CN103070913A

CN103070913A - 透皮促进剂组合物及其在促透中的应用

Info

Publication number: CN103070913A
Application number: CN2012105026579A
Authority: CN
Inventors: 刘永琦; 李芸; 魏舒畅
Original assignee: GANSU CHINESE OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
Current assignee: GANSU CHINESE OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
Priority date: 2012-11-30
Filing date: 2012-11-30
Publication date: 2013-05-01
Anticipated expiration: 2032-11-30
Also published as: CN103070913B

Abstract

本发明公开了透皮促进剂组合物，所述透皮促进剂组合物的有效成分为天然提取物，天然提取物具体为：吴茱萸挥发油或吴茱萸挥发油和大黄总蒽醌的组合物，并提供了其在促透中的应用。本发明的有益效果为：本发明提供的透皮促进剂组合物及应用，单独使用吴茱萸挥发油和使用吴茱萸挥发油和大黄蒽醌的不同组合对苦参碱都具有良好的透皮促进作用，能够促进苦参碱、含苦参碱的苦参等中药及制剂的透皮吸收，含苦参的外用制剂很多，因此具有开发利用的价值。

Description

透皮促进剂组合物及其在促透中的应用

技术领域

本发明涉及中药制剂领域，具体涉及透皮促进剂组合物及其应用。

背景技术

经皮给药系统（transdermal drug delivery systems, 简称TDDs）是目前最受亲睐的一类新型制剂，具有可维持稳定的血药浓度、避免胃肠道酶解作用和肝脏的“首过效应”、降低药物的毒副作用、给药方便等优点。但由于皮肤的屏障作用及药物本身的理化性质等原因，很多药物穿透皮肤的通透率很低，经皮到达体内的药物很难达到有效的治疗浓度。应用透皮吸收促进剂（penetration enhancers，PE）是增加药物透皮吸收的首选方法。目前常用的透皮吸收促进剂有合成促透剂和天然促透剂两种。目前研究较多的合成PE有氮酮(Asone)、二甲基亚砜（DMSO）、丙二醇(PG)、油酸(OA)和亚油酸等。这些合成的化学PE的专属性不强，且对人体黏膜刺激作用较大。而天然促透剂包括挥发油、萜类、生物碱等，具有良好的促透作用，刺激性小，不良反应少，具有开发利用的价值，成为近年来促透剂研究的热点。

发明内容

本发明的目的就是针对上述现有技术中的缺陷，提供了促透作用良好，无刺激无毒性的透皮促进剂组合物。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：透皮促进剂组合物，所述透皮促进剂组合物的有效成分为天然提取物。

进一步的，上述的透皮促进剂组合物，所述天然提取物为：吴茱萸挥发油或吴茱萸挥发油和大黄总蒽醌的组合物。

进一步的，上述的透皮促进剂组合物，所述天然提取物为：吴茱萸挥发油和70%-95%的大黄总蒽醌的组合物。

本发明的第二个目的是提供了上述透皮促进剂组合物在促透中的应用。

进一步的，上述的应用，所述被促透物为生物碱类物质。

进一步的，上述的应用，所述被促透物为苦参碱。

进一步的，上述的应用，所述被促透物为苦参。

进一步的，上述的应用，所述被促透物为含有苦参碱的中药制剂。

进一步的，上述的应用，所述天然提取物的有效浓度为按照质量百分浓度计吴茱萸挥发油0.6%-3%，大黄总蒽醌1%-5%。

进一步的，上述的应用，所述天然提取物的有效浓度为按照质量百分浓度计吴茱萸挥发油3%，大黄总蒽醌5%。

本发明的有益效果为：本发明提供的透皮促进剂组合物及应用，单独使用吴茱萸挥发油和使用吴茱萸挥发油和大黄蒽醌的不同组合对苦参碱都具有良好的透皮促进作用，能够促进苦参碱、含苦参碱的苦参等中药及制剂的透皮吸收，含苦参的外用制剂很多，因此具有开发利用的价值。

附图说明

图1表示吴茱萸挥发油对苦参碱的影响。

具体实施方式

实施例1：

一、天然透皮促进剂的制备：

1、吴茱萸挥发油的制备：

称取吴茱萸药材1.5kg，平均分成三份，每份500g，每份加6倍量蒸馏水于10000mL圆底烧瓶，置电热套加热回流提取5h，总得5.7mL挥发油，含量为0.38%。

2、大黄总蒽醌的制备：

（1）大黄总蒽醌提取：

分别称取大黄饮片三份，每份500g，粉碎，置于10000mL圆底烧瓶中，每份分别加8倍量75%的乙醇回流提取3次，每次2h。将提取液回收乙醇，得到的稠膏水浴干燥，得到干浸膏575g。取上述干膏50g置于2000mL圆底烧瓶中，加入8%的HCl500mL，超声10min，再加入氯仿1000mL回流提取2h，将提取液回收溶剂，干燥，得到粗大黄总蒽醌2.6g。按照此方法再处理100g大黄干膏，共得大黄总蒽醌粗品8.6g。

（2）大孔树脂纯化大黄总蒽醌：

D301大孔树脂的处理：

称取D301大孔树脂150g，在水中浸泡一昼夜，然后进行反洗和正洗，洗至出水清亮，再以树脂体积2-3倍的3-4% HCl和NaOH交替处理，在酸碱之间应以水淋洗，交替处理以“酸—水—碱—水”为一个循环，至少处理三个循环，预处理后经再生处理即可投入使用。

装柱：

将树脂采用湿法装柱，使其致密均匀无空隙，打开活塞至蒸馏水页面刚刚淹没树脂为止，测得柱体积为60mL。

上样：

将大黄总蒽醌粗品用20倍量75%乙醇溶解，过滤，用氨水调节pH9，摇匀后上柱。上柱后打开柱子活塞，让药液液面下降至刚好淹没树脂，关闭活塞，静置4-6h进行动态交换吸附。

洗脱：

待蒽醌被完全吸附后，打开活塞，先用5倍量的蒸馏水洗至出水澄清，再用120mL 0.1mol/L的HCl进行洗脱，弃去酸洗液，最后用75%乙醇洗脱，流速为0.75mL/min，洗至洗脱液颜色淡黄为止。

洗脱液的处理：

将洗脱液回收乙醇，干燥，得到黄色粉末，即为纯度较高的大黄总蒽醌，重0.8g，采用UV法测定含量。纯化后，两批样品含大黄总蒽醌以大黄素计为77.2%，94.6%。

二、透皮促进实验

（一）单独使用吴茱萸挥发油作为促透剂进行实验：

1、离体小鼠皮肤制备：

取体重18～22 g的雄性昆明种小鼠(甘肃中医学院实验动物中心)，实验前24h用脱毛膏脱去腹部绒毛，禁食不禁水。实验时，将小鼠颈椎脱臼处死，小心剥皮，将取下的腹部皮肤平铺于干净的玻璃板上，角质层朝下。小心剔除皮下的脂肪组织及粘连物，用生理盐水反复冲洗干净，用生理盐水浸泡，置冰箱保存，一天内备用。每次实验前目视检查皮肤的完整性，不能有任何破损。

2、供给液和接受液的制备：

供给液由苦参碱过饱和溶液和一定浓度透皮促进剂组成共1mL。另有1份不加透皮促进剂的苦参碱（shyg）饱和溶液作为对照。供给液分别为:不含促进剂(作对照), 含1%、3%、5%吴茱萸挥发油(wzyy)，吴茱萸挥发油和大黄总蒽醌不同比例组合的供试液，接受液为生理盐水。

3、体外透皮实验：

采用YB-P6型智能透皮试验仪，有效扩散面积为0.785 cm2，接收室体积为10mL。从冰箱中取出离体鼠皮，以生理盐水洗净，用滤纸吸干表面水分，然后将处理好的鼠皮自然固定于扩散池的供给池与接受池之间，角质层面向供给池，皮肤里层与接受液刚好接触。供给室中加入含(或不含)透皮促进剂的苦参碱过饱和溶液1 mL。接受池中加入生理盐水，水浴恒温至(32士0.1) ℃，加搅拌子恒速搅拌(100 r.min-1)，供药室加入药液后封闭，分别于实验开始后2.0, 4.0, 6.0. 8.0, 10.0, 12.0h定时从样品接受池中取出全部接受液，同时各补加同体积32℃预热的试液。接受液预先过滤并且超声除气泡。将待测液水浴蒸干，残渣用甲醇定容，采用HPLC测定含量，计算累积渗透量、透皮速率常数及增渗倍数。

4、苦参碱的累积渗透量（Q）：

实验中扩散池容积为10.0mL，有效扩散面积为0.785cm²，以单位面积累积渗透量(Q)为纵坐标,时间(t)为横坐标作图,得药物累积渗透曲线,对所得曲线进行回归,求出斜率,即为药物的渗透速率J(μg·cm^-2·h^-1)。直线与X轴的交点为滞后时间（Tlag）。增渗比（ER）为加入渗透促进剂后与未加入渗透促进剂时药物在12h内的透皮速率常数之比。结果苦参碱12h内在不同浓度的促渗剂作用下的累积透过量见表1，渗透速率参数见表2，如图1所示。

结果说明，吴茱萸挥发油对苦参碱具有良好的促透作用，3%促透效果最好。

（二）吴茱萸挥发油和大黄总蒽醌不同组合对苦参碱的透皮促进作用

均匀设计试验：

以吴茱萸挥发油、大黄总蒽醌为因素,以用量百分比为水平,以累计透过量为指标,采用均匀设计法,选用U₅（5⁴）U₅均匀设计表进行拟水平试验,试验因素水平见表3，吴茱萸挥发油和大黄总蒽醌的不同组合对苦参碱的渗透速率参数见表4，均匀设计试验实验结果见表5。

其中，kshj为苦参碱，wzyy为吴茱萸挥发油，dhzek为大黄总蒽醌。

利用SPSS13.0进行逐步回归分析，得到回归方程，经t检验，回归方程有统计学意义。结果说明，在考察的范围内，吴茱萸挥发油和大黄总蒽醌的不同组合均具有良好的透皮促进作用，而当两者均取最高浓度，即3.0%吴茱萸挥发油与5%大黄总蒽醌的组合促透效果最好。

（三）与上述试验方法相同，以小鼠、大鼠皮肤为屏障，12h促透结果表明，本发明制备的含量为70%-95%的大黄总蒽醌和吴茱萸挥发油浓度比例范围为：吴茱萸挥发油0.6%-3.0%和大黄总蒽醌1%-5%，对苦参碱及含苦参碱的苦参等中药及其制剂具有明显的促透作用。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.透皮促进剂组合物，其特征在于，所述透皮促进剂组合物的有效成分为天然提取物。

2.根据权利要求1所述的透皮促进剂组合物，其特征在于，所述天然提取物为：吴茱萸挥发油或吴茱萸挥发油和大黄总蒽醌的组合物。

3.根据权利要求2所述的透皮促进剂组合物，其特征在于，所述天然提取物为：吴茱萸挥发油和70%-95%的大黄总蒽醌的组合物。

4.如权利要求1-3任一所述的透皮促进剂组合物在促透中的应用。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述被促透物为生物碱类物质。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述被促透物为苦参碱。

7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述被促透物为苦参。

8.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述被促透物为含有苦参碱的中药制剂。

9.如权利要求4-8任一所述的应用，其特征在于，所述天然提取物的有效浓度为按照质量百分浓度计吴茱萸挥发油0.6%-3%，大黄总蒽醌1%-5%。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述天然提取物的有效浓度为按照质量百分浓度计吴茱萸挥发油3%，大黄总蒽醌5%。