CN103080089A - 5-ht2b受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对5-HT2B受体具有拮抗活性的新的氟化哌啶衍生物、包含这些化合物的药用组合物及其作为药物在治疗或预防肺动脉高压、肺纤维化或肠易激综合征中的用途。

Description

5-HT2B受体拮抗剂
发明领域
本发明涉及对5-HT2B受体具有拮抗活性的新的氟化哌啶衍生物、包含这些化合物的药用组合物及其作为药物的用途。
发明背景
西沙必利为用作促胃动力药(gastroprokinetic drug)的血清素5-HT4受体激动剂。其与几种其它受体例如5-HT2A和5-HT2C、D2L、5-HT3A/B、α1A、α2A、α2B和α2C显著相互作用。其由于被报道具有突发性心律失常而在2000年时从一些市场撤回。这种副作用起源于药物由于堵塞hERG钾通道(人类ether-a-go-go相关基因)引起的QT延长。hERG通道阻滞剂的其中一种已知药效团包含通过具有碱性氮原子的中间部分连接的亲水性和疏水性部分。在生理pH下，碱性氮被质子化，并且参与与hERG通道孔隙中的Tyr 652残基的阳离子-π相互作用。为了降低哌啶氮原子的pKa值，并且从而减少堵塞hERG通道的可能性，制备了其中3-甲氧基-哌啶被3-氟哌啶和3,3-二氟哌啶替代的西沙必利的衍生物。
发明概述
本发明涉及式(I)的化合物：
或其立体化学异构形式，其中
R为氢或氟，或者
其加成盐或溶剂合物。
说明性的本发明为包含药学上可接受的载体和任何一种以上描述的化合物的药用组合物。本发明的例证为通过混合任何一种以上描述的化合物和药学上可接受的载体制备的药用组合物。说明性的本发明为用于制备药用组合物的方法，所述方法包括混合任何一种以上描述的化合物和药学上可接受的载体。
示例性的本发明为治疗由5-HT2B受体介导的障碍的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的任何一种以上描述的化合物或药用组合物。
进一步示例性的本发明为抑制5-HT2B受体的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的任何一种以上描述的化合物或药用组合物。
本发明的一个实例为治疗选自以下的障碍的方法：肺动脉高压、肺纤维化、肠易激综合征、心血管障碍例如慢性心脏病、充血性心力衰竭和高血压，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的任何一种以上描述的化合物或药用组合物。
本发明的另一个实例为用于在有需要的受试者中治疗肺动脉高压、肺纤维化、肠易激综合征、心血管障碍例如慢性心脏病、充血性心力衰竭和高血压的任何一种以上描述的化合物。
发明详述
本发明涉及如上文定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐。式(I)的化合物为5-HT2B受体的选择性拮抗剂。
在本发明的一个实施方案中，R为氟代和化合物为外消旋混合物，或其加成盐或溶剂合物。
在本发明的另一个实施方案中，R为氟代和化合物具有旋光度[α]=+14.1° (c=0.3, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)，或其加成盐或溶剂合物。
在本发明的另一个实施方案中，R为氟代和化合物具有旋光度[α]=-14.4° (c=0.3, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)，或其加成盐或溶剂合物。
在本发明的另一个实施方案中，R为氢和哌啶部分的3和4位取代基具有顺式取向，或其加成盐或溶剂合物。
在本发明的另一个实施方案中，R为氢，哌啶部分的3和4位取代基具有顺式取向和化合物具有旋光度[α]=+39.8° (c=0.2, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)，或其加成盐或溶剂合物。
在本发明的另一个实施方案中，R为氢，哌啶部分的3和4位取代基具有顺式取向和化合物具有旋光度[α]=-45.5° (c=0.2, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)，或其加成盐或溶剂合物。
在本发明的另一个实施方案中，R为氢和哌啶部分的3和4位取代基具有反式取向，或其加成盐或溶剂合物。
在本发明的另一个实施方案中，R为氢，哌啶部分的3和4位取代基具有反式取向和化合物具有旋光度[α]=+19.2° (c=0.4, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)，或其加成盐或溶剂合物。
在本发明的另一个实施方案中，R为氢，哌啶部分的3和4位取代基具有反式取向和化合物具有旋光度[α]=-22.8° (c=0.3, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)，或其加成盐或溶剂合物。
如所预期的那样，氟化的西沙比利衍生物为比西沙比利明显更加低效的hERG通道阻滞剂，并且因此引起药物诱导的QT延长的可能性小得多。虽然出乎意料，受体亲和性以多种方式发生变化，以致得到具有更加选择性特征的化合物。对5-HT2A和D2L受体的亲和性显著减小，并且对5-HT3A/B、5-HT4B、α1A、α2A、α2B和α2C受体而言，它们显示减小的趋势。唯一的例外是对5-HT2B受体的亲和性显著增大。
5-HT2B受体拮抗剂被表明用于治疗或预防肺动脉高压、肺纤维化或肠易激综合征。肺动脉高压可为特发性的、家族性或者与其它疾病例如HIV感染或使用某些药物有关。其也可与心脏或肺部疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、间质性肺病或长期暴露于高海拔有关。肺纤维化特征在于慢性炎症和肺泡壁的进行性纤维化，伴随稳步进行的呼吸困难，最终导致由于缺氧或右心衰竭造成的死亡。肠易激综合征为一种慢性非炎性疾病，特征在于腹痛、由腹泻或便秘或两者组成的排便习惯改变以及无病理学变化。其为一种心理生理基础上的常见疾病。5-HT2B受体拮抗剂也可用于治疗心血管障碍例如慢性心脏病、充血性心力衰竭和高血压。
定义
本文使用的术语“受试者”指的是其为或已为治疗、观察或试验的对象的动物，优选地为哺乳动物，最优选地为人。
本文使用的术语“治疗有效量”意指在由研究人员、兽医、医生或其它临床医生探索的在组织系统、动物或人中引起生物学或医学应答的活性化合物或药用物质的量，这种生物或医学应答包括减轻正被治疗的疾病或障碍的症状。
本文使用的术语“组合物”打算包括包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合生成的任何产品。
应意识到，一些依据式(I)的化合物及其加成盐、水合物和溶剂合物可含有一个或多个手性中心，并作为立体异构形式存在。
上文或下文使用的术语“立体异构形式”定义依据式(I)的化合物及其加成盐可具有的所有可能的立体异构形式。除非另外提及或指明，化合物的化学名称意指所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体，以及依据式(I)的每一种单个异构形式及其盐、溶剂合物，所述异构形式基本上没有其它异构体，即混有少于10%，优选地少于5%，特别是少于2%和最优选地少于1%的其它异构体。
当依据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映体存在。当化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可另外作为非对映体存在。应该理解，所有这样的异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。优选地，其中化合物作为对映体存在，对映体以大于或等于约80%的对映体过量，更优选地以大于或等于约90%的对映体过量，仍然更优选地以大于或等于约95%的对映体过量，仍然更优选地以大于或等于约98%的对映体过量，最优选地以大于或等于约99%的对映体过量存在。类似地，其中化合物作为非对映体存在，非对映体以大于或等于约80%的非对映体过量，更优选地以大于或等于约90%的非对映体过量，仍然更优选地以大于或等于约95%的非对映体过量，仍然更优选地以大于或等于约98%的非对映体过量，最优选地以大于或等于约99%的非对映体过量存在。
此外，对于本发明化合物的一些晶形可作为多晶型物存在，并同样打算包括在本发明中。另外，一些本发明的化合物可与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也打算包括在本发明的范围内。
为了用于药物，本发明化合物的盐指的是非毒性的“药学上可接受的盐”。然而，其它盐可用于制备依据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如通过混合化合物的溶液与药学上可接受的酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液形成。此外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸包括但不限于以下的酸：乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸橼酸、环拉酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、葡甲胺、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、三氟甲磺酸和十一碳烯酸。
一些依据式(I)化合物也可以其互变异构形式存在。这样的形式尽管没有在上式中明确指明，仍打算包括在本发明的范围内。
药用组合物
本发明也提供用于预防或治疗其中抑制肺动脉高压或肺纤维化为有益的疾病的组合物。
所述组合物包含治疗有效量的依据式(I)的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
尽管可单独给予活性成分，优选的是其作为药用组合物呈现。因此，本发明进一步提供包含依据本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起的药用组合物。载体或稀释剂在与组合物的其它成分可适配和对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
本发明的药用组合物可通过药剂学领域熟知的任何方法制备。作为活性成分的治疗有效量的以碱形式或加成盐形式存在的具体化合物以与药学上可接受的载体的紧密混合形式结合在一些，药学上可接受的载体可依用于给药要求的制剂形式而采取广泛种类的形式。这些药用组合物合乎需要地以单位剂型存在，这种单位剂型优选地适合于全身给药，例如口服、经皮或非肠道给药；或者局部给药，例如吸入或吹入。例如，在制备以口服剂型存在的组合物时，可采用任何一种常用的药用介质，例如在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况中采用水、二醇、油、醇等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中采用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，因为它们易于给药，在这样的情况中显然采用固体药用载体。对于非肠道组合物，载体将通常包含至少大部分无菌水，尽管可包括例如帮助溶解的其它成分。例如可制备注射溶液剂，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或者盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射用混悬剂，在这样的情况中可采用合适的液体载体、助悬剂等。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选地包含任选地与以小比例存在的任何性质的合适添加剂组合的渗透增强剂和/或合适的湿润剂，这样的添加剂不对皮肤引起任何明显的有害作用。所述添加剂可便于给予皮肤和/或可助于制备要求的组合物。这些组合物可以各种形式给予，例如作为经皮贴剂、作为喷滴剂(spot-on)或作为软膏剂。
特别有利的是以易于给药的单位剂型和均匀的剂型配制以上提及的药用组合物。用于本文说明书和权利要求书的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理分散单位，每一个单位含有与要求的药用载体结合经计算产生要求的治疗作用的预定量的活性成分。这样的单位剂型的实例为片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、散剂包、栓剂、糯米纸囊剂、注射溶液剂或混悬剂、吸入用的粉剂、一茶匙量的剂型、一大汤匙量的剂型等、及其离散的多个剂量。
给药的准确剂量和次数取决于所使用的具体式(I)化合物、所治疗的具体病症、所治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度和一般身体状况以及个体可服用的其它药物，如同本领域技术人员熟知的。此外，显然所述每天有效量可依所治疗的受试者的反应和/或依开具本发明化合物的处方的医生的评价而降低或提高。
依给药方式而定，药用组合物将包含0.05-99%重量，优选0.1-70%重量，更优选0.1-50%重量的活性成分，和1-99.95%重量，优选30-99.9%重量，更优选50-99.9%重量的药学上可接受的载体，所有百分数均基于组合物的总重量计。
本发明化合物可用于全身给药例如口服、经皮或非肠道给药；或者局部给药例如经吸入、鼻喷雾、滴眼剂或者经霜剂、凝胶剂、洗发香波等。化合物优选经口服给药。给药的准确剂量和次数取决于所使用的具体的依据式(I)的化合物、所治疗的具体病症、所治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度和一般身体状况以及个体可服用的其它药物，如同本领域技术人员熟知的。此外，显然所述每天有效量可依所治疗的受试者的反应和/或依开具本发明化合物的处方的医生的评价而降低或提高。
可与载体材料组合产生单一剂型的式(I)化合物的量将依所治疗的疾病、哺乳动物种类和具体给药方式而变化。然而，作为一般性指南，对于本发明化合物的合适单位剂量可例如优选地含有0.1 mg-约1000 mg之间的活性化合物。优选的单位剂量在1 mg-约500 mg之间。更优选的单位剂量在1 mg-约300 mg之间。甚至更优选的单位剂量在1 mg-约100 mg之间。这样的单位剂量可一天给予多于一次，例如一天2、3、4、5或6次，但是优选地为每天1或2次，使得对于70 kg成人的总剂量在每次给药0.001-约15 mg每kg受试者体重的范围内。优选的剂量为每次给药0.01-约1.5 mg每kg受试者体重，并且这种疗法可延伸数周或数月，并且在一些情况中为数年。然而应该理解，对于任何具体患者的具体剂量水平应取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性；所治疗的个体的年龄、体重、一般健康、性别和膳食；给药的次数和途径；排泄率、先前给予的其它药物、以及经历疗法的具体疾病的严重性，如同本领域技术人员所深刻理解的那样。
典型剂量可为一种1 mg-约100 mg的片剂或者1 mg-约300 mg一天服用一次，或者每天多次，或者一天服用一次的一种定时释放的胶囊或片剂并且含有按比例含量更高的活性成分。定时释放效果可通过在不同pH值下溶解的胶囊材料、通过经渗透压缓慢释放的胶囊、或者通过任何其它已知的控释手段来得到。
可为必要的是在一些情况中使用如同对本领域技术人员显而易见的超出这些范围的剂量。此外，应该指出，临床医生或主治医师应知道如何和何时结合个体患者的反应开始、中断、调整或终止疗法。
以下实施例打算举例说明，但不限制本发明的范围。
实验部分
合成实施例
在下文，术语‘m.p.’意指熔点，‘THF’意指四氢呋喃，‘DMF’意指二甲基甲酰胺，‘DCM’意指二氯甲烷，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，‘AcOH’意指乙酸，‘MeOH’意指甲醇，‘rac’意指外消旋的，‘Et2O’意指乙醚，‘DMAP’意指二甲基氨基吡啶，‘DMSO’意指二甲亚砜，‘hex’意指己烷和‘TFA’意指三氟乙酸，DEA意指二乙胺。
实施例1：反式-4-氨基-5-氯-N-{3-氟-1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基苯甲酰胺7的合成.
Figure 386863DEST_PATH_IMAGE002
顺式-1-Boc-3-氟-4-羟基哌啶3的合成.
在0℃、N2-气氛下，向0.5 g (2.30 mmol)的N-Boc-3-氟-4-哌啶酮2 (J. Med. Chem. 1999, 42, 2087-2104)在10 mL无水THF中的溶液中滴加三仲丁基硼氢化锂(Li-selectride)在THF中的1M溶液2.8 mL (2.76 mmol)。将溶液在0℃下搅拌4小时，然后在0℃下加入10 mL的NaOH 2M，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用Et2O提取反应混合物，经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。使粗品混合物经受快速硅胶层析法(hex/EtOAc/Et3N 1:1:0.1)，得到0.27 g (56%)纯的顺式-1-Boc-3-氟-4-羟基哌啶3，为无色油，其在-20℃ (冰箱)下放置固化。Mp 48℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.46 (9H, s, 3xCH3), 1.67-1.91 (2H, m, CH2), 2.40-2.65 (1H, m, OH), 2.92-3.35 (2H, m, CH2CHa HbN和CHa HbCHF), 3.55-3.94 (3H, m, CH2CHa Hb N和CHOH和CHa Hb CHF), 4.52 (1H, dm, J = 48.4 Hz, CHF)。19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ-201.9和-203.1 (1F, 2 x m)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 28.4 (3x), 29.2, 40.4, 44.8, 68.0 (d, J = 17.3 Hz), 80.2, 88.6 (d, J = 177.7 Hz), 155.1. IR (KBr): ν 3413, 1674, 1429, 1167 cm-1。GC-MS (EI): m/z (%): 219 (M+, 4), 164 (46), 146 (50), 57 (C4H9 +, 100)。
反式-4-叠氮基-1-Boc-3-氟哌啶4的合成.
在室温下，向0.60 g (2.74 mmol)的顺式-1-Boc-3-氟-4-羟基哌啶3在15 mL DCM中的溶液中加入0.42 g (4.11 mmol)的三乙胺和37 mg (0.3 mmol)的4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)。然后在室温、干燥气氛(CaCl2-管)下加入0.57 g (3.01 mmol)的对-甲苯磺酰氯在2 mL的DCM中的溶液。在室温下搅拌15小时后，将溶液倾入到盐水(20 mL)中并用DCM (3 x 25 mL)提取。在经MgSO4干燥后，过滤并蒸发溶剂，粗品混合物无需进一步纯化即可如原样用于下一步骤。将所得到的甲苯磺酸酯溶于5 mL的干燥DMSO中，并加入0.36 g (5.48 mmol)的NaN3。将该混合物在90℃、N2-气氛下搅拌15小时。在冷却后，将该混合物倾入到盐水(10 mL)中并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的提取液，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。自4-羟基哌啶3以92%产率得到为无色油的反式-4-叠氮基-1-Boc-3-氟哌啶4，并且纯度足够进一步使用。
Figure 166601DEST_PATH_IMAGE003
反式-4-氨基-1-Boc-3-氟哌啶5的合成.
向0.59 g (2.42 mmol)的反式-4-叠氮基-1-Boc-3-氟哌啶4在10 mL的MeOH中的溶液中加入0.61 g (9.67 mmol)的甲酸铵和0.25 g (0.24 mmol Pd)的10%披Pd碳。将反应混合物在50℃、N2-气氛下搅拌5小时。在冷却后，混合物经硅藻土过滤并减压蒸发。然后使粗品混合物经受快速硅胶层析法(5% Et3N在EtOAc中, 短径柱)，得到0.42 g (80%)为油的反式-4-氨基-1-Boc-3-氟哌啶5。
Figure 624127DEST_PATH_IMAGE004
反式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁基酯6的合成.
在室温、N2-气氛下，向0.41 g (2.02 mmol)的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸在10 mL的无水DMF中的溶液中加入0.29 g (2.89 mmol)的三乙胺。在室温下搅拌10分钟后，在室温下滴加0.22 g (2.02 mmol)的氯甲酸乙酯在2 mL的DMF中的溶液，并继续搅拌30分钟，同时将温度保持在室温下(在室温下用水浴冷却)。然后在室温下以一份加入作为固体的0.27 g (2.02 mmol)的羟基苯并三唑，并将溶液搅拌30分钟。接着，在室温下滴加0.42 g (1.93 mmol)的胺5在3 mL的DMF中的溶液，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后，将该混合物倾入到20 mL盐水中并用EtOAc (3x 25 mL)提取。合并的有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。使粗品混合物经受快速硅胶层析法(hex/EtOAc/Et3N 1:1:0.1)，得到0.72 g (93%)为固体的纯的反式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁基酯6。1H NMR
Figure 438499DEST_PATH_IMAGE005
反式-4-氨基-5-氯-N-{3-氟-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基苯甲酰胺7的合成.
在0℃、干燥气氛(CaCl2-管)下向0.14 g (0.34 mmol)的4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁基酯6在5 mL的DCM中的溶液中加入0.39 g (3.4 mmol)的三氟乙酸。在0℃下搅拌5小时后，减压蒸发混合物。用10 mL干燥乙醚处理油状残余物，冷却至0℃并分离(滤器或倾析Et2O)形成的结晶TFA盐。在干燥和进一步蒸发后，将4-氨基-5-氯-N-(3-氟哌啶-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺的白色结晶TFA-盐溶于5 mL的无水DMF中。在室温、干燥气氛下向该溶液中先后加入0.17 g (1.70 mmol)的三乙胺、55 mg (0.34 mmol)的碘化钠和65 mg (0.34 mmol)的3-(4-氟苯氧基)丙基-1-氯化物。在4小时期间将该混合物加热至110-120℃。在冷却后，混合物用25 mL的EtOAc稀释，倾入到盐水(25 mL)中并用EtOAc (3x 25 mL)提取。用盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。使粗品混合物经受梯度快速硅胶层析法(EtOAc/hex/Et3N 3:2:0.1-1% Et3N在EtOAc中)，得到85 mg (55%)为淡黄色固体的反式-4-氨基-5-氯-N-{3-氟-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基苯甲酰胺7。Mp 125℃。自EtOAc/EtOH中任选重结晶。
Figure 323278DEST_PATH_IMAGE006
反式-4-氨基-5-氯-N-{3-氟-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基苯甲酰胺7的手性分离.
化合物7通过超临界流体色谱法拆分为其对映体。
在5分钟20’时洗脱峰1并得到左旋对映体(-)-7
[α]=-22.8° (c=0.3, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)。
在7分钟30’时洗脱峰2并得到右旋对映体(+)-7
[α]=+19.2° (c=0.4, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)。
实施例2：顺式-4-氨基-5-氯-N-{3-氟-1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基苯甲酰胺12的合成.
Figure 352993DEST_PATH_IMAGE008
顺式-N-(1-Boc-3-氟哌啶-4-基)胺10的合成.
化合物如在参考文献中公开的那样进行制备：
1) J. Med. Chem. 1999, 42, 2087-2104，和
2) WO 2007071965。
顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁基酯11的合成.
在室温、N2-气氛下，向0.97 g (4.82 mmol)的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸在25 mL的干燥DMF中的溶液中加入0.70 g (6.88 mmol)的三乙胺。在室温下搅拌10分钟后，在室温下滴加0.52 g (4.82 mmol)的氯甲酸乙酯在1 mL的DMF中的溶液，并继续搅拌30分钟。然后在室温下以一份加入作为固体的0.65 g (4.82 mmol)的羟基苯并三唑，并搅拌溶液30分钟。接着，在室温下滴加1.0 g (4.59 mmol)的胺10在3 mL的DMF中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将该混合物倾入到100 mL的盐水中并用EtOAc (4x 30 mL)提取。合并的有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。使粗品混合物经受快速硅胶层析法(hex/EtOAc/Et3N 1:1:0.1; Rf = 0.01)，得到1.25 g (68%)为固体的纯的4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁基酯11。
Figure 21872DEST_PATH_IMAGE009
顺式-4-氨基-5-氯-N-{3-氟-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基苯甲酰胺12的合成.
在0℃、干燥气氛(CaCl2-管)下，向1.00 g (2.49 mmol)的4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁基酯11在10 mL的DCM中的溶液中加入2.83 g (24.9 mmol)的三氟乙酸。在0℃下搅拌4小时后，减压蒸发混合物。将油状残余物吸收于25 mL无水乙醚中，冷却至0℃并分离(滤器或倾析Et2O)所形成的结晶TFA盐。在干燥并进一步真空蒸发后，得到0.78 g为白色固体的4-氨基-5-氯-N-(3-氟哌啶-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺的TFA-盐。在室温下，于干燥气氛下，向0.78 g所得到的盐在10 mL的DMF中的溶液中先后加入1.26 g (12.45 mmol)的三乙胺、0.37 g (2.49 mmol)的碘化钠和0.47 g (2.49 mmol)的3-(4-氟苯氧基)丙基-1-氯化物。将该混合物加热至120℃经2小时。在冷却后，混合物用25 mL的EtOAc稀释，倾入到盐水(25 mL)中并用EtOAc (3x 25 mL)提取。用盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。使粗品混合物经受梯度快速硅胶层析法(EtOAc/hex/Et3N 3:1:0.1-1% Et3N在EtOAc中)，得到49%为淡黄色固体的4-氨基-5-氯-N-{3-氟-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基苯甲酰胺12。Mp 137℃。自EtOAc/EtOH任选重结晶。1H NMR (CDCl3): δ 1.83-1.92 (2H, m); 1.94 (2H, 五重峰, J = 6.6 Hz); 2.10-2.35 (2H, m); 2.47-2.61 (2H, m); 2.94 (1H, d(br), J = 11.6 Hz); 3.24 (1H, t(br), J = 11.3 Hz); 3.85 (3H, s); 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz); 4.08-4.27 (1H, m); 4.41 (2H, s(br)); 4.73 (1H, d(br), J = 49.6 Hz); 6.26 (1H, s), 6.76-6.84 (2H, m); 6.89-6.97 (2H, m); 8.03 (1H, s(br)); 8.06 (1H, s)。
顺式-4-氨基-5-氯-N-{3-氟-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基苯甲酰胺12的手性分离.
化合物12通过超临界流体色谱法拆分为其对映体。
Figure 831882DEST_PATH_IMAGE011
在10分钟20’时洗脱峰1并得到左旋对映体(-)-12
[α]=-45.5° (c=0.2, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)。
在11分钟40’时洗脱峰2并得到右旋对映体(+)-12
[α]=+39.8° (c=0.2, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)。
实施例3：4-氨基-5-氯-N-{3,3-二氟-1-[3-(4-氟苯氧基)-丙基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基苯甲酰胺17的合成.
苄基-(3,3-二氟-哌啶-4-基)胺14的合成.
在100 mL烧瓶中，将2.00 g (8.0 mmol)的3,3-二氟-4,4-二羟基-1-三氟乙酰基哌啶13 (J. Org Chem. 2010, 75, 929-932)和2.15 g (20.0 mmol; 2.5当量)苄胺溶于50 mL甲苯中。在15小时期间用迪安-斯塔克分水器在回流下加热混合物。冷却至室温后，真空除去溶剂。将生成的油溶于25 mL的无水甲醇中，并在室温下缓慢加入0.56 g (8.8 mmol; 1.1当量)氰基硼氢化钠和0.48 g (8.0 mmol; 1当量)乙酸。在室温下搅拌溶液4小时。真空下除去溶剂后，将粗品油再次溶于50 mL二氯甲烷，并倾入到50 mL饱和NaHCO3水溶液中，接着用二氯甲烷(3 x 50 mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。过滤固体并蒸发溶剂，得到粗品油，经快速层析法(EtOAc, Rf = 0.03)纯化，得到1.32 g (5.8 mmol; 73%产率)为黄色油的苄基-(3,3-二氟-哌啶-4-基)胺14。1H NMR (CDCl3): δ 1.51 (1H, q, J = 11.8 Hz, CH aHb); 1.69 (1H, s(宽), NH); 1.94
Figure 568894DEST_PATH_IMAGE012
(CDCl3): δ-109.0 (1F, d, J = 234.1 Hz); -120.4 (1F, d(宽), J = 234.1 Hz)。13C NMR
Figure 154596DEST_PATH_IMAGE014
苄基-{3,3-二氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)丙基]哌啶-4-基}胺15的合成.
在100 mL烧瓶中，将1.22 g (5.4 mmol)的苄基-(3,3-二氟-哌啶-4-基)胺14、0.81 g (5.4 mmol; 1当量)的碘化钠、2.73 g (27.0 mmol; 5当量)的三乙胺和1.05 g (5.4 mmol; 1当量)的1-(3-氯丙氧基)-4-氟苯在70 mL中的混合物在120℃下搅拌30小时。加入另一份2.73 g (27.0 mmol; 5当量)的三乙胺，并将该混合物在120℃下搅拌16小时。然后加入1.05 g (5.4 mmol; 1当量)的1-(3-氯丙氧基)-4-氟苯，并将该混合物在120℃下搅拌54小时，直到反应完成。真空除去溶剂，并将粗品油再次溶于100 mL的EtOAc中，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。过滤固体并蒸发溶剂，得到粗品油，经快速层析法(己烷/EtOAc 1:1, Rf = 0.19-0.38)纯化，得到1.00 g (2.6 mmol; 49%产率)为棕色油的苄基-{3,3-二氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)丙基]哌啶-4-基}胺15。
1H NMR (CDCl3): δ 1.48-1.62 (1H, m, CH aHb); 1.58 (1H, s(宽), NH); 1.80-1.92 (1H, m, CHa H b); 1.86 (2H, 五重峰, J = 6.9 Hz, CH2); 2.09 (1H, t, J = 10.7 Hz, NCH aHb); 2.26 (1H, ddd, J = 23.8 Hz, 12.3 Hz, 3.4 Hz, NCH aHbCF2); 2.41-2.57 (2H, m, NCH2); 2.68-2.82 (2H, m, NCH和NCHa H b); 2.99 (1H, td, J = 11.3 Hz, 8.8 Hz, NCHa H bCF2); 3.84 (1H, d, J = 14.0 Hz, CH aHbPh); 3.89 (2H, t, J = 6.9 Hz, OCH2); 3.91 (1H, d, 14.0 Hz, CHa H bPh); 6.74 (2H, dd, J = 9.4 Hz, 4.4 Hz, 2 × CHar); 6.87 (2H, t, J = 9.4 Hz, 2 × CHar); 7.14-7.30 (5H, m, 5 × CHar)。19F NMR (CDCl3): δ-104.9 (1F, d, J = 225.6 Hz, CF aFb); -116.9 (1F, d(宽), J = 225.6 Hz, CFa F b); -124.0 (1F, tt, J = 7.9 Hz, 4.0 Hz, CarF)。13C NMR (CDCl3): δ 26.7 (CH2, 烷基); 29.2 (d, J = 5.8 Hz, CH2); 50.8 (NCH2); 51.5 (NCH2Ph); 53.9 (NCH2, 烷基); 57.0 (t, J = 20.8 Hz, NCH); 57.2 (t, J
Figure 584441DEST_PATH_IMAGE015
Figure 826066DEST_PATH_IMAGE016
3,3-二氟-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-胺16的合成.
在干燥的压力容器中，将0.83 g (2.2 mmol)的苄基-{3,3-二氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)丙基]哌啶-4-基}胺15溶于10 mL甲醇中。在0℃下加入0.33 g (40 wt%)的Pd/C (10%)后，将该混合物在室温下，于480 kPa的氢气压下搅拌15小时。经硅藻土过滤混合物。真空蒸发溶剂，得到0.57 g (2.0 mmol; 90%产率)为黄色油的3,3-二氟-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-胺16。
1H NMR (CDCl3): δ 1.54 (1H, dddd, J = 24.5 Hz, 11.3 Hz, 3.7 Hz, 1.7 Hz, CH aHb); 1.80-1.99 (1H, m, CHa H b); 1.86 (2H, 五重峰, J = 6.7 Hz, CH2); 2.11 (1H, t, J = 11.6 Hz, NCH aHb); 2.21 (1H, ddd, J = 26.4 Hz, 12.1 Hz, 2.2 Hz, NCH aHbCF2); 1.42 (2H, s(宽), NH2); 2.44-2.61 (2H, m, NCH2); 2.76-2.92 (2H, m, NCH和NCHa H b); 3.00-3.13 (1H, m, NCHa H bCF2); 3.90 (2H, t, J = 6.7 Hz, OCH2); 6.75 (2H, dd, J = 9.4 Hz, 4.4 Hz, 2 × CHar); 6.88 (2H, t, J = 9.4 Hz, 2 × CHar)。19F NMR (CDCl3): δ-109.6 (1F, d, J = 239.4 Hz, CF aFb); -120.5 (1F, d(宽), J = 239.4 Hz, CFa F b); -124.0 (1F, tt, J = 7.9 Hz, 4.0 Hz, CarF)。13C NMR (CDCl3): δ 26.8 (CH2, 烷基 l); 30.6 (d, J = 6.9 Hz, CH2); 51.4 (NCH2); 52.8 (t, J = 22.5 Hz, NCH); 53.9 (NCH2, 烷基); 57.0 (dd, J = 29.4 Hz, 24.8
4-氨基-5-氯-N-{3,3-二氟-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基苯甲酰胺17的合成.
在50 mL的烧瓶中，将0.44 g (2.2 mmol; 1.1当量)的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸和0.30 g (3 mmol; 1.5当量)的三乙胺溶于25 mL的二甲基甲酰胺中，并在室温下搅拌10分钟。然后将该混合物冷却至0℃，并加入0.24 g (2.2 mmol; 1.1当量)的氯甲酸乙酯，且在室温下搅拌30分钟。然后加入0.29 g (2.2 mmol; 1.1当量)的1-羟基苯并三唑，并在室温下搅拌30分钟。然后加入0.57 g的3,3-二氟-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]哌啶-4-胺16，并将该混合物在室温下搅拌15小时。在真空蒸发溶剂后，将粗品油再次溶于EtOAc中，并倾入到50 mL的盐水中，且用EtOAc (4 x 50 mL)提取。有机相用盐水洗涤并经MgSO4干燥。在过滤固体并真空蒸发溶剂后，粗品油经快速层析法(己烷/EtOAc 3:7, Rf = 0.35)纯化，得到0.66 g (1.4 mmol; 71%产率)为白色晶体的纯的4-氨基-5-氯-N-{3,3-二氟-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基苯甲酰胺17。M.p. = 125.8℃ (己烷/EtOH 1:1)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.70 (1H, ddd, J = 24.8 Hz, 12.7 Hz, 3.9 Hz, CH aHb); 1.93 (2H, 五重峰, J = 6.6 Hz, CH2); 2.01-2.12 (1H, m, CHa H b); 2.21 (1H, t, J = 11.8 Hz, NCH aHb); 2.34 (1H, ddd, J = 28.8 Hz, 11.3 Hz, 1.7 Hz, NCH aHbCF2); 2.50-2.69 (2H, m, NCH2); 2.92 (1H, d, J = 11.8 Hz, NCHa H b); 3.19 (1H, td, J = 11.3 Hz, 4.4 Hz, NCHa H bCF2); 3.86 (3H, s, OCH3); 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz, OCH2); 4.43 (3H, s(宽), NCH和NH2); 6.26 (1H, s, CHar); 6.81 (2H, dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 2 × CHar); 6.94 (2H, t, J = 8.8 Hz, 2 × CHar); 8.03 (1H, s(宽), NH); 8.06 (1H, s, CHar)。19F NMR (CDCl3): δ-107.6 (1F, d, J = 240.7 Hz, CF aFb); -116.9 (1F, d(宽), J = 240.7 Hz, CFa F b); -124.0 (1F, tt, J = 7.9 Hz, 4.0 Hz, CarF)。13C NMR (CDCl3): δ 26.8 (CH2, 烷基); 29.6 (d, J = 5.8 Hz, CH2); 50.2 (t, J = 19.6 Hz, NCH); 51.5 (NCH2); 53.9 (NCH2, 烷基);
Figure 806977DEST_PATH_IMAGE018
4-氨基-5-氯-N-{3,3-二氟-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基苯甲酰胺17的手性分离.
在具有IC 250 mm*50 mm，5 mm柱的Berger Multigram™ SFC (Mettler, Toledo Co., Ltd)上，通过超临界流体色谱法将170 mg的17拆分为其对映体。
Figure 705926DEST_PATH_IMAGE019
在7.4分钟时洗脱峰1并得到右旋对映体(+)-17
e.e.% = 100%；[α]=+14.1° (c=0.3, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)。
在8.5分钟时洗脱峰2并得到左旋对映体(-)-17
e.e.% = 98.6 %；[α]=-14.4° (c=0.3, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)。
药理实施例
实施例4：受体结合
竞争性放射性配体结合试验用于测定受试化合物对特定受体的亲和性。将不同浓度的非标记受试化合物加入到具有膜组分(含有感兴趣的受体)和固定低浓度(nM)的放射性配体的温育混合物中。在温育期间放射性配体结合于受体，但是这种结合受到非标记受试化合物的与其结合亲和性和浓度成比例的抑制。
在用合适的cDNA转染后，建立稳定表达研究中的人受体变体的细胞系(表1)。使转染的细胞在标准培养条件下生长，并在离心和细胞均化时得到膜部分。确定用于结合研究的最佳膜稀释度并在-70℃下储存等分试样直到使用。在96孔格式板上，向含有研究中的受体的膜制备液中加入合适的放射性配体。用DMSO制备化合物溶液，并在多孔板中稀释100倍，至最终受试浓度为10-9 to 10-5 M。在用受试化合物温育后，经在具有Filtermate 96的G/F滤器上过滤除去未结合的放射性配体。将Microscint™加入到洗涤的滤板上，并以TopCount (Packard)经液体闪烁计数测量结合于受体的放射性。为了测量非特异性结合(Non-Specific Binding) (NSB)，向含有膜部分和放射性配体的各孔中加入高浓度的非放射性标记的配体。
表1：用于抑制结合于所评价的受体的放射性配体的试验条件概述
受体 细胞系 放射性配体 浓度(nM) Kd (nM)
5HT1A HEK293 3H-8-OH-DPAT 0.5 0.557
5HT2A NIH3T3 3H-酮色林 2 0.628
5HT2B CHO 3H-5-HT 4 2.312
5HT2C CHO 3H-美舒麦角 1 1.909
5HT3A/B HEK293 3H-GR65630 0.5 0.247
5HT4B HEK293 3H-GR113808 0.1 0.059
α1A CHO 3H-哌唑嗪 0.25 0.226
α2A CHO 3H-萝芙素 1 0.485
α2B CHO 3H-萝芙素 1 0.853
α2C CHO 3H-萝芙素 1 0.100
D2L CHO 3H-螺哌隆 0.2 0.239
hERG HEK293 3H-多非利特 5 3.66
由受试化合物引起的放射性配体与受体结合的%抑制作用根据式%作用 = 100-[(样本-NSB)/(HC-NSB) * 100]进行计算，其中样本=药物处理孔中的放射性计数，HC = 仅用放射性配体温育的对照组孔中的放射性计数。使用自主(in house)开发的软件，通过最小二乘平方和法(minimum sum of squares method)拟合最佳拟合曲线，对%抑制作用相对于受试化合物的浓度作图。由此，测定pIC50值(造成替代50%特异性结合的抑制浓度)，以及估测标绘曲线的斜率(希尔系数(Hill coefficient)。
表2：pIC50值
Figure 434847DEST_PATH_IMAGE020
参考化合物(Ref.)为西沙比利。
实施例5：5-HT2B拮抗作用
CHO-K1 (ECACC)细胞用使用磷酸钙法亚克隆为pCDNA3.1的人5-HT2B受体cDNA稳定转染。稳定转染的细胞系使用G-418挑选，和克隆的细胞系通过有限稀释发育。细胞系用含有10%热灭活的透析过的胎牛血清(FBS)、1%青霉素-链霉素、1% L-谷氨酰胺和1%非必需氨基酸的Dulbecco’s改良的Eagle培养基(DMEM)培养。
铺展到具有透明底的黑色96孔板的融合单层细胞在37℃下被加载在用20 mM HEPES和2.5 mM丙磺舒补充的Hanks平衡盐溶液中的4 μM Fluo-3-AM中90分钟。在洗涤后，向细胞加入受试化合物，并且使用荧光成像板读数器(FLIPR)记录对0.1 nM血清素有反应的最大荧光，以检测细胞内钙水平的变化。
在受试化合物存在下记录的最大荧光表示为对激动剂血清素(0.1 nM)有反应的最大荧光的百分数。IC50值通过使用希尔方程曲线拟合(Y = D + [(A – D)/(1 + (C/C50)nH)]。用平均重复值产生的浓度响应曲线的非线性回归分析测定，其中Y=特异性响应，D=最小特异性响应(未加药物或血清素)，A=最大特异性响应(0.1 nM血清素，无药物)，C=化合物的浓度，和C50 = IC50, 且nH =斜率因子) (SigmaPlot® 4.0, SPSS Inc.)。表观解离常数(KB)使用修正的Cheng Prusoff方程(KB = IC50/(1+(A/EC50A))计算，其中A=血清素的浓度，和EC50A =在该试验中血清素的EC50值)。(Porter et al. (1999), Br. J. Pharmacol., 128: 13-20)。
表3：5-HT2B拮抗作用
Figure 513662DEST_PATH_IMAGE021
实施例6：使用膜片表达(Patch Express)装置的hERG转染的HEK293细胞.
使用稳定表达hERG钾通道的HEK293细胞实施试验。细胞在37℃和5% CO2下，于培养瓶中，在用10%热灭活的胎牛血清、1% L-谷氨酰胺-青霉素-链霉素-溶液、1%非必需氨基酸(100x)、1%丙酮酸钠(100 mM)和0.8%遗传霉素(50 mg/ml)补充的MEM介质中生长。在使用之前，细胞在不存在5 ml L-谷氨酰胺-青霉素-链霉素下于MEM介质中次培养。为了用于全自动膜片钳系统PatchXpress 7000A (Axon Instruments)，收获细胞以得到单一细胞(single cells)的细胞悬液。
胞外溶液含有(mM)：150 NaCl、4 KCl、1 MgCl2、1.8 CaCl2、10 HEPES、5葡萄糖(pH 7.4含有NaOH)。吸液管溶液含有(mM)：120 KCl、10 HEPES、5 EGTA、4 ATP-Mg2、2 MgCl2、0.5 CaCl2 (pH 7.2含有KOH)。
以电压钳模式实施膜片钳实验，并且全细胞电流用全自动膜片钳试验采用PatchXpress 7000A相同(Axon Instruments)记录。电流信号经Multiclamp放大器放大和数字化，经使用PatchXpress、DataXpress软件和Igor 5.0 (Wavemetrics)储存和分析。
保持电位为-80 mV。hERG电流(K+-选择性外向电流)作为-40 mV下2秒去极化后至+60 mV的最大尾电流被测定。脉冲循环率为15 s。在每一个测试脉冲前，给予保持电位至-60 mV的短脉冲(0.5 s)以测定(线性)泄漏电流。
在建立全细胞配置和稳定性周期之后，应用媒介物(水性DMSO对照组) 5分钟，随后通过增加10-7 M、3 x 10-7 M和3 x 10-6 M的浓度应用受试物质。
每一种浓度的受试物质应用两次。在5分钟后作为3个连续电压脉冲的平均电流测定每一种浓度的效果。为了测定阻断的程度，对剩余电流与媒介物预处理进行比较。数据表示为在表4中表明的浓度下的%阻断。括号之间的数值指的是由于媒介物的%阻断。
表4：hERG通道的%阻断
Figure 73956DEST_PATH_IMAGE022
实施例7：野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压
以野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压测试化合物(-)-17 (参见例如Stenmark et al, 2009, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 297, L1013-L1032)。测量包括：体内平均动脉血压和右心室压力、右心室重量与左心室重量加上作为右心室肥大指数的隔膜的比率、肺动脉加速时间和肺动脉肌化(muscularization)的组织学评价。
将野百合碱溶于1 N HCl中，然后加入到蒸馏水中，并使用NaOH将pH调节至7.4。在0天时皮下给予3组雄性Sprague Dawley大鼠60 mg/kg的单一剂量的野百合碱。将测试品化合物(-)-17溶于含有在无热原水中的NaOH、HCl和甘露醇的20%羟基丙基-β-环糊精中，并自第1天每天一次经填喂法以10 mg/kg和50 mg/kg口服给予(10 ml/kg) 21天。在第21天最后给药后2小时测量化合物(-)-17的血浆浓度(在大鼠口服给药后的近似Cmax)。在第3组动物按照相同的方案口服给予相应体积的20%羟基丙基-β-环糊精媒介物。
以10 mg p.o.每天一次(在第21天给药后2小时的平均血浆浓度为~80 ng/ml)和以50 mg p.o.每天一次(平均血浆浓度为~1000 ng/ml)用化合物(-)-17治疗3周为非毒性的，并且对平均动脉血压(MAP)没有影响，但是减小右心室压力(RVP)、右心室肥大(右心室/(左心室+隔膜); RV/(LV+S))，和增加肺动脉加速时间(PAAT) (表5)。小肺动脉的平均壁厚通过野百合碱治疗显著增加，并且这种增厚通过用化合物(-)-17以50 mg/kg p.o. (P=0.0539)和以10 mg p.o. (P<0.005)治疗3周而减小。
表5：
Figure 845603DEST_PATH_IMAGE023
Figure 858558DEST_PATH_IMAGE024
实施例8：麻醉豚鼠的心血管效应
将雌性豚鼠用戊巴比妥钠(66 mg/kg i.p.)麻醉，随后连续静脉内输注6 mg/h的戊巴比妥钠并准备测量体表心电图(ECG)、心率和平均动脉血压(参见De Clerck et al, Fundam. Clin. Pharm.; 2002; 16: 125-140)。将化合物(-)-17溶于含有在无热原水中的NaOH、HCl和甘露醇的20%羟基丙基-环糊精中，并以15分钟间隔经5分钟周期以增加的剂量(0.16、0.32、0.64、1.25、2.5和5 mg/kg)静脉内给予(0.5 ml/kg)。在每一次输注结束时测量化合物(-)-17的血浆浓度。在第2组动物中按照相同的方案给予相应体积的媒介物。
相对于媒介物， 0.16至最多5 mg/kg的化合物(-)-17 (总剂量: 9.87 mg/kg; Cmax: 11950 ng/ml)对麻醉豚鼠中的心率、PQ、QRS、QT和QTcB间隔的持续时间，或者对ECG形态学没有相关效应(表6)。从2.5 mg/kg起(Cmax: 6325 ng/ml; 表7)，平均动脉血压开始增加(表6)。
参考化合物多非利特(0.02 mg/kg i.v.经1分钟)，假定在开始最后输注媒介物后15分钟，降低心率并延长QT和QTcB间隔。
表6：在麻醉豚鼠中，每一次输注开始之前和之后2、5和15分钟时化合物(-)-17对心率(HR)、平均动脉血压(MBP)和对ECG参数的效应(表示为相对于基线值的百分比变化)。基线值作为实际单位呈现。
Figure 741064DEST_PATH_IMAGE025
数值为n=6的中值。统计学上的显著性差异(p<0.05)以粗斜体表示，并且根据从实际单位表示的基线值的变化进行计算。
表7：以15分钟间隔，经5分钟周期，以0.16、0.32、0.64、1.25、2.5和5 mg/kg的增加的静脉内剂量给药后的化合物(-)-17的中值血浆水平(ng/ml) (n=6)。
剂量 0.16 0.32 0.64 1.25 2.5 5
中值 398 873 1815 3330 6325 11950
实施例9：博来霉素引起的小鼠肺纤维化(预示性的)
雄性C57BL/6小鼠在异氟醚吸入麻醉下用硫酸博来霉素(水溶液2.5 U/ml; 2 ml/kg BW)进行气管内(intratracheally)处理(参见例如Ishii Y et al, 2006. Am J Respir Crit Care Med. 174 (5):550-6)。之后以10 mg/kg和50 mg/kg p.o.每天一次给予化合物(-)-17共2周。在第15天时的尸检包括大体病理学、肺重量和肺组织病理学。肺的组织病理学检查表明，博来霉素在未治疗的小鼠肺部造成炎症，随后纤维化。
实施例10：小鼠中的药代动力学评价
为了静脉内(i.v.)给药，将化合物(-)-17以0.25 mg/mL的浓度溶于含有20% (w/v)羟基-丙基-β-环糊精(HPbCD)的盐水中，并作为大剂量推注(bolus)经尾静脉以2.5 mg/kg的剂量水平给予(10 mL/kg)雄性CD1小鼠(n =3)。为了口服(p.o.)给药，将化合物(-)-17以0.5 mg/mL的浓度溶于含有20% (w/v) HPbCD的水中，并经填喂法以10 mg/kg的剂量水平给予(20 mL/kg)雄性CD1小鼠(n =3)。在给药后以最多24小时的顺序排列的时间点经隐静脉收集血液样本。经离心得到血浆并储存于-20℃下直到分析。使用具有以阳离子模式串联质谱检测(MS/MS)的液相色谱(LC)实施分析。化合物(-)-17自反相柱用乙腈和含有0.1% (v/v)甲酸的水的梯度洗脱。在分析时，将血浆样本(20 uL)解冻并用200 uL乙腈去质子化和离心。将上清液的等分试样注入到反相UPLC柱上并经电喷雾质谱分析。以小鼠血浆制备在研究样本前后分析的校准用标准品和质量对照品。在整个浓度范围的精确度(来自独立QC样本的内分精度(intra branch accuracy))在标称值的85%和115%之间。血浆浓度-时间曲线的非区划的(Non-compartmental)药代动力学分析使用WinNonLin进行，以提供血浆清除率(CLp)、稳态分布容积(Vss)、终端相消除半衰期(t½)和口服生物利用度(F)的估测值，结果概述于表8中。
实施例11：大鼠的药代动力学评价
为了静脉内(i.v.)给药，将化合物(-)-17以1 mg/mL的浓度溶于含有20% (w/v)羟基-丙基-β-环糊精(HPbCD)的盐水中，并作为大剂量推注经隐静脉以2.5 mg/kg的剂量水平给予(2.5 mL/kg)雄性Sprague Dawley大鼠(n =1)。为了口服(p.o.)给药，将化合物(-)-17以1 mg/mL的浓度溶于含有20% (w/v) HPbCD的水中，并经填喂法以10 mg/kg的剂量水平给予(10 mL/kg)雄性Sprague Dawley大鼠(n =3)。在给药后以最多24小时的顺序排列的时间点经尾静脉收集血液样本。经离心得到血浆并储存于-20℃下直到分析。使用具有以阳离子模式串联质谱检测(MS/MS)的液相色谱(LC)实施分析。化合物(-)-17自反相柱用乙腈和含有0.1% (v/v)甲酸的水的梯度洗脱。在分析时，将血浆样本(50 uL)解冻并用至少3个体积的乙腈去质子化和离心。将上清液的等分试样注入到反相UPLC柱上并经电喷雾质谱分析。在研究样本的同时以大鼠血浆制备在样本前后分析的校准用标准品和质量对照品。在整个浓度范围的精确度(来自独立QC样本的内分精度)在标称值的85%和115%之间。血浆浓度-时间曲线的非区划的药代动力学分析使用WinNonLin进行，以提供血浆清除率(CLp)、稳态分布容积(Vss)、终端相消除半衰期(t½)和口服生物利用度(F)的估测值，结果概述于表8中。
表8：在i.v.和p.o.给予化合物(-)-17-AAA (游离碱)后对化合物(-)-17在小鼠和大鼠得到的非区划的药代动力学参数。
实施例12：在人工呼吸的麻醉狗(猎兔犬)的心脏血流动力学、心脏电生理、脑电图学和肺/呼吸效应
动物用0.015 mg/kg i.v.东莨菪碱和0.075 mg/kg i.v.洛芬太尼的混合物麻醉，并先后用琥珀酰胆碱(5 mg/kg i.v.)和连续i.v.输注1.5 mg/kg/h的依托咪酯松弛，并以60分钟的间隔给予另外小剂量的芬太尼(0.025 mg/kg i.v.)。对动物进行人工呼吸并准备测量体表ECG、大动脉、肺和左心室血压、颈动脉血流量、单相动作电位、体温、血气(blood gasses)和EEG (参见Van Deuren et al, J Pharmacol Toxicol Methods; 2009; 60: 11-23)。将化合物(-)-17溶于含有在无热原水中的NaOH、HCl和甘露醇的20%羟基丙基-环糊精中，并以30分钟间隔经5分钟周期以增加的剂量(0.16、0.32、0.63、1.25、2.5和5 mg/kg)静脉内给予(1 ml/kg)。在每一次输注之前和结束时测量化合物(-)-17的血浆浓度。在第2组动物中按照相同的方案给予相应体积的媒介物。
相对于媒介物， 0.16至最多5 mg/kg的化合物(-)-17 (总剂量: 9.86 mg/kg; 中值Cmax: 20375 ng/ml)对麻醉狗的心率(HR)、肺动脉压、左心室舒张末期压、心输出量、心博量、率压积(pressure rate product)、PQ和QRS间隔的持续时间、肺功能(动柔量(dynamic compliance), Cdyn和气道阻力, Raw)、体温或对EEG (经Narcotrend®测量)没有相关效应。从1.25 mg/kg起(Cmax: 5205 ng/ml)，动脉血压、血管阻力(全身和颈总动脉)和Tau (弛豫时间常数)开始增加。此外，在QTc VDW (对HR矫正的QT间隔)和QTc VcT (对HR和温度矫正的QT间隔)的持续时间中注意到以2.5 mg/kg (Cmax: 9550 ng/ml) LV dp/dtmax/pd开始降低和以5 mg/kg (Cmax: 20375 ng/ml)轻微减少。
表9：在麻醉的猎兔犬每一次输注开始之前和之后5和30分钟时化合物(-)-17对心率(HR)、平均动脉血压(MBP)、收缩期(SPP)和舒张期(DPP)肺压(pulmonary pressure)、左心室收缩性(LVdp/dtmax)和ECG参数(PQ、QRS和QTcV)的效应(表示为相对于媒介物的百分比变化)。基线值作为实际单位呈现。
Figure 98413DEST_PATH_IMAGE027
Figure 536347DEST_PATH_IMAGE028
数值为n=4的中值。统计学上的显著性差异(p<0.05)以粗斜体表示，并且根据以实际单位表示的与基线值的变化进行计算。
表10：以30分钟间隔，经5分钟周期，以0.16、0.32、0.64、1.25、2.5和5 mg/kg的增加的静脉内剂量给药后的化合物(-)-17的中值血浆水平(ng/ml) (n=4)：
剂量(mg/kg) 0.16 0.32 0.64 1.25 2.5 5
中值(ng/ml) 725 1420 2540 5205 9550 20375

Claims (7)

1.一种式(I)的化合物：
Figure 2011800415979100001DEST_PATH_IMAGE001
或其立体化学异构形式，其中
R为氢或氟代，或者
其加成盐或溶剂合物。
2.依据权利要求1的化合物，其中R为氟代和化合物为外消旋混合物，或其加成盐或溶剂合物。
3.依据权利要求1的化合物，其中R为氟代和化合物具有旋光度[α]=-14.4° (c=0.3, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)，或其加成盐或溶剂合物。
4.一种药用组合物，其包含治疗有效量的如在权利要求1-3的任何一项中定义的化合物和药学上可接受的载体。
5.一种制备如在权利要求5中定义的药用组合物的方法，所述方法特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的如在权利要求1-3的任何一项中定义的化合物紧密混合。
6.如在权利要求1-3的任何一项中定义的化合物，其用于治疗或预防肺动脉高压、肺纤维化或肠易激综合征。
7.一种治疗或预防肺动脉高压、肺纤维化或肠易激综合征的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的如在权利要求1-3的任何一项中定义的化合物。
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