CN108329454B - 一种聚氨酯及其制备方法和载药胶束 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有式I所示结构的聚氨酯,本发明提供的聚氨酯由亲水性片段和疏水性片段组成,在水中自组装时会形成以亲水性片段为外壳、疏水性片段为内核的纳米胶束,而药物会与所述疏水性片段通过疏水性相互作用力作用,从而被包裹在所述纳米胶束的内部,这样不仅增大了药物在水中的溶解性,还减小了单纯药物的毒副作用;所述聚氨酯中含有共轭三烯结构,在水中自组装成核壳结构的纳米胶束时,内部的共轭三稀结构在氧气存在下会交联,交联后的内核具有更强的疏水性,增加了纳米胶束的稳定性,使纳米胶束在药物释放过程中释放药物更持久。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域,尤其涉及一种聚氨酯及其制备方法和载药胶束。
背景技术
聚合物纳米胶束通常是由两亲性的聚合物在选择性溶剂中自组装形成纳米尺度的胶束粒子。因聚合物纳米胶束具有独特的核壳结构,作为疏水性药物载体具有生物相容性好、药物负载率高、体内循环时间长等特点,所以聚合物胶束作为疏水性药物载体材料受到广泛关注。
聚氨酯(PU)作为一种特殊的功能高分子材料,具有良好的物理机械性能、生物相容性和特殊的微相分离结构,且合成简单,分子结构设计性强,可在聚合物主链中引入不同的亲水或疏水链段和特定的官能团,在生物医学领域如组织修复和替代材料等中具有广泛应用。最近,由可生物降解的聚氨酯自组装的药物传递系统(如胶束、纳米凝胶和纳米颗粒)的发展已经引起越来越多研究者们的兴趣。
目前,合成聚氨酯的多元醇大多来自石油工业,随着石油储量的日益减少和可持续发展战略的推进,寻求可再生的天然产品代替石油成为必然发展趋势。以产量丰富的可再生农产品及其加工副产品来代替石油化工产品,合成环境友好可降解的绿色经济聚氨酯具有重要的现实意义。
植物油作为最廉价和产量最为丰富的生物质原料之一,具有可生物降解等优点,在聚合物原料研究中备受关注。植物油主要包括棕榈油、亚麻油、桐油、菜籽油等。其中,羟基化桐油(HTO)是一种含有共轭三稀结构的羟基化植物油,由于其自身的细胞毒性比较大(RSC Advances,2013,3,17712–17716),从而不能单独作为药物载体使用。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种聚氨酯及其制备方法和载药胶束,本发明提供的聚氨酯作为载体应用于载药胶束中,细胞毒性低,且缓释效果和稳定性好。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种聚氨酯,具有式I所示结构:
n=4~136。
优选地,所述n=11~43。
本发明提供了上述技术方案所述聚氨酯的制备方法,包括以下步骤:
在保护气氛下,将羟基化桐油和六亚甲基二异氰酸酯在有机溶剂中进行预聚反应,得到预聚物;其中,所述羟基化桐油与六亚甲基二异氰酸的摩尔比为1:(2~2.05);
将所述预聚物与聚乙二醇单甲醚混合进行聚合反应,得到具有式I所示结构的聚氨酯,其中,所述预聚物与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1:(2~2.05);
所述羟基化桐油具有式II所示结构:
OH-R-OH式I1,
所述聚乙二醇单甲醚具有式III所示结构:
式III中,n=4~136。
优选地,所述预聚反应的温度为55~65℃,预聚反应的时间为2.5~3.5h。
优选地,所述预聚物与聚乙二醇单甲醚的混合是将聚乙二醇单甲醚滴加到预聚物中。
优选地,所述聚乙二醇单甲醚的滴加速率为6~12滴/分钟。
优选地,所述聚合反应的温度为80~90℃,聚合反应的时间为3~4h。
本发明提供了一种载药胶束,包括载体和被所述载体包覆的药物,所述载体为上述技术方案所述聚氨酯或上述技术方案所述制备方法制备得到的聚氨酯。
优选地,所述聚氨酯和药物的质量比为10:(2.5~3.5)。
优选地,所述药物为疏水性药物。
本发明提供了一种具有式I所示结构的聚氨酯,本发明提供的聚氨酯由亲水性片段和疏水性片段组成,在水中自组装时会形成以亲水性片段为外壳、疏水性片段为内核的纳米胶束,而药物会与所述疏水性片段通过疏水性相互作用力作用,从而被包裹在所述纳米胶束的内部,这样不仅增大了药物在水中的溶解性,还减小了单纯药物的毒副作用;所述聚氨酯中含有共轭三烯结构,在水中自组装成核壳结构的纳米胶束时,内部的共轭三稀结构在氧气存在下会交联,交联后的内核,具有更强的疏水性,增加了纳米胶束的稳定性,使纳米胶束在药物释放过程中释放药物更持久。实施例的实验结果表明,本发明提供的聚氨酯的临界胶束浓度为7.28~11.73mg/L,说明所述聚氨酯可在较稀的条件下保持纳米胶束结构,具有较高的稳定性;以所述聚氨酯为载体的载药胶束药物释放175h后,最终药物的释放率最高仅有23%,说明药物缓释效果好;采用MTT法测定PEG-HTO-PEG在体外的细胞毒性,PEG-HTO-PEG在正常细胞292细胞和宫颈癌HELA细胞中的成活率均在75%以上,说明所述聚氨酯具有良好的生物相容性。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为聚氨酯的合成路线图;
图2为实施例5中预聚物和聚氨酯的红外光谱图;
图3为实施例5中预聚物和聚氨酯的核磁图谱;
图4为实施例5中聚氨酯和聚乙二醇单甲醚的示差扫描量热分析曲线;
图5为实施例6中聚氨酯的临界胶束浓度图;
图6为实施例6中聚氨酯胶束的粒径分布图和透射电镜图;
图7为实施例6中载药胶束的药物释放曲线图;
图8为实施例6中MTT法测定羟基化桐油和聚氨酯在体外的细胞毒性图。
具体实施方式
本发明提供了一种聚氨酯,具有式I所示结构:
n=4~136。
在本发明中,所述n优选为11~43。
本发明提供了上述技术方案所述聚氨酯的制备方法,包括以下步骤:
在保护气氛下,将羟基化桐油和六亚甲基二异氰酸酯在有机溶剂中进行预聚反应,得到预聚物;其中,所述羟基化桐油与六亚甲基二异氰酸的摩尔比为1:(2~2.05);
将所述预聚物与聚乙二醇单甲醚混合进行聚合反应,得到具有式I所示结构的聚氨酯,其中,所述预聚物与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1:(2~2.05);
所述羟基化桐油具有式II所示结构:
OH-R-OH式I1,
所述聚乙二醇单甲醚具有式III所示结构:
式III中,n=4~136。
本发明在保护气氛下,将羟基化桐油(HTO)和六亚甲基二异氰酸酯(HDI)在有机溶剂中进行预聚反应,得到预聚物(NCO-HTO-NCO);其中,所述羟基化桐油与六亚甲基二异氰酸的摩尔比为1:(2~2.05)。
本发明通过控制羟基化桐油与六亚甲基二异氰酸的摩尔比为1:(2~2.05),使羟基化桐油与六亚甲基二异氰酸反应生成端基为-NCO的预聚体。
本发明对于所述羟基化桐油的来源没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的来源即可;在本发明的实施例中,所述羟基化桐油具体来自于美国A-Line公司。本发明对于所述有机溶剂没有特殊的限定,能够溶解羟基化桐油和六亚甲基二异氰酸酯,使其顺利进行预聚反应即可,具体如甲苯或四氢呋喃;在本发明中,所述有机溶剂优选为无水级有机溶剂。本发明对于提供所述保护气氛的保护气体种类没有特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的保护气体即可,具体如氮气。
在本发明中,所述预聚反应优选在搅拌条件下进行;所述搅拌的速率优选为200~400rpm。
在本发明中,所述预聚反应的温度优选为55~65℃,更优选为60℃;所述预聚反应的时间优选为2.5~3.5h,更优选为3h。本发明优选通过测定-NCO的含量确定所述预聚反应的终点。在本发明的实施例中,具体是采用二正丁胺滴定法测定-NCO的含量,当所述-NCO的含量达到理论值(15.54%)时即停止加热,完成所述预聚反应,得到预聚物。
完成所述预聚反应后,本发明无需对所得含有预聚物的物料进行后处理,直接进行后续聚合反应即可。
得到所述预聚物后,本发明将所述预聚物与聚乙二醇单甲醚(mPEG)混合进行聚合反应,得到具有式I所示结构的聚氨酯,其中,所述预聚物与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1:(2~2.05)。
本发明通过控制所述预聚物与聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1:(2~2.05),使预聚物端基的-NCO与聚乙二醇单甲醚端基的羟基反应,生成聚氨酯(PEG-HTO-PEG)。
在本发明中,所述聚乙二醇单甲醚具有式II所示结构:
式II中,n=4~136,优选为11~43。
在本发明中,所述预聚物与聚乙二醇单甲醚的混合优选是将聚乙二醇单甲醚滴加到预聚物中;所述聚乙二醇单甲醚的滴加速率优选为6~12滴/分钟。本发明将聚乙二醇单甲醚滴加到预聚物中,能够使聚乙二醇单甲醚与预聚物充分反应。
在本发明中,所述聚合反应优选在搅拌条件下进行;所述搅拌的速率优选为200~400rpm。
在本发明中,所述聚合反应的温度优选为80~90℃,更优选为85℃;所述聚合反应的时间优选为3~4h,更优选为3.5h。本发明优选通过测定-NCO的含量确定所述聚合反应的终点。在本发明的实施例中,具体是采用二正丁胺滴定法测定-NCO的含量,当所述-NCO的含量达到零时即停止加热,完成所述聚合反应,得到具有式I所示结构的聚氨酯。
完成所述聚合反应后,本发明优选去除所得物料中的有机溶剂,将剩余物料干燥至恒重,得到具有式I所示结构的聚氨酯。本发明对于去除有机溶剂所采用的方法没有特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的方法即可,如旋转蒸发。在本发明中,所述干燥优选为真空干燥;所述真空干燥的温度优选为25~35℃,更优选为30℃;所述真空干燥的真空度优选为-0.1Mpa;本发明对于所述真空干燥的时间没有特殊的限定,能够将所述剩余物料干燥至恒重即可。
本发明提供了一种载药胶束,包括载体和被所述载体包覆的药物,所述载体为上述技术方案所述聚氨酯或上述技术方案所述制备方法制备得到的聚氨酯。在本发明中,所述聚氨酯和药物的质量比优选为10:(2.5~3.5),更优选为10:2。在本发明中,所述药物优选为疏水性药物;本发明对于所述疏水性药物的种类没有特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的疏水性药物即可,具体如醋酸波尼松、紫杉醇、阿霉素、布洛芬或甲氨蝶呤。
本发明对于所述载药胶束的制备方法没有特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的制备载药胶束的技术方案即可。在本发明中,所述载药胶束的制备方法优选包括以下步骤:
将具有式I所示结构的聚氨酯与有机溶剂混合,得到聚氨酯溶液;
将所述聚氨酯溶液在水中进行透析,所述聚氨酯通过自组装机制形成聚氨酯纳米胶束;
将所述聚氨酯纳米胶束、药物和有机溶剂混合,将所得混合溶液在水中进行透析,得到载药胶束。
本发明优选将聚氨酯与有机溶剂混合,得到聚氨酯溶液。在本发明中,所述聚氨酯溶液的浓度优选为180~220mg/L,更优选为200mg/L。本发明对于所述有机溶剂的种类没有特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的能够溶解所述聚氨酯的有机溶剂即可;在本发明中,所述有机溶剂优选包括四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或几种。
得到聚氨酯溶液后,本发明优选将所述聚氨酯溶液在水中进行透析,所述聚氨酯通过自组装机制形成聚氨酯纳米胶束。本发明对于所述透析没有特殊的限定,能够去除所述聚氨酯溶液中有机溶剂即可。在本发明中,所述透析所采用的透析袋的截留分子量优选为1000Da;所述透析的时间优选为22~26h,更优选为24h;所述透析过程中优选每3.5~4.5h换一次水,更优选为4h。在本发明中,所述水优选为蒸馏水;进行所述透析时所采用的水与所述聚氨酯溶液的体积比优选为(180~220):1,更优选为200:1。
在本发明中,所述聚氨酯纳米胶束以亲水性片段(聚乙二醇单甲醚片段)为外壳、疏水性片段(预聚物片段)为内核。在本发明中,所述聚氨酯纳米胶束的粒度优选为50~100nm,更优选为70~90nm。
得到聚氨酯纳米胶束后,本发明将所述聚氨酯纳米胶束、药物和有机溶剂混合,将所得混合溶液在水中进行透析,得到载药胶束。在本发明中,所述有机溶剂优选为四氢呋喃(THF)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂;所述四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的体积比优选为(8~10):1,更优选为9:1。在本发明中,所述聚氨酯纳米胶束、药物的质量和有机溶剂的体积比优选为(9~11)mg:(3.5~4.5)mg:(9~11)mL,更优选为10mg:4mg:10mL。在本发明中,所述透析所采用的透析袋的截留分子量优选为1000Da;所述透析的时间优选为22~26h,更优选为24h;所述透析过程中优选每3.5~4.5h换一次水,更优选为4h。在本发明中,当所述聚氨酯纳米胶束、药物和有机溶剂的混合溶液由透明变为半透明时,证明所述载药胶束已形成。
在本发明中,由亲水性片段和疏水性片段组成的聚氨酯在水中自组装时会形成以亲水性片段为外壳、疏水性片段为内核的纳米胶束,而药物会与所述疏水性片段通过疏水性相互作用力作用,从而被包裹在所述纳米胶束的内部,这样不仅增大了药物在水中的溶解性,还减小了单纯药物的毒副作用。在本发明中,所述聚氨酯中含有共轭三烯结构,在水中自组装成核壳结构的纳米胶束时,内部的共轭三稀结构在氧气存在下会交联,交联后的内核,具有更强的疏水性,增加了聚氨酯纳米胶束的稳定性,使聚氨酯纳米胶束在药物释放过程中释放药物更持久。
下面将结合本发明中的实施例,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
图1为聚氨酯的合成路线图,将羟基化桐油(HTO)与六亚甲基二异氰酸酯(HDI)进行预聚反应,得到预聚物(NCO-HTO-NCO),然后与聚乙二醇单甲醚(mPEG)进行聚合反应,得到聚氨酯(PEG-HTO-PEG)。
实施例1
在氮气保护下,将羟基化桐油(HTO)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)和无水甲苯混合,于60℃、搅拌条件下进行预聚反应3h,-NCO含量达到理论值(15.54%),得到预聚物(NCO-HTO-NCO);其中,HTO与HDI的摩尔比为1:2;
向所得预聚物中以8滴/分钟的速率滴加聚乙二醇单甲醚(mPEG,Mn=550),滴加完毕后于85℃、搅拌条件下进行聚合反应3.5h,-NCO含量达到零,旋蒸除去所得物料中的无水甲苯,于30℃、-0.1Mpa条件下真空干燥至恒重,得到聚氨酯(PEG-HTO-PEG550);其中,所述NCO-HTO-NCO与mPEG的摩尔比为1:2。
实施例2
按照实施例1的方法制备聚氨酯(PEG-HTO-PEG750),其中,聚乙二醇单甲醚的分子量Mn=750。
实施例3
按照实施例1的方法制备聚氨酯(PEG-HTO-PEG1000),其中,聚乙二醇单甲醚的分子量Mn=1000。
实施例4
按照实施例1的方法制备聚氨酯(PEG-HTO-PEG1900),其中,聚乙二醇单甲醚的分子量Mn=1900。
实施例5
对实施例1~4制备的预聚物(NCO-HTO-NCO)和聚氨酯(PEG-HTO-PEG550、PEG-HTO-PEG750和PEG-HTO-PEG1000)进行分析,具体如下:
图2为预聚物和聚氨酯的红外光谱图,其中,(A)NCO-HTO-NCO,(B)PEG-HTO-PEG550,(C)PEG-HTO-PEG750,(D)PEG-HTO-PEG1000。图2中3340cm-1附近的吸收峰归属于氢键化的N-H伸缩振动,说明聚氨酯的N-H基团形成了氢键;2923cm-1附近的吸收峰为-CH3中C-H的伸缩振动特征峰,2863cm-1附近的吸收峰为-CH2-中C-H的伸缩振动特征峰,1719cm-1附近为氨酯键中C=O伸缩振动吸收峰,1532cm-1和1248cm-1处分别为N-H变形振动和C-N伸缩振动偶合形成的酰胺Ⅱ和酰胺Ⅲ谱带特征吸收峰,1105cm-1处的吸收峰为醚键的伸缩振动,说明形成了氨基甲酸酯结构且成功引入了mPEG;800cm-1~1000cm-1出现的多个小峰为烯烃中C-H的振动吸收峰;B、C和D曲线与A曲线相比少了2273cm-1处的异氰酸酯的峰,说明异氰酸根已经与mPEG中的羟基反应完全了。
图3为预聚物和聚氨酯的核磁图,其中(A)为NCO-HTO-NCO在CDCl3中的核磁图,(B)为PEG-HTO-PEG550在CDCl3中的核磁图。图3中δ0.87ppm处的峰(a)归属于HTO端甲基中的质子,δ1.31ppm处的峰(b)归属于HTO中与端甲基相连的亚甲基中的质子,δ1.24ppm处的峰(c)归属于HTO中其余亚甲基中的质子及HDI最中间的亚甲基的质子峰,δ2.02ppm处的峰(d)归属于与HTO中的酯基相连的亚甲基中的质子,δ5.5-6.5ppm出现的连续的小峰(e+f+g)归属于HTO侧链中三共轭双键的氢质子,δ1.59ppm处的峰(h)归属于HTO中与i相连的亚甲基中的质子,δ2.28ppm处的峰(i)归属于与HTO中的酯基相连的亚甲基中的质子,δ4.89ppm处的峰(j)归属于HTO中与双键相连的亚甲基中的质子,δ3.63-4.20ppm处的峰(o+k)归属于与氧相连的亚甲基中的质子,δ3.36ppm处的峰(p)归属于与氧相连的甲基中的质子,δ3.12ppm处的峰(m)归属于与N相连的亚甲基中的质子,δ1.47ppm处的峰(n)归属于PEG-HTO-PEG550主链中HDI链段m内侧的亚甲基中的质子。通过1H-NMR图谱能够看到目标产物的各类质子的特征峰。但从没看到酰胺基团N上面H的质子峰(l),这是因为N上面的H因质子交换作用而消失,难以在谱图中观察到。(C)为PEG-HTO-PEG550在D2O中的核磁图,图中只剩mPEG的特征吸收峰,表明PEG-HTO-PEG550水中形成了胶束,胶束的外壳为mPEG片段,所以只能观察到mPEG片段的特征峰,而HTO片段和HDI片段为疏水性的,在胶束的内部,所以观察不到其特征峰。
表1为聚氨酯的分子量及分子量分布情况,从表1中可以看出,对于聚氨酯,凝胶渗透色谱(GPC)测得的数均分子量与计算的理论分子量有略微差别,可能与聚氨酯的两亲性特征及其与聚乙二醇标准间的差别有关。此外,聚氨酯在GPC测试中均呈现单峰分布,且PDI值适中,表明聚合过程中没有副反应发生。
表1:聚氨酯的分子量及分子量分布
a聚氨酯PEG-HTO-PEG的理论分子量;
b凝胶渗透色谱所测得的分子量(用四氢呋喃作溶剂,聚乙二醇为标准)。
图4为聚氨酯和聚乙二醇单甲醚的示差扫描量热分析曲线,其中,(A)PEG-HTO-PEG550,(A′)mPEG550,(B)PEG-HTO-PEG750,(B′)mPEG750,(C)PEG-HTO-PEG1000,(C′)mPEG1000,升温速率10℃/min。从图4中可以看出,在整个加热过程中,所有的mPEG和PEG-HTO-PEG均显现出明显的熔融吸热峰,其中PEG-HTO-PEG550的熔融峰在0~40℃之间,PEG-HTO-PEG750的熔融峰在10~40℃之间,PEG-HTO-PEG1000的熔融峰在20~45℃之间。当分子量小于1000时,聚氨酯在加热过程中出现多重熔融峰,低的熔融转变温度为mPEG的熔点,之后的峰可能是由聚氨酯的熔融再结晶造成的;当mPEG分子量为1000时,聚氨酯在加热过程中出现单个熔融峰,对应于mPEG的熔点。随着mPEG分子量的增加,PEG-HTO-PEG的熔点升高,这主要是因为PEG链段分子量增加使得微晶粒子大小增加,从而增加高分子的熔点(Tm)值。
实施例6
将实施例1~3制备的聚氨酯分别与四氢呋喃混合,得到聚氨酯溶液;
将所述聚氨酯溶液转至截留分子量为1000Da的透析袋中,在2L蒸馏水中透析24h,每4h换一次蒸馏水来移除四氢呋喃,所述聚氨酯通过自组装机制形成聚氨酯纳米胶束;
将所述聚氨酯纳米胶束10mg、醋酸波尼松4mg和10mL有机溶剂(9mL THF和1mLDMF的混合溶剂)混合,将所得混合溶液转至截留分子量为1000Da的透析袋中透析24h(每4h换一次蒸馏水),得到载药胶束,分别记为PEG-HTO-PEG550、PEG-HTO-PEG750和PEG-HTO-PEG1000。
其中,载药胶束PEG-HTO-PEG550的载药率为25.1%,包封率为66.0%。
图5为聚氨酯的临界胶束浓度图,其中,(A)PEG-HTO-PEG550,(B)PEG-HTO-PEG750,(C)PEG-HTO-PEG1000。两亲性聚合物在水中自组装形成胶束的最低浓度为临界胶束浓度,低于此浓度,聚合物在水中以单分子链的形态存在,而高于此浓度时,聚合物会聚集自组装形成胶束,所以我们以芘为荧光探针测定聚氨酯胶束的临界胶束浓度(CMC),结果如图5所示。当有聚氨酯胶束形成时,芘会分布在胶束的疏水性核内,芘周围的局部环境由极性变为非极性,由于这一改变,在激发光谱中会出现红移(由336到340nm)。通过将340nm和336nm处的峰高比值与胶束溶液浓度作图,发现在低浓度范围内,I340/I336变化很小;当浓度达到一定值后,I340/I336持续增加,表明开始形成聚氨酯胶束。因此图5中低浓度区拐点处浓度即为聚氨酯的CMC值。从图5中可看出PEG-HTO-PEG550、PEG-HTO-PEG750和PEG-HTO-PEG1000的CMC值分别为7.28、8.75和11.73mg/L,说明所制得的聚氨酯可在较稀的条件下保持纳米胶束结构,具有较高的稳定性。
图6为聚氨酯胶束的粒径分布图和透射电镜图。图A显示PEG-HTO-PEG750胶束的平均粒径为88nm,分散系数为0.488。图B显示PEG-HTO-PEG750胶束的粒径约为40nm,呈均匀的球形分布。两者粒径的差别在于,A测的是PEG-HTO-PEG750胶束的水合粒径,B测的是PEG-HTO-PEG750胶束干态下的粒径。
图7为载药胶束在37℃下,磷酸盐缓冲液(PBS,0.1mol/L,pH=7.4)条件下药物释放情况。从图7中可看出药物释放175小时后,最终药物的释放率最高仅有23%,药物释放较为缓慢,这是由于HTO中的共轭三烯结构在水中少量空气的存在下发生了氧化交联,交联后的内核使得胶束内部更加致密,从而更紧密的包裹了药物,使药物释放较为缓慢。
图8为MTT法测定羟基化桐油和聚氨酯在体外的细胞毒性图,其中,(A)HELA细胞,(B)292细胞。从图8中可看出,HTO对正常细胞292细胞和HELA细胞均具有较大的毒性,IC50分别为75mg/L和40mg/L;而PEG-HTO-PEG在两种细胞中的成活率均在75%以上,说明本发明提供的聚氨酯具有良好的生物相容性。这是因为本发明提供的聚氨酯在水中发生自组装后形成的聚氨酯纳米胶束将疏水片段HTO片段包裹在胶束的内部,从而避免了HTO片段直接接触细胞。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (11)
2.根据权利要求1所述的聚氨酯,其特征在于,所述n=11~43。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述预聚反应的温度为55~65℃,预聚反应的时间为2.5~3.5h。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述预聚物与聚乙二醇单甲醚的混合是将聚乙二醇单甲醚滴加到预聚物中。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述聚乙二醇单甲醚的滴加速率为6~12滴/分钟。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述聚合反应的温度为80~90℃,聚合反应的时间为3~4h。
8.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述n=11~43。
9.一种载药胶束,包括载体和被所述载体包覆的药物,所述载体为权利要求1或2所述聚氨酯或权利要求3~8任一项所述制备方法制备得到的聚氨酯。
10.根据权利要求9所述的载药胶束,其特征在于,所述聚氨酯和药物的质量比为10:(2.5~3.5)。
11.根据权利要求9或10所述的载药胶束,其特征在于,所述药物为疏水性药物。
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