CN103041402A - 通过间接化学轭合获得的透明质酸或其衍生物的抗肿瘤生物轭合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一类新型生物轭合物、它们的制备方法和在肿瘤领域的用途，所述生物轭合物可以经由分子间隔物借助于透明质酸和/或其衍生物和属于不同类的具有抗肿瘤活性的药物之间的间接合成获得。该新型衍生物根据键接类型和取代程度而具有不同的理化性能，这些理化性能改进它们的可耐受性和效率并且允许剂量的更精确调整，从而开拓活性靶向机理。

Description

通过间接化学轭合获得的透明质酸或其衍生物的抗肿瘤生物轭合物
本申请是申请日为2006年8月2日、申请号为200680034187.0、发明名称为“通过间接化学轭合获得的透明质酸或其衍生物的抗肿瘤生物轭合物”的中国发明专利申请的分案申请。
肿瘤的出现，其增长和向原发和继发转移的发展是高度复杂的生物过程，该生物过程要求互相协调的细胞事件（有机选择性）的连续组建。
由于肿瘤细胞从原发增长部位分离接着渗透到循环床和/或淋巴系统中，所以导致转移形成的肿瘤细胞的扩散发生。
近几年，引起肿瘤的起始、发展、扩散和植入及其转移的生命过程的累积认识不但为研究人员提供了研究、合成和/或实验作为新抗肿瘤剂的新化学分子的可能性，而且促进了新的治疗方法的研究和完善，所述治疗方法克服了与抗肿瘤药的毒性有关系的问题并且，尤其是对引起耐上述药物性的化学-生物学机理的理解。
与肿瘤的治疗有关系的主要问题之一事实上涉及在初始正反应之后肿瘤对药理学治疗的可能的“耐性”。
这些“耐性”与肿瘤细胞的功能的生物/生化变异有关，例如：
●药物的细胞输送的改变；
●相对于在可能的代谢抑制物部分上的该部分的亲合性变化；
●细胞本身使药物失活能力的显著增加。
近来，公开的科学实验（Misra等人，The Journal of BiologicalChemistry,2003,278（28）:25285-25288）已经证实用具有极低分子量的透明质酸的低聚物体外预先/共同治疗耐一些化疗药物的肿瘤细胞如何重建细胞对该药物的初始灵敏度。然而，至今获得的实验数据还没有完全阐明如何/为什么重建对化疗的灵敏性，即使已经注意到这些低聚物能够干扰对取得耐药性并因此导致肿瘤的增长和扩散负责的细胞内部的各种分子事件。
上述低聚物的药理作用变得可能，原因在于，当它本身与CD-44受体（具体来说透明质酸的受体）键接时，它设法反面地干扰HA自然-受体键，即负责对许多细胞官能团并且尤其是肿瘤细胞的配位的作用力。
通过其与存在于细胞膜中的其受体的键接（并且随后内陷），HA事实上参与对细胞寿命具有本质重要性的许多事件的激发，例如，粘附/增长过程和细胞迁移的调节，它在炎性过程中进入趋化性机理，在愈合过程和，如上所述，肿瘤细胞对转移的形成的迁移中发挥重要作用。
许多实体肿瘤事实上显示高量的HA，这于是可能促进肿瘤细胞部分上其它组织和器官的侵袭。
肿瘤形成例如，癌瘤、黑素瘤、淋巴瘤、乳房肿瘤、结肠-直肠和肺肿瘤、过度表达跨膜受体CD44：在这些细胞线中，采用抗受体抗体（它们随后“阻断”该受体，防止其与自然HA键接）进行的实验已经显示抑制增长和肿瘤转移的有效力力，这证实与其受体键接的HA的“干扰”如何引起对细胞寿命具有实质重要性的许多事件的失调，并因此表明HA实际参与肿瘤块的发展。
众所周知，已经在肿瘤领域中已使用了数年的具有令人满意的临床效果的一些抗肿瘤药物已经被化学修饰过以：
●克服它们的固有毒性的问题，目的是实施由以下构成的新的治疗策略：将抗肿瘤药直接引导至将它键接到HA上的肿瘤细胞，因为，如上面全面描述的那样，许多肿瘤表现型在它们的细胞表面上过度表达HA的特定CD-44受体（这是活性靶向机理，该机理通过降低药物全身毒性使该药物的细胞效力增加）。聚合物的键接和内在化还将药物运载在肿瘤细胞内部，增加其效力；
●增加它们的可溶性（已经证实，脂溶药物与强亲水性分子例如，HA的键接显著地增加药物本身在循环系统中的可溶性）。
化疗药物在循环床中的可溶性事实上代表它们的药理学效力的基本条件，然而，在各种肿瘤类型中证明是极其活性的一些药物，例如，喜树碱和它们的伊立替康（irinotecan）和托泊替康（topotecan）衍生物，紫杉醇和生物碱，长春花属衍生物，由于它们的高不溶性而具有与静脉内给药（和，对于激素类和抗激素类还有肌内）有关的问题，该问题可能限制和制约它们的临床应用。
由于上面列举的原因（可溶性和毒性），已经合成了新的化疗药物，它们由一些含内酯环的抗肿瘤药（如，多柔比星、紫杉醇、长春新碱、长春碱、和喜树碱的衍生物）与透明质酸（HA）的化学键（借助于由氨基酸或带短氨基酸链的肽构成的间隔物直接或间接键接）或简单的缔合产生（美国专利6,291,671）。
其它轭合物包括与聚合物键接的抗肿瘤药如紫杉醇和喜树碱，该聚合物由可能与HA结合的聚谷氨酸构成（美国专利5,977,163）。
其它的新型化疗药物也是已知的，代表是以共价键方式同时与HA（用二酰肼化学修饰）和载体如聚合物羟丙基甲基丙烯酰胺键接的抗肿瘤多柔比星（国际专利申请WO02/090390）。
新载体药物也是已知的，其由与氨基酸链化学轭合的多糖构成，该氨基酸链又以共价键方式与抗肿瘤药如多柔比星键接（美国专利5,688,931）。另外，出于同样的原因，其它的释放系统已经是成熟的，其例如在于将多柔比星包封在含HA的油脂衍生物的脂质体中。（PeerD.等人,Neoplasia,2004,6（4）:343-353;EliazR.E.等人,CancerResearch,2001,61:2592-2601）。
已知的是，例如，为了克服喜树碱衍生物的问题，为了改变它们的药动学性能和降低它们的毒性，增加它们的治疗效力，已经借助于由三甘氨酸肽代表的间隔物将伊立替康与该聚合物/载体羧基甲基葡聚糖轭合（Satoshi Okuno等人,Cancer Research,2000,60:2988-2995;美国专利5,892,043）。
所得的前药已经证明在它的治疗效力方面是活性的，因为它在循环中保持延长的时段，增加其在肿瘤块中的聚集，同时降低其全身毒性；然而，对于此前描述的许多轭合物，尚不可获得明确的实验数据，证明它们相对于非轭合的药物的效力。
紫杉醇的衍生物也是已知的，其以共价键方式与此前用酰肼衍生的HA键接（美国专利5,874,417），或直接与HA键接，或借助于具有不同性质的间隔物间接地与HA键接，该间隔物能够形成增加药物的可溶性并因而增加药效的不同类型的化学键（专利申请EP1560854）。
本发明描述并要求HA的新型轭合物，该轭合物由多糖和脂溶性抗肿瘤药如伊立替康和长春花属生物碱，或多糖与可溶或部分可溶性化疗药物如多柔比星和嘧啶的相似产物之间的间接键接获得，以克服与它们的可溶性（如果存在）、它们的毒性有关系的问题，尤其是重建和增加药物在已经对药物本身取得药理学耐性的肿瘤细胞中的治疗效力。由此前描述的衍生物代表的现有技术因此在此被超越，因为申请人能够证实本发明的对象的该新型轭合物的药理学优越性，这是由于这些衍生物对肿瘤细胞的极其高的细胞毒害能力。
这一新型药理学效力允许在创新的化疗疗法的临床药理学中应用，用于治疗在形成多耐药性（MDR）之后不再响应任何医疗的原发和/或继发性肿瘤，所述多耐药性通常危害病人的有效治疗的可能性并因此，在最后分析中，急速地减少该病人的预期寿命。
通过解决/克服MDR，本发明的对象的新型衍生物改变病人的最后预断，于是允许肿瘤病状的解决/减少。
发明详述
本发明描述并要求一类新的轭合物/衍生物和它们的制备方法，该轭合物/衍生物由借助于称作“间隔物”的分子桥间接轭合的透明质酸（HA）（和/或其衍生物）和抗肿瘤药物构成，该分子桥由线性或支化有或者没有杂原子的脂族、芳脂族、脂环族或杂环链构成。
具体来说，经由与HA和/或其衍生物的羧基形成酯或酰胺键的分子间隔物，通过多糖和具有抗肿瘤作用的药物之间的间接键接获得的透明质酸和/或其衍生物的化学-药学轭合物是本发明的对象，条件是所述间隔物不是酰肼或多肽。
该HA（和/或其一个衍生物）和药物因此借助于部分或完全包含多糖的羧基和属于间隔物的化学官能团（例如羟基、羧基、胺基等）的酯或酰胺型一个或多个共价键间接轭合，所述间隔物又与所选的抗肿瘤药物键接，如下文详细描述。
可以根据本发明获得的衍生物具有不同的理化性能，这些理化性能可以通过键的类型和取代程度的选择来调整，以改进起始化疗药物的特性，例如：
●溶解性，
●机械和流变特性，
●耐水解降解性，
使得该新轭合物在其毒害细胞作用方面更加有效，得到将具有新作用机理的衍生物，从而克服由肿瘤细胞取得的对药物本身的药理学耐性（如上所述）。
众所周知，许多抗肿瘤化疗药物在水或盐溶液中具有受限的（如果存在）可溶性；这意味着对于它们的给药，必须借助有机溶剂和油，它们虽然使药物进入溶液但是具有伴随副作用的固有毒性，所述副作用要求在该产品的给药之前的药疗法干预。
在一些情形下，对于化疗药物伊立替康，甚至对活性形式（SN38）进行化学修饰（前药）以使它可溶并促进其代谢物的释放，该代谢物在静脉内给药之后是活性的。然而，这引起该代谢物SN38在靶向部位中的低的利用度，因此要求高毒害细胞剂量的给药，结果是扩大不希望的副作用。
Figure BDA00002644554400051
国际文献（Mathijssen RH等人，Clin CancerRes,2001,7:2182-2194）指出SN38的抗肿瘤活性比其商业前药高100-1000倍；因此；根据本发明使SN38与透明质酸或其一个衍生物轭合的可能性允许化合物具有待获得的增加的效力和，由于较低给药剂量的必要性，而具有较小的与药物在没有受肿瘤攻击的区域中的分散有关系的副作用。抗肿瘤化疗药物与HA的轭合还允许活性成分“导向”其靶位，并因此导向肿瘤组织。因此，强调轭合物和肿瘤细胞之间的活性靶向机理，该机理增加靠近肿瘤区域的药物的局部浓度并因此增加效力。这样，此外，通过减少该衍生物向健康组织的分布，相对于游离药物，保证了该产品的更大的可耐受性。
由本发明导出的第二个重要优点是技术上将轭合物转变成按各种形式例如，水凝胶、纳米球或微球、或纤维（本身又纺纱成织造或非织造产品）加工的三维生物材料（待局部施用）的可能性，这主要由于化学修饰过的HA的存在；在这种情况下，化学修饰的多糖基体与肿瘤块紧密接触，充当药物在施用部位的控制释放体系并因此帮助药物本身在该部位的更大效力。一旦已经发挥抗肿瘤作用，该衍生物就自然并对有机体安全地降解，从而使该抗肿瘤活性成分和透明质酸游离。因此，通过本发明产生的产品（不管它们是呈传统的药物组合物形式或呈可降解的生物材料形式）的特征在于相对于非修饰活性成分的更大的可耐受性和更高的药理学活性，有时甚至相对于形成它们的活性成分所表达的大出数个数量级，两种效果可以归因于透明质酸对存在于肿瘤细胞中的受体如CD44的特定的亲合性。当该轭合的药物以三维材料形式与肿瘤形成直接接触来给药时，这些效果得到加强。这些特性的组合使得本发明的衍生物/轭合物明显地超越现有技术中在各种肿瘤形成和不同来源的局部或全身疗法中可利用的物质，所述肿瘤形成和不同来源已对传统的化疗疗法有耐性。
本发明中使用的透明质酸具有400-3,000,000Da，优选5,000-1,000,000Da，更优选30,000-500,000Da的分子量，它可以具有萃取、发酵或生物合成来源。与间隔物的共价键以1-100%的百分率（取代程度）包含聚合物的重复单元的D-葡糖醛酸的羧基，该羧基与所选的分子间隔物的官能团形成酯或酰胺键，该分子间隔物于是充当透明质酸和化疗药物之间的连接。
该间隔物由以下物质构成：线性或支化含或不含杂原子的脂族、芳脂族、脂环族或杂环链，其可以包含羟基，羧基，羰基，胺基（排除酰肼和多肽），环氧基，酸的氯化物，硫醇，腈，卤素，酸酐，异氰酸酯和异硫氰酸酯，羧酸的溴化物、碘化物和氯化物，其中C2-C10脂族链是优选的，尤其是溴化物如溴代丙酸或溴代丁酸。该取代程度优选为1-50%，更优选1-20%；对于与多柔比星的轭合，3-15%的取代是优选的，而对于与SN38的轭合，1-10%的取代是优选的。
可以用于该新型轭合物（本发明的对象）的HA的衍生物在下面列出：
1.用有机和/或无机碱盐化的具有50-730KDa的分子量（EP0138572B1）或750-1230KDa的高分子量（EP535200B1）的HA；
2.
Figure BDA00002644554400071
HA与脂族、芳脂族、环脂族、芳族、环状和杂环系列的醇的酯，其中可以根据所使用的醇的类型和长度改变的酯化百分率为1-75%，优选30-50%（EP216453B1）；
3.HyaddTM:HA与脂族、芳脂族、环脂族、芳族、环状和杂环系列的胺的酰胺，其中酰胺化百分率为1-10%，优选4%（EP1095064B1）；
4.HA的高达第4个硫酸化度的O-硫酸化衍生物（EP0702699B1）；
5.HA的内酯，其中内酯化百分率为0.5-10%，优选5%（EP0341745B1）；
6.HA的去乙酰化物：衍生自N-乙酰基-葡糖胺部分的去乙酰化，去乙酰化百分率优选为0.1-30%，而HA的所有羧基可以被有机和/或无机碱盐化（EP1313772B1）；
7.HyoxxTM：HA的过羧化衍生物，其由N-乙酰基-葡糖胺部分的伯羟基的氧化获得，其中过羧化度为0.1-100%，优选25-75%。HA的所有羧基可以被有机和/或无机碱盐化（专利申请EP1339753）。
用于与HA的轭合反应的药物优选属于以下类别：
●nitrosureas，
●抗代谢物：例如，叶酸（其中，氨甲喋呤）的相似产物，嘧啶的相似产物（其中，氟尿嘧啶（fluorouracyl）和1-β-D-阿拉伯糖基-呋喃糖基胞嘧啶：Ara-C），
●生物碱：例如，新长春碱和长春灭瘟碱（长春花属生物碱）和伊立替康的活性代谢物，SN38，
●抗生素和相似产物：例如，多柔比星和表柔比星，
●生物应答修饰物
●二萜类，
●合成激素类和抗激素类：例如，雌二醇（extradiol）。
多柔比星和伊立替康代谢物（SN38）尤其适合于本发明的目的。
根据以下程序借助于间隔物通过酯键的形成将所给出的药物和透明质酸（和/或其一个衍生物）间接键接：
1.适当选择的间隔物的官能团（例如，羧基、胺基、卤化物等）与属于抗肿瘤分子的由例如羟基、胺、羧基或硫醇代表的官能团反应，该间隔物还含有能够与HA的羧基官能团反应的第二个基团（称作“离去基团”）（例如，卤化物：溴、碘或氯）。该反应可能要求借助于活化剂激活将所含的官能团之一（例如借助于碳二亚胺激活羧基）。在第二阶段，通过在无水环境中与HA的四烷基铵盐（优选四丁基铵）直接接触，由修饰过的药物构成的化合物起反应引起对该HA的羧基处的离去基团（例如溴化物）的亲核取代，致使HA和间隔物之间形成酯键；
2.透明质酸或其一个衍生物的羧基通过亲核连接与适合的间隔物键接，该间隔物随后与该抗肿瘤分子的官能团键接（按本领域专业人员已知的所有方法）；
3.用活化剂，例如碳二亚胺将HA或其一个衍生物的羧基激活并使之与适当选择的、早先或随后与该药物键接的间隔物的羟基官能团起反应（按本领域专业人员已知的所有方法）。
采用以下程序借助于间隔物通过酰胺键的形成将所给出的药物和透明质酸（和/或其一个衍生物）间接键接：
1.用活化剂，例如，碳二亚胺将透明质酸或其一个衍生物的羧基激活并使之与适当选择的早先或随后与所选药物键接的间隔物的胺官能团起反应（按本领域专业人员已知的所有方法）。
与使用由透明质酸（和/或其一个衍生物）和抗肿瘤活性成分构成的轭合物有关的肿瘤应用与肿瘤形成对该轭合药物的应答密切有关。根据预期的使用，该生物轭合物因此可以以口服、静脉内、动脉内、鞘内、肌内、皮下、膜膜内、关节内、局部、透过皮肤、loco-regionally或它们的组合方式给药（因此既要求局部给药程序又要求全身给药程序）。治疗中涉及的肿瘤形成可以例如是（不限于）胰腺、乳房、结肠-直肠、肺和整个呼吸系统、头-颈部、肝脏、胃、睾丸、卵巢、子宫内膜、前列腺、膀胱、脑、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、皮肤多发性出血性肉瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤和皮肤癌。
下文中仅出于说明性而非限制性目的提供了透明质酸和/或其衍生物和具有抗肿瘤活性的化疗药物之间的生物轭合物的一些制备实施例。
实施例1：MW为200kDa的透明质酸和SN-38的酯衍生物的制备， 其中取代程度为大约15%（图1）
将199mg SN-38溶于50ml乙腈并将383mg1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDC）、258mg4-溴代丁酸和40mg DMAP添加到该溶液中。借助于TLC色谱法（具有荧光指示剂的二氧化硅静止相和氯仿-乙腈洗脱液60:40）进行该溶液的展开。借助于沉淀回收该产物并通过在二氧化硅柱上的色谱法（使用氯仿:甲醇99:1作为洗脱液）纯化。在室温下在高真空下干燥所获得的中间体。在室温下将0.84g透明质酸四丁铵盐（HATBA）溶于43ml N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）。将该中间体添加到该溶液中并让整个混合物在室温下反应。在7天的反应之后，用5ml水和5ml饱和氯化钠稀释该溶液。让整个混合物保持在搅拌下1小时以允许钠与TBA离子的交换。随后逐滴添加乙醇并将所获得的细丝状产物溶于水，透析并在最后冻干。
实施例2：透明质酸（MW31kDa）和SN-38的酯衍生物的制备， 其中在羧基处的取代程度为大约10%
将200mg SN-38溶于50ml DMSO并将1.00g碳酸亚乙酯添加到该溶液中。将该溶液加热到50℃并借助于在二氧化硅板上TLC色谱法进行该溶液的展开。在反应结束时，借助于沉淀回收该产物并在室温下在高真空下干燥。将175mg所获得的中间体溶于DMSO/吡啶90:10与85mg对甲苯磺酰氯的无水混合物中。当该中间体已经转化成相应的toxylate时，通过沉淀将它回收并溶于HATBA在NMP中的溶液（0.68g聚合物在34ml NMP中）中。让整个混合物在室温下反应7天。将4mlNaCl的饱和溶液添加到该溶液中并让该混合物保持在搅拌下1小时以允许钠与TBA离子的交换。随后逐滴添加乙醇并将所获得的细丝状产物溶于水，透析并在最后冻干。
实施例3：MW55kDa的透明质酸与长春碱的酯衍生物的制备，其 中在羧基处的取代程度为大约10%
将308mg长春碱溶于30ml氯仿中，然后添加120mg4-溴代丁酸和150mg EDC。不久，将水添加到该溶液中用于消除溴化物和碳二亚胺。借助于硫酸钠将该有机溶液去水并在旋转蒸发器上除去溶剂。将300mg所获得的中间体添加到1.70g溶于无水NMP中的HATBA中并在室温下保持该溶液在搅拌下七天。最后，将整个混合物与6ml NaCl的饱和溶液保持在搅拌下1小时以允许钠与TBA离子的交换。随后逐滴添加乙醇并将所获得的细丝状产物溶于水，透析并在最后冻干。
实施例4：MW440kDa的透明质酸和5-氟尿嘧啶（fluorouracyl） 的酯衍生物的制备，其中在羧基处的取代程度为大约15%
将680mg碳酸亚乙酯和大约10mg NaOH添加到510mg溶于15ml DMF的氟尿嘧啶中。将整个混合物加热并在回流温度下让反应继续1小时。将通过沉淀回收的产物溶于DMSO/吡啶50/50与1.00g对甲苯磺酰氯的无水混合物。在大约15小时之后，通过沉淀回收该产物并添加到HATBA溶于DMSO的溶液（3.60g在180ml DMSO中）中。在38℃下保持该溶液在搅拌下大约3天，并在最后添加20ml水milliQ和7ml NaCl饱和溶液。让整个混合物保持在搅拌下1小时以允许钠与TBA离子的交换。随后逐滴添加乙醇并将所获得的细丝状产物溶于水，透析并冻干。
实施例5：MW为200kDa的透明质酸和1-β-D-阿拉伯糖基-呋喃 糖基胞嘧啶（Ara-C）的酯衍生物的制备，其中在羧基处的取代程度为 大约18%
将100mg Ara-C、80mg EDC和69mg4-溴代丁酸溶于10ml水。使整个混合物反应大约1小时并在最后在减压下在旋转蒸发器上通过蒸发除去溶剂。借助于柱色谱分离纯化该产物。将所获得的中间体以20mg/ml溶于1.10g HATBA在DMSO的溶液中并使之在室温下反应7天。添加5ml NaCl饱和溶液以回收产物、从而允许用钠使透明质酸的羧基盐化。通过逐滴添加乙醇使聚合物沉淀，并在将它过滤和再溶于水中之后，将它透析以除去溶剂和盐的残余物并最后冻干。
实施例6：MW为120kDa的透明质酸和17β-雌二醇的酯衍生物的 制备，其中在羧基处的取代程度为大约20%
将140mg17β-雌二醇溶于50ml DMSO并将380mg1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDC）、262mg4-溴代丁酸添加到该溶液中。通过沉淀回收该产物并在二氧化硅柱上通过色谱法纯化。在室温下在高真空下干燥所获得的中间体。在室温下将0.80g透明质酸四丁铵盐（HATBA）溶于40ml N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）。将该中间体添加到该溶液中并让整个混合物在室温下反应。在7天的反应之后，用5ml水和5ml氯化钠饱和溶液稀释该溶液。让整个混合物保持在搅拌下1小时以允许钠与TBA离子的交换。然后逐滴添加乙醇并将所获得的细丝状产物溶于水，透析并在最后冻干。
实施例7：透明质酸200kDa和SN38之间的偏酯的制备和HA衍生 物的自交联
将200mg SN38溶于50ml DMSO并将375mg1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDC）、330mg4-溴代丁酸添加到该溶液中。借助于TLC色谱法（具有荧光指示剂的二氧化硅静止相和氯仿-乙腈洗脱液60:40）监测该溶液的展开。借助于沉淀回收该产物并在二氧化硅柱上通过的色谱法（使用氯仿:甲醇99:1作为洗脱液）纯化。在室温下在高真空下干燥所获得的中间体。在室温下将0.84g透明质酸四丁铵盐（HATBA）溶于43ml N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）。在让该溶液反应7天之后，将34mg三乙胺添加到该反应溶液中并搅拌整个混合物30'。
在45'的期间内缓慢地逐滴添加87mg2-氯-1-甲基-吡啶碘在10ml DMSO中的溶液并将该混合物维持在30℃下15h。
然后添加由15ml水和0.5g氯化钠构成的溶液并在连续搅拌下将所得的混合物缓慢地倒入300ml丙酮中。沉淀物形成，过滤该沉淀物并用25ml丙酮-水5:1洗涤三次和用丙酮（50ml）洗涤三次。在38℃下在高真空下干燥该产物。
实施例8：透明质酸220kDa与多柔比星的酰胺衍生物的制备，其 中在羧基处的取代程度为大约5%（图2）
将2.00g HATBA溶于100ml具有低水含量的DMSO。用气态氯化氢对该溶液吹气直到，当取出该溶液的等分试样并用水将它稀释1:10后，该pH值证明是在4.5和5之间。随后将羰二咪唑（55mg）添加到该溶液中并在室温下让整个混合物在搅拌下保持1h。最后，将1.4g多柔比星添加到该溶液中并让该混合物在室温下反应24小时。添加5ml NaCl饱和溶液以回收产物、从而允许用钠使透明质酸的羧基盐化。通过逐滴添加乙醇使聚合物沉淀，并在将它过滤和再溶于水中之后，将它透析以除去溶剂和盐的残余物并最后冻干。
实施例9：透明质酸和多柔比星之间的偏酯的制备和采用Ugi缩 合的自交联
将500mg根据实施例8获得的聚合物溶于5ml蒸馏水。通过添加浓盐酸将该溶液的pH值降低到大约4。将15mg赖氨酸乙基酯二盐酸化物，250μl甲醛的40%水溶液和250μl环己基异氰化物添加到该溶液中。在15'的反应之后，在碳酸钠的碱性溶液中将该凝胶透析大约24h并在最后相对水进行透析直到该溶液的导电率小于40μs。通过冷冻干燥回收该聚合物。
实施例10：MW为200kDa的透明质酸和多柔比星的酯衍生物的制 备，其中在羧基处的取代程度为大约10%
将325mg多柔比星盐酸盐溶于50ml NMP，在添加0.3ml Et3N之后，随后将420mg1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDC）和280mg4-溴代丁酸添加到该溶液中。借助于TLC色谱法（具有荧光指示剂的二氧化硅静止相和二氯甲烷-甲醇洗脱液80:20）监测该溶液的展开。通过在柱上的色谱法（使用氯仿:甲醇99:1作为洗脱液）纯化该产物。
在室温下在高真空下干燥所获得的中间体。在室温下将0.75g透明质酸四丁铵盐（HATBA）溶于40ml N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）。将该中间体添加到该溶液中并让整个混合物在室温下反应。在7天的反应之后，用5ml水和5ml饱和氯化钠稀释该溶液。让整个混合物保持在搅拌下1小时以允许钠与TBA离子的交换。随后逐滴添加乙醇并将所获得的细丝状产物溶于水，透析并在最后冻干。
体外实验：
具有取代程度等于10%和15%的酯轭合物HA/SN38对结肠腺瘤 HT29的细胞线的抗增生活性的评价
通过对称作HT29的结肠肿瘤细胞线的体外细胞毒性试验表征由实施例1和2获得的衍生物的等分试样。采用溶于DMSO的SN38进行对比。下5mg/ml的浓度将HA衍生物溶解在5%的葡萄糖酸化溶液中。通过沉积在具有96个空穴的平板上进行该试验（3000个细胞/空穴）；在37℃下24小时的培养之后，让细胞与该溶液接触并在另外48小时之后，借助于MTT色度法分析测定细胞活力（DezinotF.等人，J.Immunol Methods,1986,22（89）:271-277）。
涉及HA的两种酯轭合物的增殖曲线在以下曲线图中示出（在左边的是衍生物在15%下的毒害细胞活性，在右边的是在10%下的毒害细胞活性），见图4。
通过将EC50与在二甲亚砜（DMSO）中的SN38的数据进行比较，获得以下结果：
化合物 EC50（nM）
HA-SN38  15% 5.2
HA-SN38  10% 8.5
在DMSO中的SN38 5.0
该体外结果证实新型HA/SN38衍生物显示与活性代谢物SN38相同的毒害细胞活性，该SN38如上所述具有的活性是其商业前药-伊立替康的100-1,000倍。进行的实验因此确认相对于当前用于临床实践的参照药物该新型衍生物具有高得多的效力。
为了证实对于该新型轭合物（本发明的对象）作为抗肿瘤药的效力而言的上述性能，该抗肿瘤药能够克服由对药物本身不再敏感的肿瘤细胞取得的药理学耐性，进行以下体外实验：
化疗药物多柔比星与它的与HA的酰胺轭合物相比在DHD/K12细胞 中的细胞毒性试验
使用的细胞线来源于用1,2-二甲基肼处理过的BDIX菌株的老鼠。这些细胞事实上表达与人类结肠-直肠恶性腺瘤相同的肿瘤抗体原并且，由于这个缘故，它们用作相同类型肿瘤的体外临床前研究模型。
上述细胞线还具有取得的耐化疗治疗性（这称作多重药物耐性（“Multi Drug Resistance”：MDR））。
为了评价细胞活力程度，使用活/死细胞活力试验（分子探针），该试验允许代谢活性细胞与死细胞区别：后者在核能级处发射绿色荧光而活的细胞发射位于细胞膜上和细胞质中的红色荧光。在着色之后，使用共焦显微镜分析细胞并且通过计算每个样品最少500个活或死细胞评价活/死细胞的百分率。
多柔比星与HA（Hydox）的酰胺轭合物用于该实验，该轭合物具有5%的取代程度，根据实施例8获得，在不同浓度下与药物本身相比较。
图3：在处理48小时之后，图3中图示的活/死试验的结果清楚地表明Hydox轭合物如何能够以剂量依赖性方式在已取得某种耐化疗性的细胞中发挥毒害细胞效果，比在相同浓度下使用的相应非轭合多柔比星高得多。事实上，Hydox轭合物还证明是在低浓度如0.25μM下是活性的，而参照药物在该剂量下不具有任何毒害细胞效果。当将该浓度加倍时，所述轭合物具有35%的细胞毒性增加，因此允许使用较低剂量的药物，并在由于取得耐上述抗肿瘤药性而不再响应典型化疗疗法的细胞中具有较小的副作用。
虽然如上描述了本发明，但是很显然这些方法可以按多种方式改进。所述改进不应该认为是背离本发明的精神和观点并且对本领域专业人员显而易见的所有改进包括在以下权利要求书的范围内。

Claims (30)

1.经由分子间隔物，通过多糖和具有抗肿瘤作用的药物之间的间接键接获得的透明质酸和/或其衍生物的化学-药学轭合物，所述的分子间隔物与HA和/或其衍生物的羧基形成酯或酰胺键，条件是所述间隔物不是酰肼或多肽。
2.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中该药物选自：nitrosureas、抗代谢物类、生物碱类、抗生素类和相似的产品、生物应答修饰物、二萜类、合成激素和抗激素类。
3.根据权利要求2的化学-药学轭合物，其中该药物是由嘧啶的相似产物如氟尿嘧啶和Ara-C构成的抗代谢物。
4.根据权利要求2的化学-药学轭合物，其中该药物是生物碱如新长春碱、长春碱和伊立替康SN38的活性代谢物。
5.根据权利要求2的化学-药学轭合物，其中该药物是抗生素如多柔比星。
6.根据权利要求2的化学-药学轭合物，其中该药物是激素如雌二醇。
7.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸和/或其一个衍生物的羧基处的取代程度为1-100%。
8.根据权利要求7的化学-药学轭合物，其中该药物是多柔比星并且与多柔比星键接的间隔物的透明质酸的羧基处的取代程度为1-20%。
9.根据权利要求7的化学-药学轭合物，其中该药物是SN38并且与SN38键接的间隔物的透明质酸的羧基处的取代程度为3-15%。
10.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中该透明质酸和/或其一个衍生物具有400至3×106Da的分子量。
11.根据权利要求10的化学-药学化合物，其中该透明质酸优选具有5,000至1×106Da的分子量。
12.根据权利要求11的化学-药学化合物，其中该透明质酸优选具有30,000至0.5×106Da的分子量。
13.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸的衍生物是与有机和/或无机碱类的盐。
14.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸的衍生物是透明质酸与脂族、芳脂族、环脂族、芳族、环状和杂环系列的醇的酯，其中酯化百分率不高于75%。
15.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸的衍生物是透明质酸与脂族、芳脂族、环脂族、芳族、环状和杂环系列的胺的酰胺，其中酰胺化百分率为1-10%。
16.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸的衍生物是透明质酸的高达第4个硫酸化程度的O-硫酸化衍生物。
17.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸的衍生物是酯化百分率为0.5-10%的内酯。
18.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸的衍生物是通过N-乙酰氨基葡糖部分的去乙酰化获得的，其中去乙酰化百分率为0.1-30%。
19.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中透明质酸的衍生物是通过N-乙酰氨基葡糖部分的伯羟基的氧化获得的过羧化衍生物，其中过羧化度为0.1-100%。
20.根据权利要求1的化学-药学轭合物，其中该间隔物由线性或支化的任选含杂原子的脂族、芳脂族、脂环族、杂环链构成，该链包含羟基，羧基，羰基，胺，环氧基，酸的氯化物，硫醇，腈，卤素，酸酐，异氰酸酯和异硫氰酸酯。
21.根据权利要求20的化学-药学轭合物，其中该间隔物由碳原子数目为2-10的羧酸表示。
22.根据权利要求21的化学-药学轭合物，其中该间隔物是溴代丙酸。
23.根据权利要求21的化学-药学轭合物，其中该间隔物是溴代丁酸。
24.具有根据前述权利要求的化学-药学轭合物中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。
25.根据权利要求24的药物组合物，其用于口服、静脉内、动脉内、鞘内、肌内、皮下、腹膜内、关节内、局部、透过皮肤给药或用于在肿瘤形成部位直接给药。
26.根据权利要求1的以水凝胶、纳米球和微球、织造或非织造纺纱纤维形式加工的三维生物材料。
27.根据权利要求1-23的化学-药学轭合物用于制备待用于肿瘤领域的药物组合物的用途。
28.根据权利要求26的用于全身或局部治疗胰腺、乳房、结肠-直肠、肺和整个呼吸系统、头-颈部、肝脏、胃、睾丸、卵巢、子宫内膜、前列腺、膀胱、脑、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、皮肤多发性出血性肉瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤和皮肤癌的肿瘤的用途。
29.根据权利要求1-23的化学-药学轭合物的制备方法，根据以下备选程序a）、b）或c），借助于与透明质酸的羧基形成酯键的间隔物，将透明质酸或其一个衍生物和具有抗肿瘤活性的药物间接轭合：
●I a）适当选择的还包含能够与HA的羧基官能团起反应的第二离去基团的间隔物的官能团与属于所选的抗肿瘤分子的官能团反应；
●II a）该反应可能要求借助于活化剂如碳二亚胺激活所包含的官能团之一，
●III a）在第二阶段，通过在无水环境中与HA的四烷基铵盐（优选四丁基胺）直接接触，由修饰过的药物构成的化合物起反应，引起对该HA的羧基处的离去基团的亲核取代，致使HA和间隔物之间形成酯键；
●I b）透明质酸的羧基通过亲核连接与适合的间隔物键接，该间隔物随后与该抗肿瘤分子的官能团键接；
●I c）用活化剂将HA的该羧基激活，并使之与适当选择的早先或随后与该药物键接的间隔物的羟基官能团起反应。
30.根据权利要求1-23的化学-药学轭合物的制备方法，根据以下程序，借助于与透明质酸的羧基形成酰胺键的间隔物，将透明质酸或其一个衍生物和具有抗肿瘤活性的药物间接轭合，
●用活化剂将透明质酸的该羧基激活，并使之与适当选择的早先或随后与该药物键接的间隔物的胺官能团起反应。
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