CN103073478A - 一种吡咯衍生物的化学合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸的方法，属于有机合成领域。目前4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸可以由单糖和γ-氨基丁酸在高温高压下通过发生美拉德反应合成，但存在得率低，纯度低，方法繁琐复杂，成本较高等不足之处。本发明采用3-脱氧葡糖醛酮和γ-氨基丁酸反应脱水生成4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸，并用固相萃取法进行纯化，方法简单，得率提高，产品副产物少，纯度高。

Description

一种吡咯衍生物的化学合成方法
技术领域
本发明涉及一种合成4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸的方法，属于有机合成领域。
背景技术
现代药理实验表明，4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸具有保护肝脏（Young-Won Chin etc，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，vol.13（1）,2003,p79-81）和增加外周血流量（Miwa Matsui etc.，Natural Medicines，vol.52(3),1998,p232-235）等生物活性。
4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸可以由单糖和γ-氨基丁酸在高温高压下通过发生美拉德反应生成。Roland Tressl和Evelyn Kersten研究了这种合成机制（J. Agric. Food Chem. 1993, 41, p2278-2285），在高温高压下（160℃，1.5h），4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸得率约为0.3%（以D-葡萄糖和γ-氨基丁酸反应）和0.002%（以D-果糖和γ-氨基丁酸反应），Miwa Matsui等也用D-葡萄糖（18.0g）和γ-氨基丁酸（10.3g）在高温高压下（120℃，2h）下合成了少量（40mg）的4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸，得率约为0.141%。这些高温高压下使还原糖和氨基酸发生美拉德反应的合成方法副产物极多，必须需要多次萃取和柱层析多步纯化才能获得较少量的4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸，这种通过高温高压下的美拉德反应来合成的方法有着得率低，纯度低，方法繁琐复杂，成本较高等不足之处。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸的新方法。
本发明合成4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸的方法包括以下步骤：
1.    将3-脱氧葡糖醛酮和γ-氨基丁酸按1:3~3:1摩尔比溶解在PH值调节为3~10的缓冲溶液中，得3-脱氧葡糖醛酮和γ-氨基丁酸混合溶液；
2.    将步骤1中所述的混合溶液干燥脱水，得棕色油状物；
3.    将步骤2中所述的棕色油状物溶于纯水后上样于固相萃取小柱，先后使用水（洗脱液A），有机相（洗脱液B）作为洗脱液洗脱，收集洗脱液B洗脱部分，浓缩除去溶剂即得4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸。
其中步骤1中所述缓冲溶液包括但不限于水溶液，也可以是其它有机溶剂或者其含水溶液，可以采用包括但不限于磷酸盐、甲酸盐的酸、碱或者盐作为缓冲试剂。
其中步骤2的干燥脱水方法可采用包括但不限于20~100℃下减压干燥，20~100℃下减压旋转蒸发，-80~0℃下冷冻干燥或者20~100℃下喷雾干燥等方法。
其中步骤3中所述固相萃取固定相包括但不限于C18、C8填料，洗脱液B也可以是包括但不限于乙腈或者甲醇的其它有机溶剂或者其含水溶液。
其合成路线如下所示。
Figure 501472DEST_PATH_IMAGE001
合成物的结构确认：
本发明所获得的合成物与4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸标准品在高效液相色谱上具有相同的保留时间，通过液相色谱-高分辨质谱联用得该合成物的[M-1]=210.07726，确定其分子式为C10H13NO4, 分子量:  211。
通过高效液相色谱确认其纯度为95%-98.5%，收得率为15~18.5%。
化合物的核磁共振数据为1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ=9.44(s, 1H), 6.96(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.28 (m, 3H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.88 (p, J = 7.4 Hz, 3H)。13C NMR (150MHz, DMSO-d6) δ=179.8 , 174.3 , 143.9 , 132.0 , 124.4 , 110.1 , 55.2 , 44.6, 31.2 , 26.8。
 综合上述分析，确定本发明合成的化合物为4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸，其结构式如下。
Figure 92245DEST_PATH_IMAGE002
本发明与现有4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸合成方法比较，收得率大幅提高，产品的副产物少，纯度高，大幅度减少了产品的纯化步骤。
附图说明 
图1 为4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸HPLC色谱图，纵坐标为mAU（吸光值），横坐标为min(保留时间)；
图2 为4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸高分辨质谱图，纵坐标为相对丰度，横坐标为m/z(质荷比)。
具体实施方式
下面给出的实施例对本发明作进一步的说明，以下实施例不能理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1 
1.       将162mg 3-脱氧葡糖醛酮和34.3mgγ-氨基丁酸按溶解在20ml乙醇/PH=7.4 10mmol/L磷酸盐缓冲液(V/V=5：5)中；
2.       将步骤1中所述的混合溶液50℃下减压旋转蒸发脱水，得棕色油状物123.5mg；
3.       将步骤2中所述的棕色油状物溶于纯水后上样于C18固相萃取小柱，先后使用水（洗脱液A），乙腈（洗脱液B）作为洗脱液洗脱，收集乙腈洗脱部分，浓缩除去乙腈即得浅棕色油状物4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸29.4mg，收得率约为15%，经高效液相色谱分析，产品纯度为95%。
实施例2
1.       将53.5mg 3-脱氧葡糖醛酮和103mgγ-氨基丁酸按溶解在10ml PH=5.6的20mmol/L甲酸铵缓冲液中；
2.       将步骤1中所述的混合溶液-80℃下冷冻干燥脱水，得棕色油状物103.9mg；
3.       将步骤2中所述的棕色油状物溶于纯水后上样于C8固相萃取小柱，先后使用水（洗脱液A），甲醇（洗脱液B）作为洗脱液洗脱，收集甲醇洗脱部分，浓缩除去甲醇即得浅棕色油状物4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸28.9mg，收得率约为18.5%，经高效液相色谱分析，产品纯度为98.5%。

Claims (5)

1.一种从一种合成4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸的方法，其特征在于使用3-脱氧葡糖醛酮和γ-氨基丁酸反应生成4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸。
2.如权利1所述的合成4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸的方法其主要步骤如下：
（1）将3-脱氧葡糖醛酮和γ-氨基丁酸按1:3~3:1摩尔比溶解在PH值调节为3~10的缓冲溶液中，得3-脱氧葡糖醛酮和γ-氨基丁酸混合溶液；
（2）将步骤（1）中所述的混合溶液干燥脱水，得棕色油状物；
（3）将步骤（2）中所述的棕色油状物溶于纯水后上样于固相萃取小柱，先后使用水相（洗脱液A），有机相（洗脱液B）作为洗脱液洗脱，收集洗脱液B洗脱部分，浓缩除去溶剂即得4-（甲酰基-5-羟甲基-1氢-吡咯-1-基）丁酸。
3.如权利2所述的缓冲溶液包括但不限于水溶液，也可以是其它有机溶剂或其含水溶液，可以采用包括但不限于磷酸、磷酸盐、甲酸盐的酸、碱或盐配置。
4.如权利2所述的干燥脱水方法可采用包括但不限于20~100℃下减压干燥，20~100℃下减压旋转蒸发，-80~0℃下冷冻干燥或20~100℃下喷雾干燥等方法。
5.如权利2所述的固相萃取固定相包括但不限于C18、C8等填料，洗脱液B也可以是包括但不限于乙腈或甲醇的其它有机溶剂或者其含水溶液。
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