CN103041288A

CN103041288A - 一种治疗糖尿病性脂肪肝的中药组成及制备工艺

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Publication number: CN103041288A
Application number: CN2011103115624A
Authority: CN
Inventors: 喻嵘; 吴勇军; 吴钰
Original assignee: Hunan University of Chinese Medicine
Current assignee: Hunan University of Chinese Medicine
Priority date: 2011-10-14
Filing date: 2011-10-14
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2031-10-14
Also published as: CN103041288B

Abstract

本发明具体涉及一种治疗糖尿病性脂肪肝的中药组合物及其制备工艺，取黄连5-30份；丹参10-30份；茵陈5-15份；虎杖10-30份；郁金10-30份；陈皮5-15份；甘草5-15份；分别打粉，过100目筛，将所得细粉混合，常规水浴提取3次并制成干浸膏；将干浸膏磨成细粉末后加入95％的乙醇，使药液含醇量为50-70％，静置后过滤，与醇提取液真空70℃混合干燥，得药物细粉；将药物细粉∶乳糖∶可溶性淀粉以质量比为14∶3∶3的比例混合，3％PVP K30的95％乙醇为粘合剂，0.5％的微粉硅胶为助流剂，1％的硬质酸镁为润滑剂，制成药剂。

Description

一种治疗糖尿病性脂肪肝的中药组成及制备工艺

技术领域

本发明具体涉及一种治疗糖尿病性脂肪肝的中药组合物及其制备工艺。

背景技术

″糖尿病″是一种血液中的葡萄糖容易堆积过多的疾病。我国目前有超过9200万的糖尿病患，另外还有1亿5000万人将成为患者，已成为继肿瘤和心血管疾病之后的第三大疾病。超声检测的方法发现，约21％-78％的2型糖尿病患者存在脂肪肝(王晓薇等非酒精性脂肪肝患者脂联素水平及相关因素.《内蒙古中医药》2008(11)：127)，流行病学统计糖尿病性脂肪肝也成为脂肪肝家族中最为常见的一种，占50％-60％，糖尿病性脂肪肝是由于糖尿病患者体内胰岛素分泌不足或相对缺乏容易引发肝脏的脂代谢紊乱，对糖的利用减少，释放增加从而引发。《黄帝内经》中指出“肝病者，二胁下痛引少腹”，“有心腹满，旦食则不能暮食，命为鼓胀。”类似于现代糖尿病性脂肪肝症状的描述，近年来，中医药治疗脂肪肝取得了可喜的成绩。为了进一步提高中医药治疗脂肪肝的临床疗效，我们在以往治疗脂肪肝经验的基础上，以健脾助运，疏肝消积立法组方，治疗糖尿病性脂肪肝，取得了较好的治疗效果。目前国内外尚无专门治疗糖尿病性脂肪肝的特效药物。临床上多使用降脂与保肝类药物联合使用，虽具有一定的疗效，但多数存在较大的不良反应，如出现停药后反弹，患者肝肾损害等副作用，治标不治本，而中医药在治疗糖尿病方面具有其独特的优势，具有疗效持久，无明显毒副作用的优点，但目前针对糖尿病的中药多偏于单方、验方，缺乏系统完善的临床药效研究，且中药组方依据各有不同，治则不统一。

发明内容

本发明旨在提供一种对糖尿病性脂肪肝配比合理，疗效确切，临床使用安全，不良反应低的中药配伍及其制备工艺。

为达到上述目的本发明采取的技术方案是：

本配伍由以下重量份数的原料组成：

1、黄连5-30份丹参10-30份茵陈5-15份虎杖10-30份郁金10-30份陈皮5-15份甘草5-15份。

2、本配伍最优份数方案为：

黄连20份丹参15份茵陈10份虎杖20份郁金10份陈皮15份甘草10份

本发明人前期临床研究与临床文献调研中发现2型糖尿病及其并发症的主要病理机制为气阴两虚，毒瘀互结，这一“虚、毒、瘀”关键病机贯穿T2DM及其并发症的发病全程，并据此以滋阴益气、活血解毒立法组成中药方用于其防治，在科研和临床中均已取得较好疗效。糖尿病脂肪肝的中医病机为：肝肾阴虚、脾气亏虚、湿热内蕴、痰瘀互结(虚、痰、毒、瘀)，其病位主要在肝，涉及脾肾，主要病理产物是痰、瘀、毒；其证属本虚标实。治当滋阴益气以治本，清热利湿、化痰消瘀以治标。本配伍中黄连苦，寒，无毒。归心、脾、胃、肝、胆、大肠经。清热燥湿，泻火解毒，丹参苦、微寒，归心、肝经，可活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神。黄连、丹参合用滋阴益气，清热燥湿，泻火解毒；茵陈性微寒，味辛、苦，具清热、利湿、退黄之功，可护肝解热，抗炎降脂，降压扩冠之用，虎杖味微苦，微寒，归肝、胆、肺经，可清热解毒，利胆退黄，祛风利湿，散瘀定痛，止咳化痰，茵陈、虎杖共奏清肝解郁、活血通经；郁金性辛、苦，寒。归肝、心、肺经，行气化瘀，清心解郁，利胆退黄，陈皮性温，味辛、味苦，功可理气健脾，调中，燥湿，化痰，郁金、陈皮合用行气化瘀、清心解郁，化痰消瘀，甘草，性平，味甘，功能补脾和中，调和诸药，以此立法，组成清化瘀热方。全方清热通络，凉血化瘀，具有养阴、清热、通络、化瘀之效，对肝肾阴虚、湿热内蕴、痰瘀互结(虚、痰、毒、瘀)者有立竿见影之疗效，现代药理学研究发现本方能减轻高脂饮食加剧的MKR鼠的胰岛素抵抗，增强外周组织对胰岛素的敏感性，使靶细胞胰岛素受体数目增加，而对胰岛素的敏感性增强，从而改善胰岛素抵抗，使得患者血糖，TG，TCHO和LDL-C下降，HDL-C升高，减少TG在肝脏的堆积，从而缓减了脂肪肝的发展。

本发明提供的具有治疗糖尿病合并瘀热病症作用的中药复方，可以将各原料药的提取物和药学上可接受的载体制备成口服液、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针剂、超微或纳米中药合剂或注射型药物制剂。

具体工艺如下：

取黄连5-30份、丹参10-30份、茵陈5-15份、虎杖10-30份、郁金10-30份、陈皮5-15份，甘草5-15份分别打粉，过100目筛，将所得细粉混合，常规水浴提取3次并制成干浸膏。将干浸膏磨成细粉末后加入95％的乙醇，使药液含醇量为50-70％，静置后过滤，与醇提取液真空70℃混合干燥，得药物细粉，将药物细粉∶乳糖∶可溶性淀粉＝以质量比为14∶3∶3的比例混合，3％PVP K30的95％乙醇为粘合剂，0.5％的微粉硅胶为助流剂，1％的硬质酸镁为润滑剂，制成药剂。

本发明优选剂型为薄膜包衣片剂，结合颗粒工艺与压片工艺制成薄膜包衣剂。

本配伍还可制成：

1.本发明提供的中药复方的提取物制成胶囊剂时把各原料的提取物和载体混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。

2.将本发明提供的中药复方的各原料的提取物加蒸馏水溶解，过滤，调节pH值，制成口服液。

3.将本发明提供的中药复方的各原料经超临界提取，采用细胞破壁技术制成微米或纳米级中药粉末，混合包装制成超微中药复方合剂。

4.本发明提供的中药复方的各原料的提取物制成颗粒剂时，把各原料的提取物和稀释剂、定型剂混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。

5.本发明提供的中药复方的各原料的提取物制成粉针剂时，把各原料的提取物冷冻干燥，杀菌，制成粉针剂。

6.本发明提供的中药复方的各原料的提取物制成注射液时，取各原料的提取物加入生理盐水溶解然后加入活性碳，搅拌均匀，70-95℃加热30分钟，过滤，调节pH值，过滤至澄明，灌装，在高温灭菌30分钟或采用膜过滤方式制成注射液。

本配伍所制备的中药制剂适用于中医肝肾阴虚、脾气亏虚、湿热内蕴、痰瘀互结(虚、痰、毒、瘀)所致的，食欲不振、疲乏、恶心、呕吐、体重下降、乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，既西医诊断为糖尿病性脂肪肝患者。

技术效果

(1)实验室研究：

本配伍组方对MKR小鼠的干预研究：

造模：30只经遗传鉴定的MKR鼠8周时根据性别、体质量分层，随机分为MKR组、MKR高脂组和本配伍组方组。MKR高脂组和本配伍组方均以高脂饲料喂养；MKR组以基础饲料喂养，试验中无小鼠死亡。高脂饲料喂养8周后，本配伍组方组以29.64g生药.kg-1ig给药，MKR组和MKR高脂组以等体积蒸馏水ig。ig容量为0.5mL/20g。每日定时ig1次，连续给药30d。试验结束前天小鼠禁食不禁水5h后，以小鼠尾静脉血测血糖浓度。

标本的收集：隔夜禁食12h，不禁水，次日心脏取血，3000r.min-1离心10min分离血清，-20℃保存备用，用于血清学检测。取出肝脏，称取肝脏湿重，在肝脏最大叶距边缘5mm处取小块肝组织，10％甲醛溶液固定，石蜡包埋，病理切片，HE染色后光镜观察。

指标检测：(1)血糖测定：试验结束前天小鼠禁食不禁水5h后，以小鼠尾静脉血测血糖浓度。(2)血脂和肝功能指标测定：TCHO，TG，HDL-C，LDL-C和肝功能指标(AST，ALT)，均采用全自动生化仪进行测定，由湖南中医药大学第一附属医院协助完成。(3)血清胰岛素：采用双抗体夹心ELISA法，操作严格按照试剂盒说明进行。(4)肝指数计算：肝指数＝肝脏质量/体质量×100％。

统计学处理：多组计量资料数据处理，采用SPSS13.0统计软件分析。组间比较采用One-way ANOVA分析，方差不齐采用非参数检验，P＜0.05有统计学意义。

结果：本配伍组方对MKR高脂组小鼠肝脏病理形态的影响

光镜下可见MKR鼠肝脏肝小叶结构正常，肝细胞排列规则成条索状，以中央静脉为中心，呈放射状分布，肝细胞大小正常，胞核位于细胞中央。MKR高脂组小鼠肝细胞以弥漫性小泡性脂变为主。本配伍组方对高脂饮食MKR鼠脂肪性变有改善作用。

本配伍组方对MKR高脂组小鼠血糖及胰岛素含量的影响

高脂饮食MKR鼠空腹血糖浓度进一步升高(P＜0.05)，胰岛素含量显著升高(P＜0.01)。本配伍组方能显著降低高脂饲料喂养的MKR鼠血糖浓度和胰岛素水平(P＜0.05，P＜0.01)。结果见表1。

表1本配伍组方对MKR高脂组小鼠血糖及胰岛素含量的影响( n＝10)

注：与MKR高脂组比较¹⁾P＜0.05，²⁾P＜0.01(表2～4同)

本配伍组方对MKR高脂组小鼠肝指数的影响

高脂饮食MKR鼠肝质量和肝指数均显著高于MKR鼠(P＜0.01)；本配伍组方能显著降低高脂饮食MKR鼠的肝质量和肝指数(P＜0.05，P＜0.01)。高脂饮食使MKR鼠体质量重于MKR组，但无统计学意义，本配伍组方无改善作用。结果见表2。

表2本配伍组方对MKR高脂组小鼠肝指数的影响(

n＝10)

本配伍组方对MKR高脂组小鼠肝功能的影响

高脂饮食MKR鼠血清肝功能指标ALT和AST均显著高于MKR鼠(P＜0.05，P＜0.01)；本配伍组方能显著降低高脂饮食MKR鼠的血清ALT和AST水平(P＜0.05)。结果见表3。

表3本配伍组方对MKR高脂组小鼠肝功能的影响(

n＝10)

本配伍组方对MKR高脂组小鼠血脂的影响

高脂饮食MKR鼠血清TCHO，LDL-C和HDL均显著高于MKR鼠(P＜0.01)，TG显著低于MKR鼠(P＜0.01)，本配伍组方能显著降低高脂饮食MKR鼠血清TG，TCHO和LDL-C，升高HDL(P＜0.05)。结果见表4。

表4本配伍组方对MKR高脂组小鼠血脂的影响(mmol·L^-1，

n＝10)

经本配伍组方治疗后，高脂饮食MKR鼠血糖、血胰岛素和血脂(TG，TCHO和LDL-C)下降具有统计学意义，HDL-C升高亦具有统计学意义，说明本配伍组方减轻了胰岛素抵抗，调节了体内糖脂代谢，减少了肝脏脂质堆积，缓减了脂肪肝的发展，肝功能指标得到改善，从而达到了治疗目的。

(2)临床研究：

将60例2型糖尿病合并脂肪肝(中医辨证为气阴两虚、毒瘀蕴结)的患者，随机分为对照组和治疗组。对照组予二甲双胍合非诺贝特，治疗组予左归降糖清脂方。治疗组治疗前后比较，治疗后空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、体重指数、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白，丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、肝脏彩超及中医临床症状均较治疗前明显好转，且治疗组在改善血脂、肝功能方面与对照组相当；在中医症候疗效方面，治疗组优于对照组。

附图说明

图1为MKR鼠肝脏病理变化的影响(HE×400)

图2为MKR高脂组肝脏病理变化的影响(HE×400)

图3为本发明配伍组方对MKR高脂组小鼠肝脏病理变化的影响(HE×400)

其中，本发明配伍组方为29.64g生药.kg-1组

具体实施例

实施例1：

取黄连5份，丹参10份，茵陈5份，虎杖10份，郁金10份，陈皮5份，甘草5份，分别打粉，过100目筛，将所得细粉混合，常规水浴提取3次并制成干浸膏。将干浸膏磨成细粉末后加入95％的乙醇，使药液含醇量为50-70％，静置24小时后过滤，与醇提取液真空70℃混合干燥，得药物细粉，将药物细粉∶乳糖∶可溶性淀粉以14∶3∶3的比例混合，3％PVP K30的95％乙醇为粘合剂，0.5％的微粉硅胶为助流剂，1％的硬质酸镁为润滑剂，结合颗粒工艺与压片工艺制成薄膜包衣剂即得。

实施例2：

取黄连20份，丹参15份，茵陈10份，虎杖20份，郁金10份，陈皮15份，甘草10份，分别打粉，过100目筛，将所得细粉混合，常规水浴提取3次并制成干浸膏。将干浸膏磨成细粉末后加入95％的乙醇，使药液含醇量为50-70％，静置24小时后过滤，与醇提取液真空70℃混合干燥，得药物细粉，将药物细粉∶乳糖∶可溶性淀粉以14∶3∶3的比例混合，3％PVP K30的95％乙醇为粘合剂，0.5％的微粉硅胶为助流剂，1％的硬质酸镁为润滑剂，结合颗粒工艺与压片工艺制成薄膜包衣剂即得。

实施例3：

取黄连30份，丹参30份，茵陈15份，虎杖30份，郁金30份，陈皮15份，甘草15份，分别打粉，过100目筛，将所得细粉混合，常规水浴提取3次并制成干浸膏。将干浸膏磨成细粉末后加入95％的乙醇，使药液含醇量为50-70％，静置24小时后过滤，与醇提取液真空70℃混合干燥，得药物细粉，将药物细粉∶乳糖∶可溶性淀粉以14∶3∶3的比例混合，3％PVP K30的95％乙醇为粘合剂，0.5％的微粉硅胶为助流剂，1％的硬质酸镁为润滑剂，结合颗粒工艺与压片工艺制成薄膜包衣剂即得。

实施例4：

取黄连2000g，丹参1500g，茵陈1000g，虎杖2000g，郁金1000g，陈皮1500g，分别打粉，过100目筛，将所得细粉混合，常规水浴提取3次并制成干浸膏。将干浸膏磨成细粉末后加入95％的乙醇，使药液含醇量为60％，静置24小时后过滤，与醇提取液真空70℃混合干燥，得药物细粉，将药物细粉∶乳糖∶可溶性淀粉以14∶3∶3的比例混合，3％PVP K30的95％乙醇为粘合剂，0.5％的微粉硅胶为助流剂，1％的硬质酸镁为润滑剂，结合颗粒工艺与压片工艺制成薄膜包衣剂，包装即可。

Claims

1.一种治疗糖尿病性脂肪肝的中药组合物，其特征在于，采用中药原料制备，按以下重量比配方：

黄连5-30份；丹参10-30份；茵陈5-15份；虎杖10-30份；郁金10-30份；陈皮5-15份；甘草5-15份。

2.一种如权利要求1所述的治疗糖尿病性脂肪肝的中药组合物，其特征在于：采用中药原料制备，按以下重量比配方：

黄连20份；丹参15份；茵陈10份；虎杖20份；郁金10份；陈皮15份；甘草10份。

3.一种如权利要求1或2所述的治疗糖尿病性脂肪肝的中药组合物的制备工艺，其特征在于：

取相应重量份的药材分别打粉，过100目筛，将所得细粉混合，常规水浴提取3次并制成干浸膏；将干浸膏磨成细粉末后加入95％的乙醇，使药液含醇量为50-70％，静置后过滤，与醇提取液真空70℃混合干燥，得药物细粉；将药物细粉∶乳糖∶可溶性淀粉以质量比为14∶3∶3的比例混合，3％PVP K30的95％乙醇为粘合剂，0.5％的微粉硅胶为助流剂，1％的硬质酸镁为润滑剂，制成药剂。

4.一种如权利要求1或2所述的治疗糖尿病性脂肪肝的中药组合物的制备工艺，其特征在于：所述药剂可以为薄膜包衣剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针剂、超微或纳米中药合剂或注射型药物制剂。