CN103054961B - 肾康注射液在制备治疗慢性肾功能衰竭并发症或由透析引起的并发症的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了肾康注射液在制备治疗慢性肾功能衰竭并发症或由腹膜透析或血透析引起的并发症的药物中的应用。其中的肾康注射液可以静脉滴注给药，或与常规透析液混合给药，或制备成中药透析液进行透析给药。经动物实验证实，本发明可以降血压，升高N0水平，降低ET水平；治疗肺水肿，减小肺系数和肺含水量；改善肾性贫血和治疗腹膜炎症的作用。本发明的优点在于减少了透析次数，降低透析并发症发生率，并对腹膜有较好保护作用，提高了透析的效能，节省医疗费用；较好地延缓肾脏进一步衰竭，起到保护肾脏的作用，提高了患者生活的质量。

Description

肾康注射液在制备治疗慢性肾功能衰竭并发症或由透析引起的并发症的药物中的应用

技术领域

本发明涉及肾康注射液一种新的用途和使用方法，具体地说，是肾康注射液直接与常规透析液混合或者制备成一种中药透析液预防和治疗慢性肾功能衰竭(CRF)并发症和由于长时间维持腹膜透析或血透析而引发的一些并发症，属于治疗泌尿生殖疾病的中药领域。

背景技术

慢性肾功能衰竭(简称慢性肾衰)又称慢性肾功能不全(Chronic Renal Failure，CRF)，是指各种原因造成的慢性进行性肾实质损害，致使肾脏明显萎缩，不能维持其基本功能，出现的一系列症状和代谢紊乱组成的综合征。据国际肾脏病协会统计，CRF的年发病率是自然人群的百万分之98至198。目前我国CRF的年发病率约为自然人群的百万分之50至100，并且呈逐年上升趋势。随着慢性肾功能衰竭病人数量的增加，由此引发的并发症也随之增长，例如，高血压、贫血、心力衰竭、心包炎、心肌病、水电紊乱等。目前，治疗CRF的方法主要是透析、肾移植和药物治疗等，但对于治疗由CRF引起的并发症关注较少。

目前，治疗CRF的临床主要手段仍然以透析为主，但是透析需要长时间的维持治疗，所以也会引起大量的并发症，主要有肺水肿、腹膜炎等疾病。

本发明对慢性肾功能衰竭引起的并发症有预防和治疗作用，同时对CRF患者维持性透析所引起的并发症也有预防和治疗作用，从而了提高患者的生活质量，建立了肾康注射液在临床使用过程中的新用途和使用方法。

运用本发明预防和治疗CRF引起的并发症和维持透析引起的并发症，有利于缓解CRF患者病情的恶化，有利于提高透析的效率，减少透析次数，提高患者的生活质量。

发明内容

本发明的目的在于提供肾康注射液的新用途和使用方法，从而提供一种预防和治疗CRF并发症和维持腹膜透析或血透析所引起的并发症的新用途。

本发明提供了肾康注射液的新用途，在治疗CRF的同时，对相应的并发症亦有预防和治疗作用。

肾康注射液是由下述重量配比的原料药制成：大黄、丹参、红花和黄芪(7-15∶6-15∶8-15∶15-45)。

本发明所述肾康注射液在透析治疗CRF中的应用，可以是腹膜透析、血透析、静脉滴注给药，也可以与常规透析液以0.1-1∶1-10直接混合后透析给药，也可制备成中药透析液给药。

本发明所述中药透析液的制备方法如下：将原料药大黄、丹参、红花和黄芪(7-15∶6-15∶8-15∶15-45)经水提、醇沉、精滤、调pH值至6.0-7.8、灭菌制成中药透析液。

将上述中药透析液与常规透析液以0.1-1∶1-10直接混合，调整pH值、渗透压、电导度等符合常规透析液的要求，制成混合透析液。

实验1肾康注射液对肾性高血压大鼠的影响

1实验材料

1.1实验动物SD大鼠60只，雌雄各半，体重180～220g，清洁级，由第四军医大学动物实验中心提供，生产合格证号SCXK(军)2007-007。室温喂养，45％湿度环境。

1.2药物肾康注射液，每毫升含原生药0.3g，由西安世纪盛康药业有限公司提供。

1.3实验方法

取60只大鼠，10％水合氯醛(3ml/kg)麻醉，仰位固定，酒精消毒胸部皮肤，剪毛，于剑突下1.5cm处，沿腹中线分层剪开皮肤和肌肉层，用中指将肾脏轻轻挤出，小心分离肾蒂部筋膜，沿肾静脉下方分离肾动脉，在近主动脉端用内径为0.2mm的银夹套上关腹。正常组除未套上银夹外，其余步骤与造模组相同。存活大鼠随机分为模型组、肾康注射液大(SK大4g生药/kg)、小(SK小2g生药/kg)剂量组，术后第二天开始尾静脉注射给药，其间每周用大鼠鼠尾测压仪测血压1次。每天给药一次，连续给药4周。

2指标测定

(1)血浆NO、ET的测定水合氯醛麻醉大鼠，颈总动脉取血，制备血浆，测定血浆中NO、ET的含量。

(2)左心室重量、左心室厚度测定取出心脏，去除心房及心外膜脂肪组织，剪开心腔，用滤纸吸净血液称重，计算心室系数＝心室重(mg)/体重(g)；以游标卡尺测量室间隔、左室游离壁、心尖部室壁厚度，取平均值作为左室壁厚度指标。

3结果

表1肾康注射液对肾性高血压大鼠NO和ET的影响

注：各组与模型组比较^*p＜0.05  ^**p＜0.01

结果表明：正常组大鼠血浆中NO的含量较模型组高；ET含量较模型组低。SK大、小剂量组均能改善高血压大鼠血浆中NO、ET水平，对高血压有一定的治疗作用。

表2肾康注射液对肾性高血压大鼠血压、心室系数和室壁厚度的影响

注：各组与模型组比较^*p0.05^**p＜0.01

结果表明：正常组大鼠血压、心室系数、室壁厚度均低于模型组，表明肾性高血压模型复制成功。SK大剂量组血压明显降低(p＜0.01)，小剂量组也有一定程度的下降；心室系数和室壁厚度与模型组比较，也有一定程度的减小。

由于NO是体内重要的舒血管物质，具有舒张血管平滑肌的作用，使血压下降；ET是活性较强的内源性血管收缩剂，可以与靶细胞膜上的受体结合，激活鸟苷酸环化酶和Ca²⁺通道，引起Ca²⁺内流，从而使血管收缩痉挛，引起血压升高。经实验证实，肾康注射液可以增加血浆中NO的含量，减少ET的含量，所以可以缓解高血压症状，另外还可以减小心室系数和室壁厚度。

实验2肾康注射液对肺水肿大鼠的影响

1实验材料

1.1实验动物SD大鼠55只，雌雄各半，体重180～220g，清洁级，由第四军医大学动物实验中心提供，生产合格证号SCXK(军)2007-007。室温喂养，45％湿度环境。

1.2药物肾康注射液，0.3g生药/ml，由西安世纪盛康药业有限公司提供。

2方法除10只大鼠留做正常组、15只为模型组，每天尾静脉注射生理盐水外，其余大鼠为肾康注射液大(SK大4g生药/kg)、小(SK小2g生药/kg)剂量组，每天尾静脉注射给药，连续4周。处理前一天禁食不禁水，用10％水合氯醛(3ml/kg)麻醉，仰位固定于手术台上，胸骨下部被毛，剪开皮肤及皮下组织，分离肌肉层，用一弯曲大头针穿过剑突并连接张力传感器；将四个电极分别插入四肢皮下，启动生物机能系统。腹腔注射肾上腺素2g/kg，观察大鼠的呼吸及一般情况改变。若心电图呼吸曲线幅度明显变浅、节奏变慢或气管内涌出粉红色泡沫样液体，则提示肺水肿已形成。记录肺水肿形成的时间和大鼠死亡的时间。取出已死亡大鼠的肺脏，用滤纸吸净肺表面的液体，电子天平准确称量肺重量，计算肺系数(肺系数＝肺重量g/体重kg)，若肺系数＞8，提示肺水肿形成。

3结果

表3肾康注射液对肺水肿大鼠存活时间的影响

注：各组与模型组比较^*p＜0.05 ^**p＜0.01

结果表明：正常组大鼠存活时间明显长于模型组，且在5倍以上；SK大、小剂量组的存活时间长于模型组，出现肺水肿时间晚于模型组，SK大剂量组出现时间最晚。

表4肾康注射液对肺水肿大鼠肺系数和肺含水量的影响

注：各组与模型组比较^*p＜0.05 ^**p＜0.01

结果表明：正常组大鼠肺系数和肺含水量均低于模型组；SK大、小剂量组肺系数和肺含水量均低于模型组，差异有显著性意义(p＜0.01)。

肺水肿是腹膜透析中常见的并发症。肾康注射液可以长肺水肿大鼠存活时间和推迟肺水肿出现的时间，对肺脏起到保护的作用。另外，还可以减少肺系数和肺含水量。可以看出，肾康注射液可以较好的治疗肺水肿。

试验3肾康注射液对维持血液透析肾性贫血病人的影响

临床资料

共观察病例60例，均为维持性血液透析患者。随机分为中药透析液组(由肾康注射液组方制成)30例，常规透析组30例。

方法

1、治疗方法两组均给予低盐、低脂、低蛋白、低磷饮食。均采用BRAUN血液透析机维持血液透析2～3次/周，4h/次。全身肝素化法首次剂量20mg，维持量8mg/h，血流量200～280ml/min。中药透析液组，肾康注射液50-200ml/次直接与常规透析液混合，调节透析液的pH值、渗透压、电导度等符合常规透析液的要求，常规方法透析，疗程一周，连续6个月。常规透析液组，用常规透析液透析。

2、观察指标常见感染、血清铁(SI)、白蛋白(ALB)、瘦素、HB、RBC、HCT。

3、统计方法采用SPSS17.0统计软件，结果以表示，均数比较用t检验。

4、治疗结果

4.1感染情况观察期间，中药透析组咽喉炎1例，肺部感染0例，胃肠道感染1例，尿路感染1例。常规透析组咽喉炎3例，肺部感染3例，胃肠道感染2例，尿路感染2例。中药透析组感染例数较少。

4.2其他指标测定

表52组病人治疗前后血清铁、白蛋白和瘦素的变化

注：两组治疗后比较，^*p＜0.05 ^**p＜0.01；同组治疗前后比较^△p＜0.05 ^△△p＜0.01

结果表明：常规透析在一定程度上可以提高血清铁的含量，对白蛋白和瘦素没有显著的影响；中药透析组可以较好的提高血清铁、白蛋白和降低瘦素的含量，中药透析组在改善血清铁水平上由于常规透析组。

表62组病人治疗前后HB、RBC、HCT的变化

注：两组治疗后比较，^*p＜0.05 ^**p＜0.01；同组治疗前后比较^△p＜0.05  ^△△p＜0.01

结果表明：常规透析组治疗后可增加的HB、RBC的含量和改善HCT；中药透析组治疗后能较好的增加的HB、RBC的含量和改善HCT，且有显著性意义，与常规透析组治疗后比较，HB、RBC增加较多。

试验证实，肾康注射液和透析结合可有效治疗由慢性肾功能衰竭引起的微炎症和肾性贫血状况，效果优于常规透析液，治疗作用主要表现在减少治疗过程中炎症的发生率，改善SI、ALB、瘦素、HB、RBC、HCT的状况。

实验4肾康注射液对腹膜炎大鼠的影响

1、实验动物SD大鼠，60只，雌雄各半，体重180～220g，清洁级，由第四军医大学动物实验中心提供，生产合格证号SCXK(军)2007-007。室温喂养，45％湿度环境。

2、实验药物和试剂肾康注射液，由西安世纪盛康药业有限公司提供；大肠杆菌ATCC25922菌种冻干粉，由中国药品生物制品检定所提供；TNF-α、IL-6试剂盒，长春汇力生物技术有限公司。

3、菌液的制备取大肠杆菌冻干粉，37℃水浴复苏，接种于MH肉汤，培养18h，增殖。挑去一勺菌液接种于营养琼脂板上，继续培养12h。挑去数个菌落置于灭菌生理盐水的试管内，使得菌悬液浓度为3.0×10⁹CFU/ml，4℃储存备用。

4、实验方法取60只大鼠，除10只做为空白组外，其余大鼠腹腔注射大肠杆菌菌悬液3.0×10⁹CFU/kg复制腹膜炎模型，注射后充分按摩大鼠腹部，连续两天。7d后，将复制模型各组随机分为模型组、SK大(4g生药/kg)、小(2g生药/kg)剂量组，各给药组尾静脉注射给药，连续给药14天。于处死动物前一天禁食不禁水，水合氯醛麻醉，腹主动脉抽取血液，对TNF-α、IL-6进行检测。

5、结果

表7肾康注射液对腹膜炎大鼠TNF-α、IL-6的影响

注：各组与模型组比较^*p＜0.05  ^**p＜0.01

结果表明：模型组大鼠血清中TNF-α、IL-6的含量明显低于正常组，表明造模成功；肾康注射液大、小剂量组大鼠血清中TNF-α、IL-6与模型组比较均有较大程度的降低，差异有显著性意义(P＜0.01)。

实验证实，肾康注射液对腹膜炎均有一定的治疗作用。主要表现在明显减少TNF-α、IL-6炎症因子的含量，有效控制炎症进一步恶化。可以看出肾康注射液对由腹膜透析引起的腹膜炎症有一定治疗作用。

结论

实验证实，肾康注射液可以降低腹膜炎大鼠TNF-α、IL-6的含量，对腹膜炎有一定的治疗作用。

具体实施方式

实施例1

将肾康注射液组方中的中药材分别进行水浸提，再用乙醇沉淀，过滤，得滤液，精滤，调整pH值至7.2，灭菌分装成中药透析液。

实施例2

将实施例1制成的肾康注射液与常规透析液以0.1-1∶1-10直接混合，调整pH值、渗透压、电导度等符合常规透析液的要求，制成混合透析液。

Claims (3)

1.肾康注射液在制备治疗慢性肾功能衰竭并发症或由腹膜透析或血透析引起的并发症的药物中的应用，其特征在于：所述肾康注射液是由原料药大黄、丹参、红花和黄芪按重量比7-15∶6-15∶8-15∶15-45制成；所述并发症为肺水肿或腹膜炎。

2.按照权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肾康注射液的制备方法包括将原料药经水提、醇沉、精滤、调pH值至6.0-7.8、灭菌。

3.按照权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物是肾康注射液与常规透析液按0.1-1∶1-10体积比混合成混合透析液。