CN103073589A - 一种1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法：以5-氯-2-金刚烷酮和4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯为原料，在催化剂和三乙胺的作用下，于有机溶剂中，在超声波下反应制备取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷；将取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷通过光敏氧化反应制备1,2-二氧环乙烷类化合物；本发明使用的新催化体系都是已经规模化生产的普通商品，危险性低，比较容易实现工艺放大及产业化；与传统的有机合成方法比较，本发明采用超声辐射可以改善反应条件、降低反应温度、加快反应速度、提高反应收率。
Description
（一）技术领域
本发明涉及化学发光底物的合成，特别涉及一种1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法。
（二）背景技术
化学发光分析技术具有灵敏度高、检测范围宽、特异性好、测定迅速等优点而受到医学界和生物界的广泛重视。化学发光检测是利用物质发生化学反应时产生的光能，即从激发态回到基态时释放的能量，发光强度即反应灵敏度决定于跃迁时量子产率的高低。但国内目前广泛应用的化学发光试剂主要有鲁米诺和三氯苯基草酸酯两大类，它们普遍存在量子效率低的缺陷，前者量子效率仅为1%～2%，后者最高也仅在25%左右。在众多的化学发光分子当中，(金钢烷)一1,2－二氧环乙烷类是发光效率最高的一类，常用于化学发光免疫分析的有AMPPD、CSPD CDP－Star。CDP－Star[3-（5’－氯－2’-螺旋金刚烷）-4-甲氧基-4-（4”-氯－3”－磷氧酰）苯基-1,2-二氧环乙烷]是继AMPPD后合成的碱性磷酸酶（ALP）酶解化学发光底物，它的发光性能优于AMPPD：CDP－Star较AMPPD稳定；非酶解性的水解程度更低；酶解速度更快，达到最大光信号只需要相当于AMPPD时间的一半；且发光信号更强，信噪比更高；CDP－Star是目前最理想的ALP酶解化学发光底物。但由于其合成条件较为苛刻，导致其价格较高，限制了其大规模的发展使用。
美国专利（专利号5582980）用亚磷酸三乙酯与4－氯－3－甲氧基苯甲醛缩乙酯反应生成相应的膦酸酯，然后与5－氯－2－金刚烷酮在强碱作用下发生Witting-Horner反应制备出关键中间体取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷，然后通过常规的光敏氧化制备CDP－Star（见图1所示）。这种制备方法工艺复杂，中间体制备要进行多步反应，分离纯化较为困难，收率较低，难以实现规模化生产。
（三）发明内容
本发明目的是提供一种1,2-二氧环乙烷类化学发光底物的制备方法，特别是[3-（5’-氯-2’-螺旋金刚烷）-4-甲氧基-4-（4”-氯-3”-磷氧酰）苯基-1,2-二氧环乙烷]（CDP-Star）的合成新方法。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种式（Ⅰ）所示1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法，所述方法为：（1）以式（Ⅱ）所示5-氯-2-金刚烷酮和式（Ⅲ）所示4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯为原料，在催化剂和三乙胺a的作用下，于有机溶剂中，在超声波下通过McMurry反应制备出式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷；所述催化剂为无水四氯化钛与金属锂、金属铝或金属镁中的一种或两种任意比例的混合物；所述5-氯-2-金刚烷酮与4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯投料物质的量之比为1：1~5；（2）将步骤（1）制备的式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷通过光敏氧化反应制备式（Ⅰ）所示的1,2-二氧环乙烷类化合物；
进一步，所述超声波频率为25~60KHz。
进一步，所述步骤（1）按如下方法进行：（1）将无水四氯化钛与有机溶剂a混合，通入氮气保护，加入金属元素，在25~60KHz的超声波下反应10~60min，再加入三乙胺a，在回流状态下缓慢滴加5-氯-2-金刚烷酮和4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯的有机溶剂b混合液，滴加完毕后继续回流反应0.5~3h，获得反应液a，将反应液a后处理，获得式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷；所述金属元素为金属锂、金属铝或金属镁中的一种或两种任意比例的混合物；所述5-氯-2-金刚烷酮与4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯投料物质的量之比为1：1~5；所述5-氯-2-金刚烷酮与无水四氯化钛的物质的量之比为1：1~10；所述无水四氯化钛与金属元素总的物质的量之比为1：1~10；所述有机溶剂a为乙酸乙酯或四氢呋喃，所述有机溶剂b与有机溶剂a相同。
进一步，所述有机溶剂a和有机溶剂b总的体积用量以5-氯-2-金刚烷酮物质的量计为2~6ml/mmol，所述有机溶剂a和有机溶剂b各自的用量多少对本发明没有影响，以能够溶解即可。
进一步，所述三乙胺a的体积用量以5-氯-2-金刚烷酮的物质的量计为0.5~5ml/ mmol。
进一步，所述金属元素为金属锂、金属铝或金属镁中的一种或两种任意比例的混合，最优选金属锂、金属铝或金属镁中的一种，或者金属锂与金属镁以物质的量2：5的混合，金属锂与金属铝以物质的量1:1的混合，金属镁与金属铝以物质的量5:3的混合。
进一步，所述反应液a后处理的方法为：反应结束后，将反应液a冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液或乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤至pH值为中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼以体积比1:10的乙酸乙酯与环己烷混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析，TLC跟踪检测，收集含目标组分的洗脱液，干燥，获得所述式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷。
进一步，步骤（2）所述方法按如下步骤进行：将式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷溶于二氯甲烷a中，加入无水三乙胺b，冰水冷却至4~10℃后，缓慢滴加三氯化磷，滴加过程中用无水三乙胺c调节反应液pH值为9~10，滴加完毕后继续搅拌0.5~3h，将反应液加入25℃、1mol/L氢氧化钠水溶液中反应1~6h，获得反应液b，然后将反应液b用二氯甲烷b洗涤、减压浓缩，将浓缩液置于冰箱内静置过夜，过滤，滤饼干燥，获得式（Ⅴ）所示[(4-氯-3-磷氧酰苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷二钠盐；然后将式（Ⅴ）所示化合物溶于二氯甲烷c后与四氯四碘荧光素二钠(即虎红（Rose Bengal））混合形成混合液，缓慢地向混合液中通入氧气5~30分钟，然后用干冰/异丙醇冷却至-30~-70℃，继续通入氧气，同时用1000瓦高压钠灯照射2~10h，反应完毕，过滤，将滤液旋转蒸发除掉溶剂，然后用体积比2~10：1的戊烷/甲苯重结晶，获得式（Ⅰ）所示的1,2-二氧环乙烷类化合物；所述三氯化磷与取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷物质的量比为1~5：1；所述无水三乙胺b体积用量以取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷的物质的量计为0.4~2.0ml/mmol；所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠与取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷物质的量比为2~20：1，所述二氯甲烷a体积用量以式（Ⅳ）所示化合物质量计为2~10ml/mmol，所述二氯甲烷c体积用量以式（Ⅴ）所示化合物质量计为50~300ml/g；所述四氯四碘荧光素二钠与式（Ⅴ）所示化合物质量比为0.2~1：1；
。
更进一步，所述式（Ⅰ）所示1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法推荐按如下步骤进行：
（1）将无水四氯化钛与有机溶剂a混合，通入氮气，再加入金属元素，在25~40KHz的超声波下反应10~20min，加入三乙胺a，在回流状态下缓慢滴加5-氯-2-金刚烷酮和4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯的有机溶剂b混合液，滴加完毕后继续回流反应1~2h，将反应液a冷却至室温后，用乙酸乙酯或饱和碳酸氢钠溶液萃取三次，合并有机层并用饱和氯化钠溶液洗涤至pH值为中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼以体积比1:10的乙酸乙酯与环己烷混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析，TLC跟踪检测，收集含目标组分的洗脱液，干燥，获得所述式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷；所述金属元素为锂、铝或镁中的一种；所述5-氯-2-金刚烷酮与4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯投料物质的量之比为1：1.5~3；所述5-氯-2-金刚烷酮与无水四氯化钛的物质的量之比为1：1.5~3；所述无水四氯化钛与金属元素总的物质的量之比为1：2~6；所述有机溶剂a为乙酸乙酯或四氢呋喃，所述有机溶剂b与有机溶剂a相同；所述有机溶剂a和有机溶剂b总的体积用量以5-氯-2-金刚烷酮物质的量计为2.5~5ml/mmol，所述三乙胺a的体积用量以5-氯-2-金刚烷酮的物质的量计为0.5~2.0ml/ mmol（优选0.75~1.25 ml/ mmol） ；
（2）将式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷溶于二氯甲烷a中，加入无水三乙胺b，冰水冷却至5~8℃后，缓慢滴加三氯化磷，滴加过程中用无水三乙胺c调节反应液pH值为9~10，滴加完毕后继续搅拌45~120min，将反应液加入25℃、1mol/L氢氧化钠水溶液中反应2h，获得反应液b，然后将反应液b用二氯甲烷b洗涤、减压浓缩，将浓缩液置于冰箱内静置过夜，过滤，滤饼干燥，获得式（Ⅴ）所示[(4-氯-3-磷氧酰苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷二钠盐；然后将式（Ⅴ）所示化合物溶于二氯甲烷c后加入试管内，再加入氯四碘荧光素二钠形成混合液，连接氧气管，缓慢地向混合液中通入氧气10~15分钟，将试管放入装有干冰/异丙醇的真空瓶中冷却至-45~-60℃，继续通入氧气，同时用1000瓦高压钠灯照射6~8h（优选8h），反应完毕，过滤，将滤液旋转蒸发除掉溶剂，然后用体积比3~6：1的戊烷/甲苯重结晶，获得式（Ⅰ）所示的1,2-二氧环乙烷类化合物；所述无水三乙胺b体积用量以取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷物质的量计为0.8~1.5ml/mmol；所述三氯化磷与取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷物质的量比为2~3：1；所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠与取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷物质的量比为5~15：1（优选10:1），所述二氯甲烷a体积用量以式（Ⅳ）所示化合物物质的量计为4~8ml/mmol（优选5ml/mmol），所述二氯甲烷c体积用量以式（Ⅴ）所示化合物质量计为150~200ml/g（优选160 ml/g）；所述四氯四碘荧光素二钠与式（Ⅴ）所示化合物质量比为0.4~0.8：1（优选0.7:1）。
本发明的技术方案是以新的催化体系为催化剂，在超声辐射作用下，通过McMurry反应制备出关键中间体取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷，再通过常规的光敏氧化制备CDP-Star，化学反应式如下：
本发明所述有机溶剂a、有机溶剂b均为有机溶剂，为便于区分不同步骤所用有机溶剂不同而命名，字母本身没有含义。所述反应液a、反应液b均为反应液，为便于区分不同步骤获得的反应液不同而命名，本发明所述三乙胺a、无水三乙胺b、无水三乙胺c均为三乙胺，为便于区分不同步骤所用三乙胺的量不同而命名，本发明所述二氯甲烷a、二氯甲烷b、二氯甲烷c均为二氯甲烷，为便于区分不同步骤所用三乙胺的量不同而命名，字母本身没有含义。
本发明所述催化剂是指由无水四氯化钛与金属锂、金属铝或金属镁三者中的一种单独或共同使用所组成的二组分催化体系，其中四氯化钛与金属锂、金属铝或金属镁的用量的化学摩尔比为1：1~10。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明使用的新催化体系都是已经规模化生产的普通商品，危险性低，比较容易实现工艺放大及产业化；与传统的有机合成方法比较，本发明采用超声辐射可以改善反应条件、降低反应温度、加快反应速度、提高反应收率。
（四）附图说明
图1 现有技术中制备光敏氧化制备CDP-Star的化学流程图。
（五）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：[(3-羟基-4-氯苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷的制备：TiCl4/Li催化体系
室温（25℃）下，于100mL三颈瓶中加入40mL乙酸乙酯，通入氮气，并加入4.4mL 无水TiCl4(40mmol)，搅拌，得到浅黄色液体，加入0.56g(80mmol)金属锂，置三颈瓶于超声波清洗器中，使反应瓶中的液面略低于清洗槽中水的液面。开启超声波清洗器，在25KHz下超声反应15min，得到黑紫色液体。从超声波清洗器中取出三颈瓶，加入三乙胺15ml，在回流状态下慢慢滴加溶解在20mL乙酸乙酯中的5-氯-2-金刚烷酮（20mmol）和4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯（20mmol）的混合液，加完后继续回流1h，冷却至室温，将反应混合液用饱和碳酸氢钠溶液萃取三次，合并有机层用饱和氯化钠溶液洗至中性（pH值为7）后用无水硫酸镁干燥，过滤除去溶剂得到棕褐色固体，即滤饼，将滤饼用体积比1:10的乙酸乙酯/环己烷混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析，TLC跟踪检测，收集含目标组分的洗脱液，干燥，得到白色固体5.4g，熔点130℃，即[(3-羟基-4-氯苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷。
1H NMR (300MHz，CDCl3)：1H NMR (300MHz，CDCl3)：1.69-1.83（m,4H），2.14-2.27（m,7H），2.77（s,1H），3.27（s,3H），3.41（s,1H），5.57（s,1H），6.84-7.28（s,3H）。
实施例2：[(3-羟基-4-氯苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷的制备：TiCl4/Al催化体系
室温下，于100mL三颈瓶中加入40mL四氢呋喃，通入氮气，并加入4.4mL无水 TiCl4(40mmol)，搅拌，得到浅黄色液体，加入2.16g(80mmol) Al粉，置三颈瓶于超声波清洗器中，使反应瓶中的液面略低于清洗槽中水的液面。开启超声波清洗器，在25KHz下反应15min，得到黑紫色液体。从超声波清洗器中取出三颈瓶，加入三乙胺15ml，在回流状态下慢慢滴加溶解在20mL四氢呋喃中的5-氯-2-金刚烷酮（20mmol）和4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯（30mmol），加完后继续回流2h，将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性（pH值为7），用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得到棕褐色固体，即滤饼，用体积比1:10的乙酸乙酯/环己烷混合液进行硅胶柱层析，TLC跟踪检测，收集含目标组分的洗脱液，干燥，得到白色固体5.7g，熔点130℃，即[(3-羟基-4-氯苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷。
1H NMR (300MHz，CDCl3)：1H NMR (300MHz，CDCl3)：1.69-1.83（m,4H），2.14-2.27（m,7H），2.77（s,1H），3.27（s,3H），3.41（s,1H），5.57（s,1H），6.84-7.28（s,3H）。
实施例3：[(3-羟基-4-氯苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷的制备：TiCl4/Mg催化体系
室温下，于100mL三颈瓶中加入40mL乙酸乙酯，通入氮气，并加入4.4mL 无水TiCl4(40mmol)，搅拌，得到浅黄色液体，加入1.92g(80mmol) Mg粉，置三颈瓶于超声波清洗器中，使反应瓶中的液面略低于清洗槽中水的液面。开启超声波清洗器，在40KHz下反应15min，得到黑紫色液体。从超声波清洗器中取出三颈瓶，加入三乙胺15ml，在回流状态下慢慢滴加溶解在35mL乙酸乙酯中的5-氯-2-金刚烷酮（20mmol）和4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯（40mmol），加完后继续回流2h，将反应混合液冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取三次，合并有机层并用饱和氯化钠水溶液洗至中性（pH值为7），用无水硫酸镁干燥，过滤除去溶剂得到棕褐色固体，取滤饼用体积比1:10的乙酸乙酯/环己烷混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析，TLC跟踪检测，收集含目标组分的洗脱液，干燥，得到白色固体5.8g，熔点130℃，即[(3-羟基-4-氯苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷。
1H NMR (300MHz，CDCl3)：1.69-1.83（m,4H），2.14-2.27（m,7H），2.77（s,1H），3.27（s,3H），3.41（s,1H），5.57（s,1H），6.84-7.28（s,3H）。
实施例4 [(3-羟基-4-氯苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷的制备：TiCl4/Al-Li催化体系
室温下，于150mL三颈瓶中加入50mL四氢呋喃，通入氮气，并加入5.5mL无水 TiCl4(50mmol)，搅拌，得到浅黄色液体，加入2.16g(80mmol) Al粉和0.56g(80mmol)金属锂，置三颈瓶于超声波清洗器中，使反应瓶中的液面略低于清洗槽中水的液面。开启超声波清洗器，在25KHz下反应15min，得到黑紫色液体。从超声波清洗器中取出三颈瓶，加入三乙胺20ml，在回流状态下慢慢滴加溶解在30mL四氢呋喃中的5-氯-2-金刚烷酮（20mmol）和4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯（50mmol），加完后继续回流2h，反应混合液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性后用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得到棕褐色固体，即滤饼，用体积比1:10的乙酸乙酯/环己烷混合液进行硅胶柱层析，TLC跟踪检测，收集含目标组分的洗脱液，干燥，得到白色固体5.7g，熔点130℃，即[(3-羟基-4-氯苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷。
1H NMR (300MHz，CDCl3)：1H NMR (300MHz，CDCl3)：1.69-1.83（m,4H），2.14-2.27（m,7H），2.77（s,1H），3.27（s,3H），3.41（s,1H），5.57（s,1H），6.84-7.28（s,3H）。
实施例5 [(3-羟基-4-氯苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷的制备：TiCl4/Mg-Li催化体系
室温下，于150mL三颈瓶中加入50mL乙酸乙酯，通入氮气，并加入5.5mL无水 TiCl4(50mmol)，搅拌，得到浅黄色液体，加入2.4g(100mmol) 镁粉和0.56g(80mmol)金属锂，置三颈瓶于超声波清洗器中，使反应瓶中的液面略低于清洗槽中水的液面。开启超声波清洗器，在25KHz下反应15min，得到黑紫色液体。从超声波清洗器中取出三颈瓶，加入三乙胺20ml，在回流状态下慢慢滴加溶解在30mL乙酸乙酯中的5-氯-2-金刚烷酮（20mmol）和4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯（50mmol），加完后继续回流2h，反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液萃取三次，合并有机层并用饱和氯化钠水溶液洗至中性后用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得到棕褐色固体，即滤饼，用体积比1:10的乙酸乙酯/环己烷混合液进行硅胶柱层析，TLC跟踪检测，收集含目标组分的洗脱液，干燥，得到白色固体5.6g，熔点130℃，即[(3-羟基-4-氯苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷。
1H NMR (300MHz，CDCl3)：1H NMR (300MHz，CDCl3)：1.69-1.83（m,4H），2.14-2.27（m,7H），2.77（s,1H），3.27（s,3H），3.41（s,1H），5.57（s,1H），6.84-7.28（s,3H）。
实施例6 [(3-羟基-4-氯苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷的制备：TiCl4/Mg-Al催化体系
室温下，于150mL三颈瓶中加入55mL四氢呋喃，通入氮气，并加入6.6mL无水 TiCl4(60mmol)，搅拌，得到浅黄色液体，加入3.6g(150mmol) 镁粉和2.43g(90mmol)铝粉，置三颈瓶于超声波清洗器中，使反应瓶中的液面略低于清洗槽中水的液面。开启超声波清洗器，在25KHz下反应20min，得到黑紫色液体。从超声波清洗器中取出三颈瓶，加入三乙胺25ml，在回流状态下慢慢滴加溶解在30mL四氢呋喃中的5-氯-2-金刚烷酮（20mmol）和4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯（60mmol），加完后继续回流2h，反应混合液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性后用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得到棕褐色固体，即滤饼，用体积比1:10的乙酸乙酯/环己烷混合液进行硅胶柱层析，TLC跟踪检测，收集含目标组分的洗脱液，干燥，得到白色固体5.9g，熔点130℃，即[(3-羟基-4-氯苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷。
1H NMR (300MHz，CDCl3)：1H NMR (300MHz，CDCl3)：1.69-1.83（m,4H），2.14-2.27（m,7H），2.77（s,1H），3.27（s,3H），3.41（s,1H），5.57（s,1H），6.84-7.28（s,3H）。
实施例7：[(4-氯-3-磷氧酰苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷二钠盐的制备
室温（25℃）下，于100mL三颈瓶中加入50mL二氯甲烷，并加入实施例1制备的[(3-羟基-4-氯苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷3.38g（10mmol），搅拌溶解，加入10ml无水三乙胺，在5℃冰水冷却下，缓慢滴加三氯化磷3.43g（25mmol），滴加过程中用无水三乙胺控制反应液的pH值＝9～10，滴加完后室温继续搅拌60min，终止反应，并将反应溶液倒入200ml、25℃、1mol/L氢氧化钠（100mmol）水溶液里水解2h，然后反应液用二氯甲烷进行洗涤，减压浓缩，取浓缩液在冰箱内过夜冷却后，从水溶液中沉淀出产物，过滤，滤饼减压干燥，得到白色固体2.8g，即[(4-氯-3-磷氧酰苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷二钠盐。
1H NMR (300MHz，D2O)：1.13-1.76（m,4H），2.11-2.22（m,7H），2.74（s,1H），3.19（s,3H），3.41（s,1H），6.79-7.20（s,3H）。
实施例8：[3-（5’-氯-2’-螺旋金刚烷）-4-甲氧基-4-（4”-氯-3”-磷氧酰）苯基-1,2-二氧环乙烷]二钠盐（CDP-Star）的制备
取100ml试管，将实施例7制备的[(4-氯-3-磷氧酰苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷二钠盐0.5g溶于80ml二氯甲烷里，加入大约0.35g 虎红（购自Sigma）形成混合液，连接氧气管。缓慢地向混合液中通入氧气约10分钟，然后把试管放入装有干冰/异丙醇的真空瓶中，冷却至-50℃。一边通入氧气一边用1000瓦高压钠灯照射8h，反应完毕，过滤，滤液旋转蒸发除掉溶剂，然后用戊烷/甲苯（体积比3：1）重结晶，晶体干燥即可得到CDP-Star(0.36g)。
1H NMR (300MHz,D2O)：
0.89-1.73（m,4H），2.04-2.18（m,7H），2.76（s,1H），3.09（s,3H），3.361（s,1H），6.77-7.16（s,3H）。
Claims (8)
1.一种式（Ⅰ）所示1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法，其特征在于所述方法为：（1）以式（Ⅱ）所示5-氯-2-金刚烷酮和式（Ⅲ）所示4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯为原料，在催化剂和三乙胺的作用下，于有机容剂中，在超声波下反应制备出式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷；所述催化剂为无水四氯化钛与金属锂、金属铝或金属镁中的一种或两种任意比例的混合物；所述5-氯-2-金刚烷酮与4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯投料物质的量之比为1：1~5；（2）将步骤（1）制备的式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷通过光敏氧化反应制备式（Ⅰ）所示的1,2-二氧环乙烷类化合物；
2.如权利要求1所述式（Ⅰ）所示1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法，其特征在于所述超声波频率为25~60KHz。
3.如权利要求1所述式（Ⅰ）所示1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法，其特征在于所述步骤（1）按如下方法进行：（1）将无水四氯化钛与有机溶剂a混合，通入氮气，加入金属元素，在25~60KHz的超声波下反应10~60min，再加入三乙胺a，在回流状态下缓慢滴加5-氯-2-金刚烷酮和4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯的有机溶剂b混合液，滴加完毕后继续回流反应0.5~3h，获得反应液a，将反应液a后处理，获得式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷；所述金属元素为锂、铝或镁中的一种或两种任意比例的混合物；所述5-氯-2-金刚烷酮与4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯投料物质的量之比为1：1~5；所述5-氯-2-金刚烷酮与无水四氯化钛物质的量之比为1：1~10；所述无水四氯化钛与金属元素总的物质的量之比为1：1~10；所述有机溶剂a为乙酸乙酯或四氢呋喃，所述有机溶剂b与有机溶剂a相同。
4.如权利要求3所述式（Ⅰ）所示1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法，其特征在于所述有机溶剂a和有机溶剂b总的体积用量以5-氯-2-金刚烷酮物质的量计为2~6ml/mmol。
5.如权利要求3所述式（Ⅰ）所示1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法，其特征在于所述三乙胺a的体积用量以5-氯-2-金刚烷酮的质量计为0.5~5ml/mmol。
6.如权利要求3所述式（Ⅰ）所示1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法，其特征在于所述反应液a后处理的方法为：反应结束后，将反应液a冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液或乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤至pH值为中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼以体积比1:10的乙酸乙酯与环己烷混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析，TLC跟踪检测，收集含目标组分的洗脱液，干燥，获得所述式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷。
7.如权利要求1所述式（Ⅰ）所示1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法，其特征在于步骤（2）所述方法按如下步骤进行：将式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷溶于二氯甲烷a中，加入无水三乙胺b中，冰水冷却至4~10℃后，缓慢滴加三氯化磷，滴加过程中用无水三乙胺c调节反应液pH值为9~10，滴加完毕后继续搅拌0.5~3h ，将反应液加入25℃、1mol/L氢氧化钠水溶液中反应1~6h，获得反应液b，然后将反应液b用二氯甲烷b洗涤、减压浓缩，将浓缩液置于冰箱内静置过夜，过滤，滤饼干燥，获得式（Ⅴ）所示[(4-氯-3-磷氧酰苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷二钠盐；然后将式（Ⅴ）所示化合物溶于二氯甲烷c后与四氯四碘荧光素二钠混合形成混合液，缓慢地向混合液中通入氧气5~30分钟，然后冷却至-30~-70℃，继续通入氧气，同时用1000瓦高压钠灯照射2~10h，反应完毕，过滤，将滤液旋转蒸发除掉溶剂，然后用体积比2~10：1的戊烷/甲苯重结晶，获得式（Ⅰ）所示的1,2-二氧环乙烷类化合物；所述三氯化磷与取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷物质的量比为1~5：1；所述无水三乙胺b的体积用量以取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷物质的量计为0.4~2.0ml/mmol ；所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠与取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷物质的量比为2~20：1，所述二氯甲烷a体积用量以式（Ⅳ）所示化合物物质的量计为2~10ml/mmol，所述二氯甲烷c体积用量以式（Ⅴ）所示化合物质量计为50~300ml/g；所述四氯四碘荧光素二钠与式（Ⅴ）所示化合物质量比为0.2~1：1；
8.如权利要求1所述式（Ⅰ）所示1,2-二氧环乙烷类化合物的合成方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：（1）将无水四氯化钛与有机溶剂a混合，通入氮气，再加入金属元素，在25~40KHz的超声波下反应10~20min，加入三乙胺a，在回流状态下缓慢滴加5-氯-2-金刚烷酮和4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯的有机溶剂b混合液，滴加完毕后继续回流反应1~2h，将反应液a冷却至室温后，用乙酸乙酯或饱和碳酸氢钠溶液萃取三次，合并有机层并用饱和氯化钠溶液洗涤至pH值为中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼以体积比1:10的乙酸乙酯与环己烷混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析，TLC跟踪检测，收集含目标组分的洗脱液，干燥，获得所述式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷；所述金属元素为金属锂、金属铝、金属镁中的一种或两种任意比例的混合物或两种以上任意比例的混合物；所述5-氯-2-金刚烷酮与4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯投料物质的量之比为1：1.5~3；所述5-氯-2-金刚烷酮与无水四氯化钛的物质的量之比为1：1.5~3；所述无水四氯化钛与金属元素总的物质的量之比为1：2~6；所述有机溶剂a为乙酸乙酯或四氢呋喃，所述有机溶剂b与有机溶剂a相同；所述有机溶剂a和有机溶剂b总的体积用量以5-氯-2-金刚烷酮物质的量计为2.5~5ml/mmol，所述三乙胺a的体积用量以5-氯-2-金刚烷酮物质的量计为0.5~2.0ml/mmol；
（2）将式（Ⅳ）所示取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷溶于二氯甲烷a中，加入无水三乙胺b，冰水冷却至5~8℃后，缓慢滴加三氯化磷，滴加过程中用无水三乙胺c调节反应液pH值为9~10，滴加完毕后继续搅拌45~120min，将反应液加入25℃、1mol/L氢氧化钠水溶液中反应2h，获得反应液b，然后将反应液b用二氯甲烷b洗涤、减压浓缩，将浓缩液置于冰箱内冷却静置过夜，过滤，滤饼干燥，获得式（Ⅴ）所示[(4-氯-3-磷氧酰苯基)甲氧基亚甲基]-5-氯金刚烷二钠盐；然后将式（Ⅴ）所示化合物溶于二氯甲烷c后，再加入四氯四碘荧光素二钠形成混合液，缓慢地向混合液中通入氧气10~15分钟，然后在装有干冰/异丙醇的真空瓶中冷却至-45~-60℃，继续通入氧气，同时用1000瓦高压钠灯照射6~8h ，反应完毕，过滤，将滤液旋转蒸发除掉溶剂，然后用体积比3~6：1的戊烷/甲苯重结晶，获得式（Ⅰ）所示的1,2-二氧环乙烷类化合物；所述无水三乙胺b体积用量以取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷物质的量计为0.8~1.5ml/mmol ；所述三氯化磷与取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷物质的量比为2~3：1；所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠与取代苯基甲氧基甲叉烷基金刚烷物质的量比为5~15：1；所述四氯四碘荧光素二钠与式（Ⅴ）所示化合物质量比为0.4~0.8：1，所述二氯甲烷a体积用量以式（Ⅳ）所示化合物物质的量计为4~8ml/mmol，所述二氯甲烷c体积用量以式（Ⅴ）所示化合物质量计为150~200ml/g。
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