机溶剂中溶解并随后蒸发制备法莫替丁和聚合物E的盐
在搅拌下经2小时将10g法莫替丁溶于150g浓度为30%的聚合物E在乙醇中的溶液中。在80°C下将该溶液在旋转蒸发器上蒸发至干。随后粉碎所得固体。
产物性能:残留水分含量:1.6重量%
聚合物法莫替丁盐在水中的溶解度,以溶解的法莫替丁测量:13g/100mL
实施例9
通过挤出制备洛哌丁胺和聚合物G的盐
将4500g聚合物G和500g洛哌丁胺称入容器中并在Turbula T10B混合机中混合10分钟。
使用下列参数挤出该混合物:
区域温度,机筒1:20°C;机筒2:40°C
区域温度,从机筒3起往后:120°C
螺杆速度200rpm
通过量:500g/h
模头直径3mm
粉碎的挤出物通过XRD和DSC分析,测得为无定形。在DI水中1小时之后,95%活性成分已经释放。
实施例10
将4500g聚合物G和500g氟哌啶醇称入容器中并在Turbula T10B混合机中混合10分钟。
使用下列参数挤出该混合物:
区域温度,机筒1:20°C;机筒2:40°C
区域温度,从机筒3起往后:130°C
螺杆速度200rpm
通过量:500g/h
模头直径3mm
粉碎的挤出物通过XRD和DSC分析,测得为无定形。在DI水中40分钟之后,99%活性成分已经释放。
实施例11
用酮康唑和聚合物H的聚合物盐生产片剂
将17g来自实施例7的聚合物酮康唑盐与150g微晶纤维素、118g磷酸二钙、12g Kollidon CL-F和3g硬脂酸镁混合,并将该混合物在偏心压片压机上压制,得到具有下列性能的片剂:
直径:10mm
重量:300mg
抗断强度:78N
崩解:29s
活性成分在DI水中的释放:15分钟之后99%
实施例12
用氟哌啶醇和聚合物G的聚合物盐生产片剂
将65g来自实施例4的聚合物氟哌啶醇盐与110g微晶纤维素、110g磷酸二钙、12g Kollidon CL-F和3g硬脂酸镁混合,并将该混合物在旋转压片压机上压制,得到具有下列性能的片剂:
直径:10mm
重量:300mg
抗断强度:80N
崩解:58s
活性成分在水中的释放:15分钟之后87%
实施例13
借助薄膜挤出制备聚合物盐
将1200g聚合物D和400g克霉唑称入容器中并在Turbula T10B混合机中混合10分钟。
使用下列参数挤出该混合物:
区域温度,机筒1:20°C;机筒2:40°C
区域温度,从机筒3起往后:140°C
螺杆速度200rpm
通过量:300g/h
所得薄膜具有120μm的厚度和3.7%的断裂伸长率。在DI水中的溶解时间为20秒。
实施例14
借助薄膜挤出制备酮康唑和聚合物I的聚合物盐
将1200g聚合物I和400g酮康唑称入容器中并在Turbula T10B混合机中混合10分钟。
使用下列参数挤出该混合物:
区域温度,机筒1:20°C;机筒2:40°C
区域温度,从机筒3起往后:135°C
螺杆速度200rpm
通过量:200g/h
所得薄膜具有168μm的厚度和3.8%的断裂伸长率。在DI水中的溶解时间为38秒。
实施例15
通过蒸发制备酮康唑和聚合物I的聚合物盐
将200g聚合物I和50g酮康唑溶于甲醇/水混合物中。将该溶液倾于橡胶板上并在40°C下减压干燥。
所得薄膜具有108μm的厚度和5.8%的断裂伸长率。在DI水中的溶解时间为18秒。
实施例16
作为载体颗粒的涂层(六点间隔(nonpareilles))制备克霉唑和聚合物G的聚合物盐
将载体颗粒置于流化床设备中并用聚合物和活性成分的乙醇溶液喷雾。
组成 | 量 |
聚合物G | 400g |
克霉唑 | 100g |
蔗糖颗粒 | 1000g |
Glatt GPCG3.1流化床造粒机:
操作参数 | 值 |
体积流[m3/h] | 140 |
进料空气温度[°C] | 65 |
喷雾空气压力[MPa] | 0.40 |
XRD分析显示没有活性成分的结晶部分。
活性成分由400mg颗粒的释放在USP设备2中在700ml DI水中进行。60分钟之后,90%活性成分已经释放。
实施例17
作为载体颗粒的涂层(六点间隔)制备桂利嗪和聚合物J的聚合物盐
将载体颗粒置于流化床设备中并用聚合物和活性成分的乙醇溶液喷雾。
组成 | 量 |
聚合物J | 1600g |
桂利嗪 | 400g |
蔗糖颗粒 | 1000g |
Glatt GPCG3.1流化床造粒机:
操作参数 | 值 |
体积流[m3/h] | 140 |
进料空气温度[°C] | 60 |
喷雾空气压力[巴] | 4.0 |
XRD分析显示没有活性成分的结晶部分。
活性成分由400mg颗粒的释放在USP设备2中在700ml DI水中进行。60分钟之后,90%活性成分已经释放。
Claims (23)
1.一种通过使柠檬酸与至少一种具有至少两个羟基的多醇和需要的话其他多羧酸组分缩聚而得到的支化聚酯,其中柠檬酸与多醇的摩尔比为2.4:1-1:3。
2.根据权利要求1的聚酯,其中柠檬酸与多醇的摩尔比为2.4:1-1:2.4。
3.根据权利要求1的聚酯,其中柠檬酸与多醇的摩尔比为2:1-1:2。
4.根据权利要求1-3中任一项的聚酯,其中所用多醇为具有至少两个羟基的化合物或具有至少两个羟基的化合物的混合物。
5.根据权利要求1-4中任一项的聚酯,其中所用多醇为具有至少两个羟基的化合物与氧化乙烯或氧化丙烯或氧化乙烯和氧化丙烯的混合物的反应产物,或该类反应产物的混合物。
6.根据权利要求1-5中任一项的聚酯,其中所用多醇为甘油、双甘油、三甘油、三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、二(三羟甲基丙烷)、1,2,4-丁三醇、1,2,6-己三醇、季戊四醇,以及它们与氧化乙烯或氧化丙烯或氧化乙烯和氧化丙烯的混合物的反应产物,还有该类反应产物的混合物。
7.根据权利要求1-6中任一项的聚酯,其中所用多醇为分子量为150-1500g/mol的聚乙二醇。
8.根据权利要求1-7中任一项的聚酯,其中任何其他多羧酸组分的摩尔比例小于柠檬酸的比例。
9.根据权利要求1-8中任一项的聚酯,其中所述聚酯具有500-5000g/mol,优选1000-5000g/mol的分子量Mn。
10.根据权利要求1-9中任一项的聚酯,其中所述聚酯具有1500-50000g/mol,优选2000-30000g/mol的分子量Mw。
11.根据权利要求1-10中任一项的聚酯,其中所述聚酯具有60-600mgKOH/g聚合物,优选80-500mg KOH/g聚合物的酸值。
12.一种通过使柠檬酸与至少一种具有至少两个羟基的多醇缩聚而制备根据权利要求1-11中任一项的聚酯的方法,其中柠檬酸与多醇的摩尔比为2.4:1-1:3。
13.根据权利要求12的方法,其中柠檬酸与多醇的摩尔比为2.4:1-1:2.4。
14.根据权利要求13的方法,其中柠檬酸与多醇的摩尔比为2:1-1:2。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法,其中所述缩聚在催化剂存在下进行。
16.根据权利要求1-15中任一项的方法,其中所述缩聚在选自酸性无机、有机金属或有机催化剂或其混合物的催化剂存在下进行。
17.根据权利要求1-16中任一项的支化聚酯作为低水溶性物质的溶解性改进剂的用途。
18.根据权利要求17的用途,其中所述低水溶性物质带有碱性官能基团。
19.根据权利要求18的用途,其中溶解性改进通过在低溶解性物质和聚酯之间形成盐或盐类结构而实现。
20.根据权利要求17-19中任一项的用途,其中所述低水溶性物质可能为生物活性物质或效应物质。
21.根据权利要求17-20中任一项的用途,其中所用生物活性物质是药物、化妆品、农业化学或营养活性成分或营养增补剂。
22.根据权利要求17-21中任一项的用途,其用于生产剂型。
23.一种制备碱性活性成分的聚合物盐的方法,所述方法包括制备活性成分和支化聚酯的混合物,所述支化聚酯通过使柠檬酸与至少一种具有至少两个羟基的多醇和需要的话其他多羧酸组分缩聚而得到,其中柠檬酸与多醇的摩尔比为2.4:1-1:3,并将所述混合物加热至所述聚合物的玻璃化转变温度以上或所述聚合物的熔点以上,或者包括制备溶液形式的混合物并由所述溶液除去溶剂。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37840410P | 2010-08-31 | 2010-08-31 | |
US61/378,404 | 2010-08-31 | ||
EP10174667.5 | 2010-08-31 | ||
EP10174667 | 2010-08-31 | ||
PCT/EP2011/064498 WO2012028496A1 (de) | 2010-08-31 | 2011-08-24 | Verzweigte polyester auf basis von zitronensäure sowie deren herstellung und verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103080185A true CN103080185A (zh) | 2013-05-01 |
CN103080185B CN103080185B (zh) | 2015-07-01 |
Family
ID=45772189
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180041316.XA Expired - Fee Related CN103080185B (zh) | 2010-08-31 | 2011-08-24 | 基于柠檬酸的支化聚酯、其制备及应用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2611852B1 (zh) |
JP (1) | JP2013536884A (zh) |
CN (1) | CN103080185B (zh) |
WO (1) | WO2012028496A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112794984A (zh) * | 2020-12-01 | 2021-05-14 | 上海恒安聚氨酯股份有限公司 | 一种亲水的热塑性聚氨酯弹性体及其制备方法 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10179891B2 (en) | 2012-07-25 | 2019-01-15 | Basf Se | Use of branched polyesters based on citric acid as additive in washing compositions, detergents or a formulation for water treatment |
JP6053930B2 (ja) * | 2012-07-25 | 2016-12-27 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアBasf Se | 食器用洗剤、清浄剤、洗浄剤又は水処理用製剤中の添加剤としての、クエン酸をベースにした分枝ポリエステルの使用 |
CN103848981A (zh) * | 2012-12-05 | 2014-06-11 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 抑制皮革六价铬生成铬鞣助剂的水性超支化聚合物及其合成方法 |
CA2972304C (en) | 2014-12-23 | 2023-10-03 | Basf Se | Hyperbranched polymer modified with isocyanate linker and mix of short and long chain alkyl polyether |
WO2021115916A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | BASF Agro B.V. | Suspension concentrate |
WO2023111736A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Melt processible compositions comprising a nonfluorinated polymer processing additive and methods of use |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5665853A (en) * | 1995-07-21 | 1997-09-09 | Geo Speciality Chemicals, Inc. | Dry strength resin compositions |
US6861498B1 (en) * | 2003-01-23 | 2005-03-01 | Phoenix Research Corporation | Glyceryl citrate polyesters in personal care |
WO2008144514A2 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyol-based polymers |
CN101431985A (zh) * | 2006-04-28 | 2009-05-13 | 巴斯夫欧洲公司 | 在含水介质中加溶疏水活性物质的方法 |
CN101616966A (zh) * | 2007-02-15 | 2009-12-30 | 宝洁公司 | 能够形成酯缩合物的可熔融加工的反应粒料及形成可熔融加工的反应粒料的方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2633418B2 (de) | 1976-07-24 | 1979-01-25 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Haarbehandlungsmittel |
US4248855A (en) | 1976-08-27 | 1981-02-03 | Hydrophilics International, Inc. | Pharmaceutical base salts |
US4205060A (en) | 1978-12-20 | 1980-05-27 | Pennwalt Corporation | Microcapsules containing medicament-polymer salt having a water-insoluble polymer sheath, their production and their use |
IT1201436B (it) | 1985-07-19 | 1989-02-02 | Vincenzo Zappia | Formulazioni topiche a lento rilascio |
US4997643A (en) | 1989-07-12 | 1991-03-05 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Polymeric salt delivery systems |
US5736127A (en) | 1992-04-06 | 1998-04-07 | Hymedix International, Inc. | Polymeric nitrogen-containing drug salt forms for controlled release |
US5256762A (en) * | 1992-07-14 | 1993-10-26 | United States Surgical Corporation | Polyesters having predetermined monomeric sequence |
WO1994015587A2 (en) * | 1993-01-06 | 1994-07-21 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
DE4319672A1 (de) | 1993-06-14 | 1994-12-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyisobutylbernsteinsäureanhydriden |
DE4319671A1 (de) | 1993-06-14 | 1994-12-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyisobutylbernsteinsäureanhydriden |
DE4429691A1 (de) | 1994-08-22 | 1996-02-29 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Polykondensaten der Citronensäure und ihre Verwendung in Wasch- und Reinigungsmitteln |
DE9420259U1 (de) | 1994-12-17 | 1995-02-09 | Roehm Gmbh | Entbittertes Ranitidin-Präparat |
DE19519042A1 (de) | 1995-05-24 | 1996-11-28 | Basf Ag | Herstellung von Polyalkenylbernsteinsäure-Derivaten und ihre Verwendung als Kraft- und Schmierstoffadditive |
SE9801705D0 (sv) * | 1998-05-14 | 1998-05-14 | Bioglan Ab | Biologically active composition |
JP2003155420A (ja) * | 2001-11-22 | 2003-05-30 | Nippon Shokubai Co Ltd | 水系樹脂組成物 |
US20080200591A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Isao Noda | Melt Processable Reactive Pellets Capable of Forming Ester Condensates and Process for Forming Melt Processable Reactive Pellets |
AU2008334580A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Basf Se | Salts of active ingredients with polymeric counter-ions |
-
2011
- 2011-08-24 WO PCT/EP2011/064498 patent/WO2012028496A1/de active Application Filing
- 2011-08-24 EP EP11748646.4A patent/EP2611852B1/de not_active Not-in-force
- 2011-08-24 JP JP2013526405A patent/JP2013536884A/ja active Pending
- 2011-08-24 CN CN201180041316.XA patent/CN103080185B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5665853A (en) * | 1995-07-21 | 1997-09-09 | Geo Speciality Chemicals, Inc. | Dry strength resin compositions |
US6861498B1 (en) * | 2003-01-23 | 2005-03-01 | Phoenix Research Corporation | Glyceryl citrate polyesters in personal care |
CN101431985A (zh) * | 2006-04-28 | 2009-05-13 | 巴斯夫欧洲公司 | 在含水介质中加溶疏水活性物质的方法 |
CN101616966A (zh) * | 2007-02-15 | 2009-12-30 | 宝洁公司 | 能够形成酯缩合物的可熔融加工的反应粒料及形成可熔融加工的反应粒料的方法 |
WO2008144514A2 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyol-based polymers |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
D.PRAMANICK ET AL.: "Synthesis and biodegradation of copolyesters from citric acid and glycerol", 《POLYMER BULLETIN》 * |
H.NAMAZI ET AL.: "Dendrimers of citric acid and poly(ethylene glycol) as the new drug-delivery agents", 《BIOMATERIALS》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112794984A (zh) * | 2020-12-01 | 2021-05-14 | 上海恒安聚氨酯股份有限公司 | 一种亲水的热塑性聚氨酯弹性体及其制备方法 |
CN112794984B (zh) * | 2020-12-01 | 2022-09-23 | 上海恒安聚氨酯股份有限公司 | 一种亲水的热塑性聚氨酯弹性体及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2611852B1 (de) | 2014-07-30 |
JP2013536884A (ja) | 2013-09-26 |
CN103080185B (zh) | 2015-07-01 |
WO2012028496A1 (de) | 2012-03-08 |
EP2611852A1 (de) | 2013-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103080185B (zh) | 基于柠檬酸的支化聚酯、其制备及应用 | |
Beletsi et al. | Effect of preparative variables on the properties of poly (dl-lactide-co-glycolide)–methoxypoly (ethyleneglycol) copolymers related to their application in controlled drug delivery | |
CN101896169B (zh) | 具有聚合物抗衡离子的活性成分的盐 | |
Papadimitriou et al. | Novel self-assembled core–shell nanoparticles based on crystalline amorphous moieties of aliphatic copolyesters for efficient controlled drug release | |
US20120053303A1 (en) | Branched Polyesters Based On Citric Acid, Their Preparation And Use | |
JP2003504393A (ja) | 有機溶媒に溶解可能なポリ(アルキレンオキサイド)及びポリ(p−ジオキサノン)の生分解性ブロック共重合体及びこれを含有するドラッグデリバリー組成物 | |
EP1448710B1 (en) | Ph responsive biodegradable polylactic acid derivatives forming polymeric micelles and uses thereof for poorly water soluble drug delivery | |
KR20010017804A (ko) | 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법 | |
JP2003532688A (ja) | ブロック共重合体の相分離による高分子ミセルの製造方法 | |
AU2002353551A1 (en) | pH responsive biodegradable polylactic acid derivatives forming polymeric micelles and uses thereof for poorly water soluble drug delivery | |
Sun et al. | Self‐assembled micelles prepared from poly (ɛ‐caprolactone)–poly (ethylene glycol) and poly (ɛ‐caprolactone/glycolide)–poly (ethylene glycol) block copolymers for sustained drug delivery | |
KR20060009831A (ko) | 고분자 미셀을 형성하는 생분해성 분지형 폴리락트산유도체, 및 그의 제조방법 및 용도 | |
EP3313374A1 (en) | Amphiphilic polymers encapsulating therapeutically active agents, process of preparing same and use thereof | |
Bidone et al. | Preparation and characterization of ibuprofen-loaded microspheres consisting of poly (3-hydroxybutyrate) and methoxy poly (ethylene glycol)-b-poly (D, L-lactide) blends or poly (3-hydroxybutyrate) and gelatin composites for controlled drug release | |
WO2016020547A1 (en) | Amphiphilic blockcopolymers comprising reduction sensitive biodegradable polyesteramides | |
Zhang et al. | Amphiphilic depsipeptide‐based block copolymers as nanocarriers for controlled release of ibuprofen with doxorubicin | |
Hua et al. | Synthesis, characterization, effect of architecture on crystallization of biodegradable poly (ε‐caprolactone)‐b‐poly (ethylene oxide) copolymers with different arms and nanoparticles thereof | |
CN108329454B (zh) | 一种聚氨酯及其制备方法和载药胶束 | |
US20210322365A1 (en) | Polycannabinoids, compounds, compositions and methods of use | |
Tinajero-Díaz et al. | pH-Responsive diblock copolymers made of ω-pentadecalactone and ionically charged α-amino acids | |
Kim et al. | Polymeric nano-micelles as drug carrier using polyethylene glycol and polytrimethylene carbonate linear and star-shaped block copolymer | |
KR101270159B1 (ko) | 온도감응성의 고분자 중합체를 이용한 약물 함유 고분자 미립구 및 이의 제조방법 | |
AU2020357419A1 (en) | Biodegradable, phase separated, thermoplastic multi-block copolymer | |
Latere Dwan'Isa et al. | Spontaneously self-assembled micelles from poly (ethylene glycol)-b-poly (ɛ-caprolactone-co-trimethylene carbonate) for drug solubilization | |
Lee et al. | Synthesis of biodegradable poly (trans-4-hydroxy-N-benzyloxycarbonyl-l-proline)-block-poly (ε-caprolactone) copolymers and micellar characterizations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150701 Termination date: 20170824 |