CN103012556A - 固相多肽合成生长激素促分泌素五肽的方法 - Google Patents

固相多肽合成生长激素促分泌素五肽的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种固相多肽合成生长激素促分泌素五肽的方法，包括如下步骤：以2-氯-三苯氯甲基树脂为起始原料，按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸，其间依次脱去Fmoc-保护基团，用HBTU及HOBT为缩合剂进行接肽反应，得保护的五肽树脂后，同步进行脱侧链保护基团及切肽，收集切肽后的生长激素促分泌素粗品，并经C18高效液相柱进行分离纯化，再经冷冻干燥后，制得生长激素促分泌素精品。本发明的方法的有益效果是工艺稳定，副产物少，产品质量稳定，生产成本较低，三废污染较少。

Description

固相多肽合成生长激素促分泌素五肽的方法
技术领域
本发明涉及生长激素促分泌素的生产方法，尤其涉及固相多肽合成生长激素促分泌素的新生产工艺。
背景技术
中文名：生长激素促分泌素、生长激素促分泌素五肽。英文名：Growth HormoneSecretagogue，GHS。
结构式：
Gly-Ser-Trp-Phe-Arg-OH
分子式及分子量：C31H41N9O7，651.73。
临床用途：它能刺激天然的或内源性生长激素释放能力。该五肽可以用来治疗需要刺激生长激素产生或分泌的疾病，例如用于天然生长激素缺乏的人或用于食用或产毛动物，以刺激生长激素，从而得到更大、更高产的动物。
中国专利申请号96199388.X公开了一种生长激素促分泌素及其制备方法，该专利提供的产品的结构式与本发明不同：该专利不是多肽类产品，本发明是由五个氨基酸级成的五肽，因此，所述专利提供的方法，难以用于本发明的产品的制备。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种固相多肽合成生长激素促分泌素五肽的方法，以满足有关领域发展的需要。
本发明的方法包括如下步骤：
以2-氯-三苯氯甲基树脂为起始原料，按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸，其间依次脱去Fmoc-保护基团，用HBTU及HOBT为缩合剂进行接肽反应，得保护的五肽树脂后，同步进行脱侧链保护基团及切肽，收集切肽后的生长激素促分泌素粗品，并经C18高效液相柱进行分离纯化，再经冷冻干燥后，制得生长激素促分泌素精品。
具体的，本发明的方法，包括如下步骤：
(1)Fmoc-Arg(Pbf)-树脂的制备
取2-氯-三苯氯甲基树脂，用DCM浸泡，使树脂溶胀，抽干，加入溶于DMF的Fmoc-Arg(Pbf)-OH及DIPEA，于32～38℃反应1～2小时，优选1.5小时，再加甲醇继续32～37℃反应25～35分钟，优选30分钟，抽干，树脂依次用甲醇、DMF洗涤，获得Fmoc-Arg(Pbf)-树脂；
所说的三苯氯甲基树脂颗粒为：85-95目，取代度为：0.8～1.2mmol/g；
DMF中，Fmoc-Arg(Pbf)-OH的含量为0.08～0.12g/ml；
DIPEA与2-氯-三苯氯甲基树脂的摩尔比为1∶5～7；
Fmoc-Arg(Pbf)-OH与2-氯-三苯氯甲基树脂的摩尔比为1∶0.9～1.1；
其中，Fmoc-Arg(Pbf)-OH为保护的氨基酸；
(2)Fmoc-Phe-Arg(Pbf)-树脂的制备
在步骤(1)的Fmoc-Arg(Pbf)-树脂中，加入重量浓度为20～30％，优选25％的PIP的DMF溶液，30～32℃脱帽反应25～35分钟，优选30分钟，抽干，依次用甲醇、DMF洗涤，抽干，加入用DMF溶解的Fmoc-Phe-OH、HBTU、HOBT和DIPEA的混合物，36-39℃缩合反应65～75分钟，优选70分钟，抽干，用乙醇和DMF洗涤，抽干，获得Fmoc-Phe-Arg(Pbf)-树脂；
DMF溶液中，Fmoc-Phe-OH的含量为0.08～0.12g/ml；
各个组分的用量，以2-氯-三苯氯甲基树脂为基准，为：
重量浓度为20～30％的PIP的DMF溶液∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝6～8∶1，重量比；
Fmoc-Phe-OH∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
HBTU∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
HOBT∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
DIPEA∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.6～2.0∶1，摩尔比；
其中，Fmoc-Phe-OH为保护的氨基酸；
(3)Fmoc-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂的制备
在步骤(2)的Fmoc-Phe-Arg(Pbf)-树脂中，加入重量浓度为20～30％，优选25％的PIP的DMF溶液，30～32℃脱帽反应25～35分钟，优选30分钟，抽干，用甲醇、DMF洗涤，抽干，加入用DMF溶解的Fmoc-Trp-OH、HBTU、HOBT、DIPEA的混合物，36～39℃缩合反应65～75分钟，优选70分钟，抽干，用DMF洗涤，抽干，分别用乙醇和DMF洗涤，抽干，获得Fmoc-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂；
DMF溶液中，Fmoc-Trp-OH的含量为0.08～0.12g/ml；
各个组分的用量，以2-氯-三苯氯甲基树脂为基准，为：
重量浓度为20～30％的PIP的DMF溶液∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝6～8∶1，重量比；
Fmoc-Trp-OH∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
HBTU∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
HOBT∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
DIPEA∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.6～2.0∶1，摩尔比；
其中，Fmoc-Trp-OH为保护的氨基酸；
(4)Fmoc-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂的制备
在步骤(3)的Fmoc-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂中，加入重量浓度为20～30％，优选25％的PIP的DMF溶液，30-32℃脱帽反应25～35分钟，优选30分钟，抽干，用甲醇、DMF洗涤，抽干，加入用DMF溶解的Fmoc-Ser(tBu)-OH、HBTU、HOBT、DIPEA的混合物，36～39℃缩合反应65～75分钟，优选70分钟，抽干，用DMF洗涤，抽干，分别用乙醇和DMF洗涤，抽干，获得Fmoc-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂；
DMF溶液中，Fmoc-Ser(tBu)-OH的含量为0.08～0.12g/ml；
各个组分的用量，以2-氯-三苯氯甲基树脂为基准，为：
重量浓度为20～30％的PIP的DMF溶液∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝6～8∶1，重量比；
Fmoc-Phe-OH∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
HBTU∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
HOBT∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
DIPEA∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.6～2.0∶1，摩尔比；
其中，Fmoc-Ser(tBu)-OH为保护的氨基酸；
(5)Boc-Gly-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂的制备
在步骤(4)的Fmoc-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂中，加入重量浓度为20～30％，优选25％的PIP的DMF溶液，进30-32℃脱帽反应25～35分钟，优选30分钟，抽干，用甲醇、DMF洗涤，抽干，加入用DMF溶解的Boc-Gly-OH、HBTU、HOBT、DIPEA的混合物，36～39℃缩合反应65～75分钟，优选70分钟，抽干，分别用DMF、甲醇洗涤，抽干，获得Boc-Gly-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂；
DMF溶液中，Boc-Gly-OH的含量为0.08～0.12g/ml；
各个组分的用量，以2-氯-三苯氯甲基树脂为基准，为：
重量浓度为20～30％的PIP的DMF溶液∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝6～8∶1，重量比；
Boc-Gly-OH∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
HBTU∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
HOBT∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
DIPEA∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.6～2.0∶1，摩尔比；
其中，Boc-Gly-OH为保护的氨基酸；
(6)Gly-Ser-Trp-Phe-Arg的制备
在步骤(5)的Boc-Gly-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂中，加入预冷至5～7℃的切肽试剂，32～35℃反应2.0～3.0小时，减压除溶剂后，加入乙醚沉淀，收集沉淀物，用乙醚洗，P2O5真空干燥，获得切肽后的生长激素促分泌素粗品；
所述的切肽试剂由如下体积比的组分组成：
TFA/TIS/PhOH/3-Map/H2O＝900/40ml/25ml/25/10ml；
(7)将粗品溶于释醋酸中，过滤，滤液经C18高效液相柱纯化，柱直径为210mm，柱长为245mm，流速为920ml/min；检测波长为：280nm；流动相：0.15mol/L磷酸三乙胺∶乙腈(81∶19，体积比)；用液相色谱仪跟踪收集所需要的流出液，样品峰合并后去盐，再除尽乙腈、冻干，获得成品。总收率为：38.4％。
本发明的方法的有益效果是工艺稳定，副产物少，产品质量稳定，生产成本较低，三废污染较少。
具体实施方式
实施例1
实施例和前述过程中所采用的原料列表如下：
Figure BDA0000092935400000051
实施例1
(1)Fmoc-Arg(Pbf)-树脂的制备
取2-氯-三苯氯甲基树脂100g(85-95目，1.0mmol/g)，用DCM 1000ml浸泡，使树脂溶胀，抽干，加入溶于DMF 800ml的Fmoc-Arg(Pbf)-OH 65.g及DIPEA 74.2g，于35±3℃反应1.5小时。再加200ml甲醇继续34.5±2.5℃反应30分钟，抽干，树脂分别用甲醇、DMF洗涤三次，获得Fmoc-Arg(Pbf)-树脂。
(2)Fmoc-Phe-Arg(Pbf)-树脂的制备
在步骤(1)的Fmoc-Arg(Pbf)-树脂中，加入重量浓度25％PIP的DMF溶液800ml，31±1℃脱帽反应30分钟，抽干，分别用甲醇、DMF洗涤三次，抽干，加入用700ml DMF溶解的Fmoc-Phe-OH 58g、HBTU57g、HOBT 21g、DIPEA33g的混合物，37.5±1.5℃缩合反应70分钟，抽干，用DMF洗涤三次，抽干，分别用乙醇和DMF洗涤三次，抽干，获得Fmoc-Phe-Arg(Pbf)-树脂。
(3)Fmoc-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂的制备
在步骤(2)的Fmoc-Phe-Arg(Pbf)-树脂中，加入重量浓度25％PIP的DMF溶液800ml，31±1℃脱帽反应30分钟，抽干，分别用甲醇、DMF洗涤三次，抽干，加入用700ml DMF溶解的Fmoc-Trp-OH 64g、HBTU57g、HOBT 21g、DIPEA 33g的混合物，37.5±1.5℃缩合反应70分钟，抽干，用DMF洗涤三次，抽干，分别用乙醇和DMF洗涤三次，抽干，获得Fmoc-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂。
(4)Fmoc-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbt)-树脂的制备
在步骤(3)的Fmoc-Trp-Phe-Arg(Pbt)-树脂中，加入重量浓度25％PIP的DMF溶液800ml，31±1℃脱帽反应30分钟，抽干，分别用甲醇、DMF洗涤三次，抽干，加入用700ml DMF溶解的Fmoc-Ser(tBu)-OH 58g、HBTU57g、HOBT 21g、DIPEA33g的混合物，37.5±1.5℃缩合反应70分钟，抽干，用DMF洗涤三次，抽干，分别用乙醇和DMF洗涤三次，抽干，获得Fmoc-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂。
(5)Boc-Gly-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂的制备
在步骤(4)的Fmoc-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂中，加入重量浓度25％PIP的DMF溶液800ml，31±1℃脱帽反应30分钟，抽干，分别用甲醇、DMF洗涤三次，抽干，加入用700ml DMF溶解的Boc-Gly-OH 26g、HBTU57g、HOBT 21g、DIPEA33g的混合物，37.5±1.5℃缩合反应70分钟，抽干，用DMF洗涤三次，抽干，分别用DMF和甲醇洗涤三次，抽干，获得Boc-Gly-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂。
(6)Gly-Ser-Trp-Phe-Arg-OH的制备
在步骤(5)的Boc-Gly-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂中，加入预冷至6±1℃的切肽试剂(TFA/TIS/PhOH/3-Map/H2O＝900/40ml/25ml/25/10ml)，33±2℃反应2.5小时，减压除溶剂后，加入5000ml无水乙醚沉淀，收集沉淀物，用无水乙醚洗涤，五氧化二磷真空干燥，获得切肽后的生长激素促分泌素粗品64g。收率：98.2％。
(7)分离纯化
将64g粗品溶于800ml的5％的醋酸水溶液中，过滤除去不溶物，滤液经C18高效液相柱分离纯化，柱直径为210mm，柱长为245mm，流速为920ml/min；检测波长为：280nm；流动相：0.15mol/L磷酸三乙胺∶乙腈(81∶19，体积比)；用液相色谱仪跟踪收集所需要的流出液，样品峰合并后去盐，再除尽乙腈、冻干，获得精品25g(分子量：651.73)，总收率为38.4％。

Claims (7)

1.固相多肽合成生长激素促分泌素五肽的方法，其特征在于，包括如下步骤：以2-氯-三苯氯甲基树脂为起始原料，按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸，其间依次脱去Fmoc-保护基团，用HBTU及HOBT为缩合剂进行接肽反应，得保护的五肽树脂后，同步进行脱侧链保护基团及切肽，收集切肽后的生长激素促分泌素粗品，并经C18高效液相柱进行分离纯化，再经冷冻干燥后，制得生长激素促分泌素精品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述以2-氯-三苯氯甲基树脂为起始原料，按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸，其间依次脱去Fmoc-保护基团，用HBTU及HOBT为缩合剂进行接肽反应，得保护的五肽树脂后，同步进行脱侧链保护基团及切肽，收集切肽后的生长激素促分泌素粗品的方法，包括如下步骤：
(1)Fmoc-Arg(Pbf)-树脂的制备
取2-氯-三苯氯甲基树脂，用DCM浸泡，使树脂溶胀，抽干，加入溶于DMF的Fmoc-Arg(Pbf)-OH及DIPEA，反应，再加甲醇继续32～37℃反应25～35分钟，优选30分钟，抽干，树脂依次用甲醇、DMF洗涤，获得Fmoc-Arg(Pbf)-树脂；
(2)Fmoc-Phe-Arg(Pbf)-树脂的制备
在步骤(1)的Fmoc-Arg(Pbf)-树脂中，加入重量浓度为20～30％PIP的DMF溶液，脱帽反应，抽干，依次用甲醇、DMF洗涤，抽干，加入用DMF溶解的Fmoc-Phe-OH、HBTU、HOBT和DIPEA的混合物，缩合反应，抽干，用DMF洗涤，抽干，获得Fmoc-Phe-Arg(Pbf)-树脂；
(3)Fmoc-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂的制备
在步骤(2)的Fmoc-Phe-Arg(Pbf)-树脂中，加入重量浓度为20～30％PIP的DMF溶液，脱帽反应，抽干，用甲醇、DMF洗涤，抽干，加入用DMF溶解的Fmoc-Trp-OH、HBTU、HOBT、DIPEA的混合物，缩合反应，抽干，用DMF洗涤，抽干，分别用DMF和乙醇洗涤，抽干，获得Fmoc-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂；
(4)Fmoc-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂的制备
在步骤(3)的Fmoc-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂中，加入重量浓度为20～30％PIP的DMF溶液，脱帽反应，抽干，用甲醇、DMF洗涤，抽干，加入用DMF溶解的Fmoc-Ser(tBu)-OH、HBTU、HOBT、DIPEA的混合物，缩合反应，抽干，用DMF洗涤，抽干，分别用DMF和乙醇洗涤，抽干，获得Fmoc-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂；
(5)Boc-Gly-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂的制备
在步骤(4)的Fmoc-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂中，加入重量浓度为20～30％PIP的DMF溶液，脱帽反应，抽干，用甲醇、DMF洗涤，抽干，加入用DMF溶解的Boc-Gly-OH、HBTU、HOBT、DIPEA的混合物，缩合反应，抽干，用DMF洗涤，抽干，获得Boc-Gly-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂；
(6)Gly-Ser-Trp-Phe-Arg的制备
在步骤(5)的Boc-Gly-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂中，加入切肽试剂，反应，减压除溶剂后，加入乙醚沉淀，收集沉淀物，用乙醚洗，P2O5真空干燥，获得切肽后的生长激素促分泌素粗品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，取2-氯-三苯氯甲基树脂，用DCM浸泡，使树脂溶胀，抽干，加入溶于DMF的Fmoc-Arg(Pbf)-OH及DIPEA，于32～38℃反应1～2小时，再加甲醇继续32～37℃反应25～35分钟，优选30分钟，抽干，树脂依次用甲醇、DMF洗涤，获得Fmoc-Arg(Pbf)-树脂；
所说的三苯氯甲基树脂颗粒为：85-95目，取代度为：0.8～1.2mmol/g；
DMF中，Fmoc-Arg(Pbf)-OH的含量为0.08～0.12g/ml；
DIPEA与2-氯-三苯氯甲基树脂的摩尔比为1∶5～7；
Fmoc-Arg(Pbf)-OH与2-氯-三苯氯甲基树脂的摩尔比为1∶0.9～1.1。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)～(5)中，30～32℃脱帽反应25～35分钟，36～39℃缩合反应65～75分钟。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)～(5)中，各个组分的用量，以2-氯-三苯氯甲基树脂为基准，为：
重量浓度为20～30％PIP的DMF溶液∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝6～8∶1，重量比；
保护的氨基酸∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
HBTU∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
HOBT∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.2～1.7∶1，摩尔比；
DIPEA∶2-氯-三苯氯甲基树脂＝1.6～2.0∶1，摩尔比。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(5)的Boc-Gly-Ser(tBu)-Trp-Phe-Arg(Pbf)-树脂中，加入预冷至5～7℃的切肽试剂，32～35℃反应2.0～3.0小时，所述的切肽试剂由如下体积比的组分组成：TFA/TIS/PhOH/3-Map/H2O＝900/40ml/25ml/25/10ml。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，经C18高效液相柱进行分离纯化，再经冷冻干燥后，制得生长激素促分泌素精品的方法，包括如下步骤：将所述粗品溶于释醋酸中，过滤，滤液经C18高效液相柱纯化，柱直径为210mm，柱长为245mm，流速为920ml/min；检测波长为：280nm；流动相：0.15mol/L磷酸三乙胺∶乙腈(81∶19，体积比)；用液相色谱仪跟踪收集所需要的流出液，样品峰合并后去盐，再除尽乙腈、冻干，获得成品。
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