CN103044433A - 一种antivir钠盐二水合物晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种ANTIVIR钠盐二水合物晶体，在粉末X射线衍射图中，其主峰2θ为10.1°±0.2°，11.6°±0.2°，12.8°±0.2°，14.3°±0.2°，23.2°±0.2°，23.8°±0.2°，27.1°±0.2°和28.7°±0.2°。本发明还公开了一种ANTIVIR钠盐二水合物晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：将ANTIVIR钠盐粗品用有机酸和水的混合溶液加热溶解，0-20°冷却析晶，过滤干燥。其中有机酸类溶剂可以为乙酸、丙酸等，优选乙酸。更具体的而言，有机酸水溶液的浓度范围为10-90％，溶液加热温度范围为100-200℃，晶体干燥温度范围为50-100℃。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗病毒活性化合物ANTIVIR(2-甲硫基-6-硝基-1，2，4-三氮唑[5，1-C]并-1，2，4-三嗪-7(4H)-酮)的钠盐二水合物晶体及其制备方法。
背景技术
ANTIVIR是一种广谱抗病毒化合物，对甲、乙流感病毒的多种毒株和非流感病毒均有较强的抗病毒作用。包括H1N1、H3N2、H5N1和非流感病毒如西部马脑脊髓炎病毒、呼吸道合胞病毒、伪狂犬病毒、鸡传染性喉气管炎病毒、禽流感病毒等，能够用于预防和治疗人类和动物病毒感染性疾病。该化合物具有抗病毒活性高、作用持续时间长和毒性低的特点。
俄罗斯专利RU 2294936C1公开了ANTIVIR的结构和一条合成路线，并且基于核磁共振光谱和元素分析数据报道了该化合物的物理性质，但是没有涉及其结晶晶型物。由于该化合物有多条合成路线和结晶方法，且不同结晶方法对化合物的晶型、外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性和安全性等方面有显著影响，所述差异会改变其稳定性、安全性、生物利用度和药效。因此，具有抗病毒活性的化合物ANTIVIR在用于新药开发时需要全面考虑和确认化合物的晶型问题。
到目前为止，还未见到任何制备ANTIVIR结晶晶型物的方法报道。此外，也未见到该化合的晶体以何种类型存在、其制备方法及其性质等。鉴于ANTIVIR的高效抗病毒活性，得到其高纯度、稳定性好、重现性好的晶型物有着非常重要的科学和社会意义。
发明内容
本发明提供了一种具有抗病毒活性化合物ANTIVIR(2-甲硫基-6-硝基-1，2，4-三氮唑[5，1-C]并-1，2，4-三嗪-7(4H)-酮的钠盐二水合物晶体，该晶体纯度高，化学性质稳定、晶型确定且重现性好。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种具有抗病毒活性化合物ANTIVIR(2-甲硫基-6-硝基-1，2，4-三氮唑[5，1-C]-1，2，4-三嗪-7(4H)-酮)的钠盐二水合物晶体，其结构如下所示：
在粉末X射线衍射图中，其主峰2θ为10.1°±0.2°，11.6°±0.2°，12.8°±0.2°，14.3°±0.2°，23.2°±0.2°，23.8°±0.2°，27.1°±0.2°和28.7°±0.2°。
优选地，差示扫描量热DSC检测中，从140℃至150℃失去结晶水，失水峰峰值约146℃，超过300℃才分解/熔化。
优选地，红外光谱IR图中，主要吸收峰为3527cm-1，3429cm-1，1686cm-1，1520cm-1，1301cm-1，1220cm-1，1194cm-1。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种ANTIVIR钠盐二水合物晶体的制备方法，所述方法包括：用有机酸水溶液加热溶解ANTIVIR化合物，然后0-20°冷却析晶，干燥得到所述晶体。
优选地，所述结晶试剂有机酸类溶剂优选为乙酸，但不限于乙酸。
优选地，所述有机酸水溶液的浓度范围为10-90％，所述溶液加热温度范围为100-200℃，所述晶体干燥温度范围为50-100℃。
附图说明
附图1是ANTIVIR钠盐二水合物晶体的X射线粉末衍射图。
附图2是ANTIVIR钠盐二水合物晶体的差示扫描量热法DSC分析图。
附图3是ANTIVIR钠盐二水合物晶体的红外IR光谱图。
具体实施方式
下述实施方式结合附图更好的说明本发明的内容，但本发明不限于下述实例。
本发明提供了一种具有抗病毒活性化合物ANTIVIR(2-甲硫基-6-硝基-1，2，4-三氮唑[5，1-C]并-1，2，4-三嗪-7(4H)-酮)的钠盐二水合物晶体，其特征在于，具有以下光谱学特性：
1.在粉末X射线衍射图中，其主峰2θ为10.1°±0.2°，11.6°±0.2°，12.8°±0.2°，14.3°±0.2°，23.2°±0.2°，23.8°±0.2°，27.1°±0.2°和28.7°±0.2°，各峰的相对强度如下表1所示；
表1、ANTIVIR钠盐二水合物粉末X射线衍射数据
2.在差示扫描量热DSC检测中，从140℃至150℃失去结晶水，失水峰峰值约146℃，失重率约12.1％，超过300℃才分解/熔化；
3.在红外光谱IR图中，主要吸收峰为3527cm-1，3429cm-1，1686cm-1，1520cm-1，1301cm-1，1220cm-1，1194cm-1；
本发明还提供了一种具有抗病毒活性化合物ANTIVIR(2-甲硫基-6-硝基-1，2，4-三氮唑[5，1-C]并-1，2，4-三嗪-7(4H)-酮)的钠盐二水合物晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：将ANTIVIR钠盐粗品用有机酸和水的混合溶液加热溶解，冷却析晶，过滤干燥。其中有机酸类溶剂可以为乙酸、丙酸等，优选乙酸。更具体的而言，有机酸水溶液的浓度范围为10-90％，溶液加热温度范围为100-200℃，晶体干燥温度范围为50-100℃。
附图1是ANTIVIR钠盐二水合物晶体的X射线粉末衍射图。采用荷兰帕纳科PANalytical B.V.公司X’Pert PRO型X射线衍射仪，Cu靶，管电压40kV，管电流40mA。
附图2是ANTIVIR钠盐二水合物晶体的差示扫描量热法DSC分析图。采用铂金-埃尔默PerkinElmer仪器有限公司Diamond型差示扫描量热仪。
附图3是ANTIVIR钠盐二水合物晶体的红外IR光谱图。采用德国Bruker公司VERTEX 70型傅立叶红外光谱仪。
实施例1
将ANTIVIR(2-甲硫基-6-硝基-1，2，4-三氮唑[5，1-C]并-1，2，4-三嗪-7(4H)-酮)钠盐5.8g加入80％乙酸水溶液30ml中，加热至140℃固体完全溶解，冷却至室温，过滤，于90℃真空干燥得到黄色固体结晶3.1g。
实施例2
将ANTIVIR(2-甲硫基-6-硝基-1，2，4-三氮唑[5，1-C]并-1，2，4-三嗪-7(4H)-酮)钠盐200g加入50％乙酸水溶液1200ml中，加热至130℃固体完全溶解，冷却至室温，过滤，于80℃真空干燥得到黄色固体结晶135g。
实施例3
将ANTIVIR(2-甲硫基-6-硝基-1，2，4-三氮唑[5，1-C]并-1，2，4-三嗪-7(4H)-酮)钠盐48g加入20％乙酸水溶液400ml中，加热至110℃固体完全溶解，冷却至室温，过滤，于60℃真空干燥得到黄色固体18g。
实施例4
将ANTIVIR(2-甲硫基-6-硝基-1，2，4-三氮唑[5，1-C]并-1，2，4-三嗪-7(4H)-酮)钠盐105g加入50％丙酸水溶液600ml中，加热至180℃固体完全溶解，冷却至室温，过滤，于100℃真空干燥得到黄色固体结晶42g。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化和变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (6)
1.一种ANTIVIR钠盐二水合物晶体，其结构如下所示：
其特征在于，在粉末X射线衍射图中，其主峰2θ为10.1°±0.2°，11.6°±0.2°，12.8°±0.2°，14.3°±0.2°，23.2°±0.2°，23.8°±0.2°，27.1°±0.2°和28.7°±0.2°。
2.如权利要求1所述的ANTIVIR钠盐二水合物晶体，其特征在于，差示扫描量热DSC检测中，从140℃至150℃失去结晶水，失水峰峰值约146℃，超过300℃才分解/熔化。
3.如权利要求1所述的ANTIVIR钠盐二水合物晶体，其特征在于，红外光谱IR图中，主要吸收峰为3527cm-1，3429cm-1，1686cm-1，1520cm-1，1301cm-1，1220cm-1，1194cm-1。
4.一种如权利要求1至3中任一项所述的ANTIVIR钠盐二水合物晶体的制备方法，其中，所述方法包括：用有机酸水溶液加热溶解ANTIVIR化合物，然后0-20°冷却析晶，干燥得到所述晶体。
5.如权利要求4所述的ANTIVIR钠盐二水合物晶体的制备方法，其中，所述结晶试剂有机酸类溶剂优选为乙酸，但不限于乙酸。
6.如权利要求4所述的ANTIVIR钠盐二水合物晶体的制备方法，其中，所述有机酸水溶液的浓度范围为10-90％，所述溶液加热温度范围为100-200℃，所述晶体干燥温度范围为50-100℃。
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