CN103070924A - 一种治疗代谢综合征的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗代谢综合征的中药组合物及其制备方法和应用，所述中药组合物是由下列重量份的中药材为原料制备而成：枸骨叶6～30份，荷叶6～30份，桑叶6～30份。该中药组合物可以中药材为原料采用水提法或醇提法制成干浸膏制备而得。本发明的中药组合物或所述的中药组合物与药学上可接受的药物载体可应用于制备治疗代谢综合征的药物制剂，尤其可应用于制备治疗腹型肥胖、2型糖尿病、高脂血症或动脉粥样硬化疾病的药物制剂，具有标本兼治之功，能有效地治疗代谢综合征。

Description

一种治疗代谢综合征的中药组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种治疗代谢综合征的中药组合物及其制备方法和应用，属于中药技术领域。

背景技术

代谢综合征(metabolism syndrome，MS)对人类健康危害较大，其发病基础是胰岛素抵抗，临床表现主要包括肥胖症，尤其是腹型肥胖、2型糖尿病、高脂血症及动脉粥样硬化等疾病。已有大量证据表明，除遗传因素以外，肥胖是引起胰岛素抵抗和代谢综合征的最主要危险因素。而肥胖发生发展不仅是脂肪细胞体积增大的结果，还与脂肪细胞数目增多密切相关。

随着生活水平的提高，以肥胖为基础的2型糖尿病代谢综合征逐渐成为研究热点，所以控制肥胖，减轻体重，改善胰岛素抵抗，成为此类疾病治疗的目标。在与肥胖相关的疾病中，胰岛素抵抗成为主要的发病机理，而体内脂肪的增加与胰岛素抵抗有着密切的关系，尤其以中心型肥胖关系更加密切。所以减轻体重，改善体内的脂类的代谢成为药物研究的热点。白色脂肪组织(WAT)是体内重要的储存能量的组织，白色脂肪细胞是WAT中的重要细胞，体内多余的能量以甘油三酯的形式储存在脂肪细胞中，它与人体的能量代谢密切相关。WAT的堆积主要与脂肪细胞数目的增加与体积的增大有关，目前认为脂肪细胞是终末分化细胞，所以前脂肪细胞的增殖和分化成为脂肪细胞的过程成为了研究的对象。

三叶方为季光教授的经验方，由枸骨叶、桑叶、荷叶组成，临床应用表明其具有良好的降糖、降脂作用。枸骨叶：味苦，性凉；归肝、肾经。功在补肝肾，养气血。《本经逢原》：“枸骨，《本经》、诸家《本草》皆误列′女贞′条下，味苦甘平，有补中安五藏，养精神，除百病之功，皆指枸骨而言......今每用数斤，去刺，入红枣二、三斤，熬膏蜜收，治劳伤失血痿软，往往获效，以其能调养血气，而无伤中之患也。”桑叶：味甘、苦，性寒；归肺、肝经。功在清肝明目。《本草经疏》：“《本经》无气味。详其主治，应是味甘气寒性无毒。甘所以益血，寒所以凉血，甘寒相合，故下气而益阴。”《本草新编》：“桑叶之功，更佳于桑皮，最善补骨中之髓、添肾中之精......老男人可以扶衰却老，老妇人可以还少生儿。”现代药理研究证实，桑叶对四氧嘧啶引起的大鼠实验性糖尿病有治疗作用。荷叶：味苦辛微涩、性凉，归心、肝、脾经；功效消暑利湿，健脾升阳，散瘀止血。有资料报道，荷叶中的生物碱有降血脂作用，且临床上常用于肥胖症的治疗。荷叶减肥原理，即服用后在人体肠壁上形成一层脂肪隔离膜，有效阻止脂肪的吸收，从根本上减重，并更有效的控制反弹。三叶方以枸骨叶为君药，取其补益肝肾，调养气血之功效；以桑叶为臣药，甘寒相合，取其清肝明目，下气养阴之功。荷叶添为佐使之用，引药入肝脾两经，同时发挥健脾升阳，利湿消暑之功效。全方三叶为名，取其轻灵，是为小方治大病，共奏补益肝肾，健脾升阳，清肝利湿之功效。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种能有效治疗代谢综合征的中药组合物；本发明的目的之二是提供上述治疗代谢综合征的中药组合物的制备方法及其用途。

本发明提供的一种治疗代谢综合征的中药组合物，由下列重量份的中药材为原料制备而成：枸骨叶6～30份、荷叶6～30份、桑叶6～30份。

作为本发明的优选技术方案，上述组合物，由下列重量份的中药材为原料制备而成：枸骨叶15份、荷叶9份、桑叶12份。

本发明提供的一种治疗代谢综合征的中药组合物的制备方法，是以中药材为原料采用水提法制成干浸膏，包括如下步骤：

a)称取枸骨叶、荷叶、桑叶；

b)加水煎煮两次，每次煎煮1小时，每次加水体积量是药材总重量的8倍；合并两次水煎液，过滤；

c)将滤液浓缩至室温下测定的相对密度为1.20，然后用体积分数为60％～95％的乙醇水溶液醇沉；

d)回收乙醇并浓缩至室温下测定的相对密度为1.36，得浸膏，真空干燥，得干浸膏。

本发明提供的一种治疗代谢综合征的中药组合物的第二种制备方法，是以中药材为原料采用醇提法制成干浸膏，包括如下步骤：

a)取枸骨叶、荷叶、桑叶药材；

b)加体积分数为60％～95％的乙醇水溶液，回流提取两次，每次1.5小时，每次所用乙醇水溶液的体积量是药材总重量的8～10倍；

c)合并醇提液，减压回收乙醇，得浸膏，真空干燥，得干浸膏。

上述两组制备方法中，浸膏真空干燥的温度为60℃～80℃，最佳为70℃。

本发明所述的治疗代谢综合征的中药组合物或所述的中药组合物与药学上可接受的药物载体可应用于制备治疗代谢综合征的药物制剂。

所述代谢综合症包括腹型肥胖、2型糖尿病、高脂血症及动脉粥样硬化疾病中的任意一种或几种。

所述的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂；优选口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。所述的口服剂型可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适宜的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂；适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠；适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁；适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

相对于现有技术，本发明的中药组合物选择具有补益肝肾，健脾升阳，清肝利湿之功效的枸骨叶、荷叶、桑叶进行组合，药效学试验证明本发明的中药组合物均有治疗代谢综合征的功能，并具有标本兼治之功，能有效地治疗代谢综合征。

附图说明

图1是本发明组合物对高脂高糖饮食诱导模型大鼠肝组织的HE染色图。

具体实施方式

下面结合具体实施例和附图，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。

本发明实施例中所用的枸骨叶、荷叶、桑叶均符合中国药典2010年版一部正文各药材项下的有关各项规定。各药材已经过净制、切制、炮制、粉碎等加工处理，投料前，通过鉴定，各味药材实物与名称相符，质量符合国家药典标准(具体药材鉴定办法参照药典标准执行)。

实施例1

称取枸骨叶6克、荷叶9克、桑叶12克；

加水煎煮两次，每次煎煮1小时，每次加水216ml；合并两次水煎液，过滤；

将滤液浓缩至25℃下测定的相对密度为1.20，然后用体积分数为70％的乙醇水溶液进行醇沉；

回收乙醇并浓缩至25℃下测定的相对密度为1.36，最后在70℃的条件下真空干燥，得干浸膏4g。

实施例2

称取枸骨叶15克、荷叶9克、桑叶15克；

加水煎煮两次，每次煎煮1小时，每次加水312ml；合并两次水煎液，过滤；

将滤液浓缩至25℃下测定的相对密度为1.20，然后用体积分数为70％的乙醇水溶液进行醇沉；

回收乙醇并浓缩至25℃下测定的相对密度为1.36，最后在70℃的条件下真空干燥，得干浸膏5.2g。

实施例3

称取枸骨叶30克、荷叶12克、桑叶6克；

加水煎煮两次，每次煎煮1小时，每次加水384ml；合并两次水煎液，过滤；

将滤液浓缩至25℃下测定的相对密度为1.20，然后用体积分数为95％的乙醇水溶液进行醇沉；

回收乙醇并浓缩至25℃下测定的相对密度为1.36，最后在60℃的条件下真空干燥，得干浸膏7.5g。

实施例4

称取枸骨叶15克、荷叶9克、桑叶30克；

加水煎煮两次，每次煎煮1小时，每次加水432ml；合并两次水煎液，过滤；

将滤液浓缩至25℃下测定的相对密度为1.20，然后用体积分数为80％的乙醇水溶液进行醇沉；

回收乙醇并浓缩至25℃下测定的相对密度为1.36，最后在80℃的条件下真空干燥，得干浸膏7.2g。

实施例5

称取枸骨叶6克、荷叶30克、桑叶15克；

加水煎煮两次，每次煎煮1小时，每次加水408ml；合并两次水煎液，过滤；

将滤液浓缩至25℃下测定的相对密度为1.20，然后用体积分数为60％的乙醇水溶液进行醇沉；

回收乙醇并浓缩至25℃下测定的相对密度为1.36，最后在60℃的条件下真空干燥，得干浸膏7.2g。

实施例6

称取枸骨叶1500克、荷叶900克、桑叶1200克；

加水煎煮两次，每次煎煮1小时，每次加水28.8L；合并两次水煎液，过滤；

将滤液浓缩至25℃下测定的相对密度为1.20，然后用体积分数为70％的乙醇水溶液进行醇沉；

回收乙醇并浓缩至25℃下测定的相对密度为1.36，最后在70℃的条件下真空干燥，得干浸膏480g。

实施例7

称取枸骨叶1500克、荷叶900克、桑叶1200克；

加水煎煮两次，每次煎煮1小时，每次加水28.8L；合并两次水煎液，过滤；

将滤液浓缩至25℃下测定的相对密度为1.20，然后用体积分数为90％的乙醇水溶液进行醇沉；

回收乙醇并浓缩至25℃下测定的相对密度为1.36，最后在80℃的条件下真空干燥，得干浸膏480g。

实施例8

称取枸骨叶1500克、荷叶900克、桑叶1200克；

加水煎煮两次，每次煎煮1小时，每次加水28.8L；合并两次水煎液，过滤；

将滤液浓缩至25℃下测定的相对密度为1.20，然后用体积分数为70％的乙醇水溶液进行醇沉；

回收乙醇并浓缩至25℃下测定的相对密度为1.36，最后在60℃的条件下真空干燥，得干浸膏460g。

实施例9

取干浸膏150g(相当于生药1000g)，加入淀粉80g、糊精120g、羧甲基淀粉钠20g，以50％乙醇作为粘合剂，制软材，过14目筛制颗粒，干燥，加入适量滑石粉压片，素片包薄膜衣，即得采用所述中药组合物制备的片剂。

实施例10

取干浸膏共230g，乳糖480g，甘露醇100g，交联PVP100g，95％乙醇适量，硬脂酸镁15g。压制成片，即得采用所述中药组合物制备的固体分散片。

实施例11

取干浸膏200g，按1∶2比例加入聚乙二醇4000，混匀，加热熔融，密闭并保温在80℃，滴入0～10℃液体石蜡中，收集滴丸，沥尽并擦去冷却液，即得采用所述中药组合物制备的滴丸。

实施例12

取干浸膏200g，乳糖90g，硬脂酸镁1.5g，混匀后压大片(片重2g)，将此预压片在摇摆式颗粒剂中破碎，整粒，用铝塑复合膜分装，即得采用所述中药组合物制备的颗粒剂。

实施例13

取干浸膏200g，加入淀粉150g，混匀，过七号筛，装胶囊，即得采用所述中药组合物制备的胶囊。

实施例14

将20g蜂蜡、500g大豆油加热至约50℃，搅拌待其完全熔融，即制成蜂蜡油；取干浸膏500g，加入蜂蜡油中，搅匀；用胶体磨湿法粉碎过筛，制成油混悬剂，备用；取300g明胶加入适量水，使之吸水膨胀，将适150g甘油加热后加入已膨胀的明胶中，搅拌加热至熔融；将外壳胶液过滤抽气，除去部分水份和泡沫，使用转模式软胶囊制造机，将调配好的内容物压入外壳胶片，包于其中形成软胶囊。洗去胶囊表面的油污，置于温度为25-30℃，相对湿度为20-25％的烘箱中干燥，即得采用所述中药组合物制备的软胶囊。

下面通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物(以下简称三叶颗粒)的药效学试验。

试验例：三叶颗粒对高脂高糖饮食诱导模型大鼠的干预效应研究

1实验材料及方法

1.1实验动物雄性Wistar大鼠60只，SPF级，体重(150±30)g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，许可证号：SCXK(沪)2007-0005，饲养于上海中医药大学龙华医院实验动物中心SPF级动物房，自由饮食。适应性喂养7天后进入实验。大鼠根据体重随机分为6组：空白对照组(C)、模型对照组(M)、三叶醇提组(HE)、枸骨叶组(LE)、三叶水提组(HW)、荷叶组(LW)，每组10只。空白对照组饲喂普通饲料，其余组均喂高脂高糖饮食(58％普通饲料+15％猪油+15％蔗糖+2％胆固醇)。

1.2药品、试剂及仪器

三叶颗粒处方：枸骨叶15g，桑叶12g，荷叶9g。原药材由上海中医药大学药学院检测并提取，醇提和水提药物得率分别为13.6％和13.1％。根据《中药药理学研究方法学》用药剂量按人鼠等效剂量粗估算，大鼠单位体重的原药材量3.6g/kg/d(成人用药剂量的7倍)，高剂量为人鼠等效剂量的6倍。药物溶解在大鼠饮用水中，根据体重和饮水量每日调整给药量。两对照组给予等体积的普通饮用水，持续12周。

试剂：HE染液购自上海虹桥乐翔医用试剂有限公司；异丙醇、无水乙醇等试剂购自国药集团上海试剂有限公司。

仪器：7170S全自动生化分析仪，日本HITACH公司；IKA T10型电动匀浆机，德国IKA公司；低温离心机、PCR仪eppendorf公司；UV-mini1240型紫外可见分光光度计，日本岛津公司。

1.3样本采集

所有大鼠最后一次给药后禁食12h，2％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉(0.5ml/kg)，腹主动脉采血，分离血清，-20℃保存；留取肝脏称重后，于右叶相同位置切取肝组织1块，10％中性甲醛溶液固定，余肝脏分装后液氮速冻-80℃保存。

1.4肝组织学观察

肝组织HE染色：10％中性甲醛溶液固定的肝组织修整后于脱水机中脱水，石蜡包埋，制成4μm切片，进行常规苏木精伊红(HE)染色观察大鼠肝脏病理学改变，包括肝细胞大小、形态及其排列，肝细胞脂肪变性、坏死、炎细胞浸润等。

1.5血清及组织生化指标检测

血清生化指标检测：腹主动脉血采集后，4℃静置2h，3000rpm，离心15min，分离血清，分装后-80℃保存备用。丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、血糖(BG)均采用日本HITACHI 7170S全自动生化分析仪检测。

肝组织TG检测：取200mg肝组织加入乙醇-丙酮(1∶1)混合液中(3ml)，于冰浴中匀浆，10000-20000rpm/min，20s，2-3次。充分摇匀后，放置于4℃冰箱过夜。3000rpm，4℃，20min离心后取上清液，严格按照试剂盒说明书操作，测定TG含量。

1.6统计分析

各组计量资料以

表示，采用方差分析和t检验进行组间比较，数据均采用GraphPad Prism软件分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2实验结果

2.1三叶颗粒对高脂高糖饮食诱导模型大鼠一般情况的影响

正常组大鼠精神充沛，灵活好动，饮食、二便正常，皮毛整洁光滑；模型组大鼠活动稍弱，皮毛凌乱欠光泽，进食量较多、粪便颗粒较大且气味臭，体重增长明显。各药物组情况则介于正常组与模型组之间。

2.2三叶颗粒对高脂高糖饮食诱导模型大鼠体重、肝重及肝体指数的影响

模型大鼠体重、肝重以及肝体指数数值均明显升高(P＜0.01)，HE组和HW组大鼠体重、肝重均明显降低(P＜0.01)，低剂量药物组降体重和肝重的作用不明显(见表1所示)。

表1三叶颗粒对高脂高糖饮食诱导模型大鼠体重、肝重、肝体指数的影响

2.3三叶颗粒对高脂高糖饮食诱导模型大鼠肝组织病理影响

正常对照组大鼠肝脏肉眼观其表面光滑，呈红褐色，质地软，边缘锐利。模型对照组大鼠肝脏肉眼观察体积增大，颜色呈土黄色，边缘变钝，切面有油腻感。各药物组肝脏油腻状减轻，颜色、体积介于正常组与模型组之间。

HE染色显示：正常对照组大鼠肝细胞大小一致，排列成条索状，在中央静脉周围呈放射状分布，核蓝染位于细胞中央。模型对照组肝细胞排列明显紊乱，胞浆疏松化，肝细胞内出现大量脂滴空泡，核被挤向边缘，大泡性脂肪变与小泡性脂肪变混合出现。药物干预后可明显改善肝脏脂肪变，与模型对照组比较HE和HW组大鼠肝细胞脂肪变程度明显减轻，肝内脂肪空泡明显减少，肝细胞排列规则。(见附图)

2.4三叶颗粒对高脂高糖饮食诱导模型大鼠血清生化指标的影响

应用全自动分析仪检测高脂高糖饮食诱导模型大鼠大鼠血清生化指标包括：ALT、AST、TC、TG、HDL、LDL。结果发现模型组大鼠血清ALT、AST、TC和LDL水平明显升高(P＜0.01)，HDL水平明显降低(P＜0.01)。三叶颗粒具有一定调节血脂作用，HW组血清TC、LDL水平明显下调。血清ALT在醇提药物组有一定的上升，HE组数值明显高于模型对照组(P＜0.05)(见表2所示)。

表2三叶颗粒对高脂高糖饮食诱导模型大鼠大鼠血生化指标的影响

2.5三叶颗粒对高脂高糖饮食诱导模型大鼠血BG和肝脏TG含量的影响

高脂高糖饮食诱导模型大鼠血BG水平及肝重TG浓度明显升高(P＜0.01)，药物干预后均可不同程度的降低血清BG水平，但与模型比较无显著性差异(P＞0.05)；肝脏TG浓度在模型组显著升高(P＜0.01)，药物干预后HE和HW均可明显降低肝脏TG浓度(P＜0.01)(见表3所示)。

表3三叶颗粒对模型大鼠血BG和肝脏TG浓度的影响

综上所述可见：本发明的中药组合物均有治疗代谢综合征的功能，并具有标本兼治之功，能有效地治疗代谢综合征。

Claims (9)

1.一种治疗代谢综合征的中药组合物，其特征在于，由下列重量份的中药材为原料制备而成：枸骨叶6～30份，荷叶6～30份，桑叶6～30份。

2.根据权利要求1所述的治疗代谢综合征的中药组合物，其特征在于，由下列重量份的中药材为原料制备而成：枸骨叶15份，荷叶9份，桑叶12份。

3.一种权利要求1所述的治疗代谢综合征的中药组合物的制备方法，其特征在于，以中药材为原料采用水提法制成干浸膏，包括如下步骤：

a)称取枸骨叶，荷叶，桑叶；

b)加水煎煮两次，每次煎煮1小时，每次加水体积量是药材总重量的8倍；合并两次水煎液，过滤；

c)将滤液浓缩至室温下测定的相对密度为1.20，然后用体积分数为60％～95％的乙醇水溶液醇沉；

d)回收乙醇并浓缩至室温下测定的相对密度为1.36，得浸膏，真空干燥，得干浸膏。

4.一种权利要求1所述的治疗代谢综合征的中药组合物的制备方法，其特征在于，以中药材为原料采用醇提法制成干浸膏，包括如下步骤：

a)取枸骨叶，荷叶，桑叶药材；

b)加体积分数为60％～95％的乙醇水溶液，回流提取两次，每次1.5小时，每次所用乙醇水溶液的体积量是药材总重量的8～10倍；

c)合并醇提液，减压回收乙醇，得浸膏，真空干燥，得干浸膏。

5.根据权利要求3或4所述的治疗代谢综合征的中药组合物的制备方法，其特征在于，浸膏真空干燥的温度为60℃～80℃。

6.根据权利要求5所述的治疗代谢综合征的中药组合物的制备方法，其特征在于，浸膏真空干燥的温度为70℃。

7.权利要求1所述的治疗代谢综合征的中药组合物或所述的中药组合物与药学上可接受的药物载体在制备治疗代谢综合征的药物制剂中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的中药组合物或所述的中药组合物与药学上可接受的药物载体在制备治疗腹型肥胖、2型糖尿病、高脂血症或动脉粥样硬化疾病的药物制剂中的应用。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的药物制剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或滴丸剂。

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