CN103012241A - 多取代吲哚、合成方法及其应用于吲哚美辛的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多取代吲哚、合成方法及其应用于吲哚美辛的合成。该多取代吲哚，具有如下的结构式：
Description
技术领域
本发明涉及一种多取代吲哚化合物、合成方法及其应用于药物分子吲哚美辛（indomethacin）的合成。此方法具有非常好的官能团兼容性和多个取代位点的容忍性。使用此合成方法，可以从最简单的易得的原料出发，直接高效一步构建多取代吲哚类化合物，并且成功将该方法学应用到药物分子吲哚美辛克级规模的合成，因此具有潜在的药物合成应用价值。经类似方法可用于类吲哚美辛类化合物来构建生物活性分子库。
背景技术
吲哚分子骨架是天然产物和药物分子中最为广泛存在的分子片段，目前已经发展了很多方法来合成吲哚类衍生物，例如经典的Fisher吲哚合成法；也正是由于吲哚的广泛存在性和独特的生理活性，通过反应将分子中各类简单官能团向吲哚分子骨架的高效转化仍然是目前研究的重点和热点。(-)-Goniomitine是从马达加斯加植物Gonioma malagasy的根皮中分离得到的天然产物，一种白坚木属生物碱类（L.Randriambola,J.-C.Quirion,C.Kan-Fan,H.-P.Husson,TetrahedronLett.1987,28,2123.）。桂美辛（cinmetacin）吲哚芳香基乙酸衍生物，为非甾体抗炎、镇痛、解热药，具有非常强的抗炎活性（H.Yamamoto,M.Nakao,J.Med.Chem.1969,12,176.）。吲哚美辛（indomethacin），一种非甾体抗炎药（NSAID），于1963年由默克大药厂（Merck&Co.,Inc.）研发推出，可消炎止痛、治疗发热和缓解身体僵硬，作用机理是减少前列腺素的合成，减轻炎性反应（K.Campos, J.Woo,S.Lee,R.Tillyer,Org.Lett.2004,6,79;K.-J.Hwang,S.-J.Lee,B.-T.Kim,S.Raucher,Bull.Korean Chem.Soc.2006,27,933;T.Y.Shen,T.B.Windholz,A.Rosegay,B.E.Witzel,A.N.Wilson,J.D.Willett,W.J.Holtz,R.L.Ellis,A.R.Matzuk,S.Lucas,C.H.Stammer,F.W.Holly,L.H.Sarett,E.A.Risley,G.W.Nuss,C.A.Winter,J.Am.Chem.Soc.1963,85,488;C.Mukai,y.Takahashi,Org.Lett.2005,7,5793;e)I.V.Magedov，S.A.Maklakov,Yu.I.Smushkevich,Chem.Heterocycl.Compd.2005,41,449.）。
如何通过简单易得的原料高效得得到这些含有吲哚片段的天然产物和药物分子已成为化学家们研究的热点和巨大挑战。本发明利用金属铟作为还原剂，碘化纳为添加剂，醋酸钯和三呋喃基膦作为催化体系，实现多取代吲哚类化合物的一步高效合成。并且进一步实现吲哚美辛的克级合成。对吲哚美辛及其衍生物的合成具有很大的意义。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种多取代吲哚类化合物。
本发明的目的之二是提供一种高效制备多取代吲哚类化合物的方法。
本发明的目的之三是提供上述多取代吲哚类化合物的用途，即用于具有药物合成应用价值的多取代吲哚和药物分子吲哚美辛（indomethacin）。
本发明提供的一种多取代吲哚具有如下的结构式：
其中，R1=氢、C1～C10烷基、芳基、卤素、多氟C1～C10烷基或羧酸C1～C10的烷基酯，R2=氢、C1～C10的烷基、烯丙基、肉桂基、芳基，R3=H或C1～C10的烷基，PG=吸电子保护基：4-甲基苯磺酰基（Ts）、甲磺酰基（Ms）、硝基苯磺酰基（Ns）、羧酸C1～C4的烷基酯或羧酸芳基酯或酰胺，所述的芳基=苯基或萘基，X=溴或碘，优选为碘。
本发明提供的一种多取代吲哚的合成方法，反应式如下：
其中，R1、R2、R3、PG和X如前所述。
在50℃-回流温度下和有机溶剂中，以金属铟粉为还原剂，以钠盐作为添加剂，以钯盐和膦配体为催化体系或者直接使用钯和膦的络合物，反应时间为1-40小时，邻碘苯胺化合物和炔丙基溴发生偶联环化生成多取代吲哚类化合物；其中，所述邻碘苯胺：炔丙基溴：铟粉：钠盐：钯盐：膦配体的摩尔比为1：1～4：1～4：1～4：0.01～0.1：0.02～0.2；或者所述邻碘苯胺：炔丙基溴：铟粉：钠盐：钯和膦的络合物的摩尔比为1：1～4：1～4：1～4：0.01～0.1；所述的钠盐优选为氯化钠、溴化钠和碘化钠；所述的钯盐为醋酸钯、氯化钯、三氟乙酸钯；优选醋酸钯；所述的钯和膦的络合物为四三苯基膦钯、二三苯基膦二氯化钯、二乙腈二氯化钯，优选四三苯基膦钯；所述的膦配体为三芳基膦，如三苯基膦、三呋喃基膦（TFP）、三（4-甲氧基苯基）膦或三（2，4，6-三甲氧基苯基）膦。上述的 有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺（DMA）或N-甲基吡咯烷酮（NMP）；优选为DMF。
进一步的描述方法可以是：
在干燥的反应器中加入铟粉、钠盐和干燥的有机溶剂，搅拌中加入炔丙基溴化物和干燥的有机溶剂，室温下搅拌15分钟后加入邻碘苯胺、钯盐、膦配体和干燥的有机溶剂，在50℃-回流温度下搅拌1-40小时。
反应后，可以采用向反应体系中加入水洗涤，有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离等纯化，得多取代吲哚类化合物。
本发明设计一种合成吲哚并八元双烯化合物的方法，直接使用铟粉作为还原剂，炔丙基溴化物和邻碘苯胺发生偶联环化。该反应实现了多步反应高效的一锅法制备，反应经历了将碳碳键偶联、杂原子金属化和质子解，仍然能够以良好到优秀的产率得到最终产物。而且吲哚的各个取代位点均能引入各种取代基团。
本发明的产物具有以下优点：1）与传统的吲哚合成方法相比较，该反应原料易于制备，尤其是炔丙基溴化物可以大量制备；2）高效地将多步反应一锅法实现；3）原料到产物的专一性转化，而且官能团兼容性非常好。
本发明的吲哚并八元环双烯化合物可以用于制备吲哚美辛(indomethacin)药物。也是一种吲哚美辛(indomethacin)全合成方法：
其步骤是：
（1）在干燥的反应管中加入铟粉、碘化钠和干燥的溶剂，搅拌中加入炔丙基溴化物2d和干燥溶剂，室温下搅拌15分钟后加入邻碘苯胺1e、钯盐、膦配体和干燥溶剂，在50℃-回流温度下搅拌1-40小时得吲哚衍生化合物3p。反应产物可以采用向反应体系中加入水洗涤，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离等进行纯化。
（2）在醇类溶剂中和40℃-回流温度下，吲哚衍生化合物3p和一价金属无机碱，反应5-20小时获得粗品化合物4p；所述的一价金属无机碱为氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠；所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。有机溶剂中，粗品化合物4p和一价金属醇盐，在-10℃-常温下反应0.1~2小时，再在常温下和对氯苯甲酰氯反应1~20小时获得吲哚衍生物5；所述一价金属醇盐为甲醇锂、甲醇钠、乙醇锂、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾。所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。所述的吲哚衍生化合物3p、一价金属无机碱、一价金属醇和对氯苯甲酰氯的摩尔比为1：1~20：1~3：1~3。
（3）在酮类溶剂和水的混合溶剂中常温下，加入吲哚衍生物5、N-甲基吗啉氧化物（NMO）和四氧化锇水溶液。反应1-50小时可以获得粗品双羟化合物6；所述酮类溶剂为丙酮、丁酮、戊酮。醇和水的混合溶剂中，加入粗品双羟化合物6和高碘酸钠，常温-60℃下反应1-30小时获得吲哚醛7；所述的酮类溶剂和水的体积比为1：0.1~10。所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇，醇和水的体积比为1：0.1~10。所述的吲哚衍生物5、N-甲基吗啉氧化物（NMO）和四氧化锇的摩尔比为1：1~4：0.001~0.1。
（4）在醇、醚和水的混合溶剂中,加入吲哚醛7、氧化剂、酸和烯烃，在常温-50℃下搅拌0.05-5小时获得吲哚美辛8；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇。所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环。所述的醇、醚和水的体积比为1：0.1~10：0.1~10。所属的氧化剂为氯酸钠、亚氯酸钠或次氯酸钠。所属的酸为磷酸、磷酸二氢钠（钾）或磷酸一氢钠（钾）。所述的烯烃为戊烯、异戊烯、己烯或异己烯。所述的吲哚醛7、氧化剂、酸和烯烃的摩尔比为1：1~6：1~6：1~100。
上述的步骤1）或2）的反应推荐在惰性气体氛围进行；2）或4）的反应推荐在空气氛围进行。
上述的步骤1）、2）、3）或4）的反应产物可以采用有机溶剂萃取、干燥或浓缩、柱层析分离进行纯化。
本发明的化合物经过四步简单转化就可以高产率得到目标分子吲哚美辛。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1
其中，equiv表示当量，mol表示摩尔。
在惰性气体的保护下，向干燥的反应管中加入In粉(230.0mg,2.0mmol)、NaI(450.2mg,3.0mmol)和干燥的DMF(N，N-二甲基甲酰胺，2mL)，搅拌中加入炔丙基溴2a(401.0mg,3.0mmol)和干燥的DMF(2mL)，室温下搅拌15分钟后加入邻碘苯胺1a(375.2mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(9.0mg,0.040mmol)、TFP(TFP=三呋喃基膦，18.8mg,0.081mmol)和干燥的DMF(2mL)，在100℃下搅拌12小时。向反应体系中加入50mL水洗涤，乙醚萃取(50mL x3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯=40/1)得多取代吲哚类化合物3a(256.1mg,85%)：固体;熔点：137-139℃(石油醚/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.62(d,J=8.1Hz,2H,Ar-H),7.36(d,J=6.9Hz,1H,Ar-H),7.30-7.12(m,4H,Ar-H),2.51(s,3H,Ar-CH3),2.31(s,3H,Ar-CH3),2.11(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ144.4,136.3,136.2,132.3,131.2,129.7,126.2,123.9,123.1,118.2,116.0,114.5,21.5,12.7,8.9;MS(EI)m/z300(M++1,5.08),299(M+,27.08),144(100);IR(KBr,cm-1)3049,2967,2927,2863,1616,1598,1494,1475,1454,1393,1371,1356,1306,1294,1235,1187,1175, 1155,1121,1091,1024,1001;C17H17NO2S计算值：C68.20;H5.72;N4.68.实测值：C68.19;H5.77;N4.51.
实施例2
在惰性气体的保护下，向干燥的反应管中加入In粉(114.8mg,1.0mmol)、NaI(224.4mg,1.5mmol)和干燥的DMF(1mL)，搅拌中加入炔丙基溴2b(179.1mg,1.5mmol)和干燥的DMF(1mL)，室温下搅拌15分钟后加入邻碘苯胺1a(186.3mg,0.50mmol)、Pd(OAc)2(4.7mg,0.021mmol)、TFP(TFP=三呋喃基膦，9.4mg,0.040mmol)和干燥的DMF(1mL)，在100℃下搅拌12小时。向反应体系中加入30mL水洗涤，乙醚萃取(50mL x3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得多取代吲哚类化合物3b(77.3mg,54%)：无色粘稠液；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),7.64(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.38(d,J=7.6Hz,1H,Ar-H),7.27-7.14(m,4H,Ar-H),6.32(s,1H,Ar-H),2.59(d,J=1.2Hz,3H,Ar-CH3),2.31(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ144.6,137.3,136.9,136.3,129.8,129.6,126.2,123.6,123.3,119.9,114.4,109.5,21.5,15.7;MS(EI)m/z286(M++1,12.53),285(M+,59.76),130(100);IR(neat,cm-1)3065,2969,2928,2856,1597,1571,1494,1472,1453,1444,1388,1368,1308,1294,1240,1219,1188,1175,1151,1120,1092,1053,1023,1002.
实施例3
操作参考实施例2。In粉(114.9mg,1.0mmol)、NaI(224.9mg,1.5mmol)、炔丙基溴2c(242.5mg,1.5mmol)、邻碘苯胺1a(186.7mg,0.50mmol)、Pd(OAc)2(4.6mg,0.020mmol)、TFP(9.1mg,0.039mmol)，在100℃下搅拌12小时。柱层析(石油醚/乙醚=80/1)得多取代吲哚类化合物3c(117.8mg,72%)：无色粘稠液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H),7.59(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),7.38(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H),7.27-7.17(m,2H,Ar-H),7.14(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),2.61-2.48(m,5H,CH2and Ar-CH3),2.29(s,3H,Ar-CH3),1.62-1.48(m,2H,CH2),0.84(t,J=7.6Hz,3H,CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ144.4,136.4,136.2,132.5,130.7,129.7,126.2,123.7,123.1,120.6,118.3,114.6,25.9,22.8,21.4,13.7,12.8;MS(EI)m/z328(M++1,3.11),327(M+,6.41),84(100);IR(neat,cm-1)3066,3048,2960,2931,2870,1610,1598,1494,1454,1437,1379,1363,1306,1291,1237,1212,1187,1175,1155,1122,1102,1090,1037,1025,1019,1008;HRMS(EI)C19H21NO2S[M+]计算值:327.1293,实测值：327.1297.
实施例4
操作参考实施例2。In粉(114.8mg,1.0mmol)、NaI(224.1mg,1.5mmol)、炔丙基溴2d(238.5mg,1.5mmol)、邻碘苯胺1a(186.9mg,0.50mmol)、Pd(OAc)2(4.2mg,0.019mmol)、TFP(9.1mg,0.039mmol)，在100℃下搅拌12小时。柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得多取代吲哚类化合物3d(131.9mg,81%,使用硝基甲烷作为内标测得纯度为95%):固体;熔点：68-70℃(石油醚/乙酸乙酯);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H),7.61(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),7.37(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H),7.26-7.13(m,4H,Ar-H),5.90-5.77(m,1H,CH=),4.96(d,J=10.0Hz,1H,CH=),4.87(d,J=17.2Hz,1H,CH=),3.33(d,J=5.6Hz,2H,Ar-CH2),2.51(s,3H,Ar-CH3),2.29(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ144.5,136.3,136.1,135.1,133.2,130.4,129.7,126.2,123.8,123.2,118.4,117.7,115.3,114.5,28.1,21.4,12.6;MS(EI)m/z326(M++1,9.98),325(M+,44.73),170(100);IR(KBr,cm-1)3067,3005,2978,2930,1639,1598,1494,1475,1454,1403,1379,1306,1295,1237,1213,1175,1155,1120,1090,1026,1019;C19H19NO2S计算值:C70.12;H5.88;N4.30.实测值:C70.27;H5.74;N4.47.
实施例5
操作参考实施例2。In粉(114.8mg,1.0mmol)、NaI(223.2mg,1.5mmol)、炔丙基溴2e(291.7mg,1.5mmol)、邻碘苯胺1a(186.7mg,0.50mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.020mmol)、TFP(9.6mg,0.041mmol)，在100℃下搅拌12小时。柱层 析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得多取代吲哚类化合物3e(116.8mg,65%):无色粘稠液;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=8.1Hz,1H,Ar-H),7.72(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.49-7.26(m,7H,Ar-H),7.25-7.17(m,3H,Ar-H),2.59(s,3H,Ar-CH3),2.34(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ144.7,136.3,136.2,133.1,133.0,130.0,129.90,129.87,128.5,127.3,126.4,124.2,123.5,122.5,119.1,114.5,21.5,13.5;MS(EI)m/z362(M++1,5.35),361(M+,20.67),206(100);IR(neat,cm-1)3055,3030,2964,2927,2857,1598,1573,1493,1474,1453,1379,1360,1306,1297,1261,1240,1214,1187,1173,1153,1120,1091,1049,1025,1014;HRMS(EI)C22H19NO2S[M+]计算值:361.1137,实测值：361.1133.
实施例6
操作参考实施例2。In粉(114.7mg,1.0mmol)、NaI(225.2mg,1.5mmol)、炔丙基溴2f(337.8mg,1.5mmol)、邻碘苯胺1a(186.7mg,0.50mmol)、Pd(OAc)2(4.6mg,0.020mmol)、TFP(9.4mg,0.040mmol)，在100℃下搅拌12小时。柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得多取代吲哚类化合物3f(111.6mg,57%):无色粘稠液;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),7.71(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),7.39(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H),7.33-7.24(m,3H,Ar-H),7.23-7.17(m,3H,Ar-H),6.98(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),3.85(s,3H,OCH3),2.57(s, 3H,Ar-CH3),2.34(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ158.8,144.7,136.4,136.2,132.8,131.1,130.2,129.9,126.4,125.2,124.1,123.4,122.2,119.1,114.5,114.0,55.3,21.5,13.5;MS(EI)m/z392(M++1,9.90),391(M+,31.02),236(100);IR(neat,cm-1)3047,3000,2959,2931,2837,1599,1573,1511,1453,1377,1359,1287,1243,1216,1173,1153,1120,1109,1091,1048,1028,1011;HRMS(EI)C23H21NO3S[M+]计算值:391.1242,实测值：391.1243.
实施例7
操作参考实施例2。In粉(114.8mg,1.0mmol)、NaI(224.9mg,1.5mmol)、炔丙基溴2g(353.4mg,1.5mmol)、邻碘苯胺1a(187.1mg,0.50mmol)、Pd(OAc)2(4.6mg,0.020mmol)、TFP(9.4mg,0.040mmol)，在100℃下搅拌12小时。柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得多取代吲哚类化合物3g(152.8mg,76%):无色粘稠液;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),7.63(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.41(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H),7.30-7.10(m,9H,Ar-H),6.27-6.14(m,2H,2×CH=),3.48(d,J=4.0Hz,2H,CH2),2.55(s,3H,Ar-CH3),2.29(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ144.5,137.1,136.4,136.2,133.3,130.42,130.38,129.7,128.4,127.2,127.0,126.2,126.0,123.9,123.3,118.5,117.9,114.6,27.3,21.4,12.7;MS(EI)m/z402(M++1,25.77),401(M+,84.84),246 (100);IR(neat,cm-1)3057,3026,2964,2929,1598,1495,1474,1453,1378,1363,1306,1295,1236,1213,1187,1175,1155,1141,1119,1090,1019,1026,1008;HRMS(EI)C25H23NO2S[M+]计算值:401.1450,实测值：401.1451.
实施例8
在惰性气体的保护下，向干燥的反应管中加入In粉(115.7mg,1.0mmol)、LiCl(63.3mg,1.5mmol)和干燥的DMF(1mL)，搅拌中加入炔丙基溴2h(305.9mg,1.5mmol)和干燥的DMF(2mL)，80℃温度下搅拌12h后加入邻碘苯胺1a(186.6mg,0.50mmol)、Pd(OAc)2(4.7mg,0.021mmol)和TFP(TFP=三呋喃基膦，9.8mg,0.042mmol)，在85℃下搅拌12小时。向反应体系中加入30mL水洗涤，乙醚萃取(50mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙醚=100/1)得多取代吲哚类化合物3h(79.3mg,43%)：无色粘稠液；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.14(m,1H,Ar-H),7.51(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.39-7.36(m,1H,Ar-H),7.27-7.18(m,2H,Ar-H),7.10(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),2.92(t,J=7.6Hz,2H,ArCH2),2.58(t,J=7.8Hz,2H,ArCH2),2.28(s,3H,Ar-CH3),1.79-1.68(m,2H,CH2),1.53-1.44(m,2H,CH2),1.31-1.20(m,2H,CH2),0.98(t,J=7.6Hz,3H,CH3),0.87(t,J=7.4Hz,3H,CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ144.2,137.5,136.9,135.8,131.1,129.5,126.1,123.8,123.3,122.0,118.5,115.4,32.0,28.5,24.3,24.0,22.5,21.5,14.1,13.9;MS(EI)m/z370(M++1,21.95),369(M+,86.41),214 (100);IR(neat,cm-1)2959,2931,2871,1598,1494,1454,1401,1378,1365,1306,1254,1224,1187,1173,1154,1121,1105,1090,1062,1026;HRMS(EI)C22H27NO2S[M+]计算值:369.1763,实测值：369.1762.
实施例9
操作参考实施例2。In粉(115.6mg,1.0mmol)、NaI(225.7mg,1.5mmol)、炔丙基溴2a(201.8mg,1.5mmol)、邻碘苯胺1b(195.7mg,0.50mmol)、Pd(OAc)2(4.6mg,0.020mmol)、TFP(9.3mg,0.040mmol)，在100℃下搅拌12小时。柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得多取代吲哚类化合物3i(135.1mg,85%):固体;熔点：145-147℃(石油醚/乙酸乙酯);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16-8.08(m,1H,Ar-H),7.59(d,J=8.7Hz,2H,Ar-H),7.18(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.03-6.92(m,2H,Ar-H),2.50(s,3H,Ar-CH3),2.33(s,3H,Ar-CH3),2.07(s,3H,Ar-CH3); 13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ159.8(d,J=239.3Hz),144.6,136.1,134.2,132.44(d,J=8.9Hz),132.43,129.8,126.2,115.9(d,J=3.6Hz),115.5(d,J=8.6Hz),111.4(d,J=25.0Hz),104.0(d,J=23.9Hz),21.5,12.8,8.9;19F NMR(CDCl3,282MHz)δ-119.3;MS(EI)m/z318(M++1,17.76),317(M+,75.32),162(100);IR(KBr,cm-1)2969,2927,2864,1600,1494,1470,1458,1372,1348,1306,1293,1267,1245,1216,1184,1175,1136,1122,1091,1018,1005;C17H16FNO2S计算值:C64.33;H5.08;N4.41.实测值:C64.30;H4.84;N4.36.
实施例10
操作参考实施例2。In粉(114.8mg,1.0mmol)、NaI(225.3mg,1.5mmol)、炔丙基溴2a(198.3mg,1.5mmol)、邻碘苯胺1c(203.5mg,0.50mmol)、Pd(OAc)2(4.6mg,0.020mmol)、TFP(9.4mg,0.040mmol)，在100℃下搅拌12小时。柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得多取代吲哚类化合物3j(140.1mg,84%):固体;熔点：184-186℃(石油醚/二氯甲烷);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=8.8Hz,1H,Ar-H),7.59(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.31(d,J=2.0Hz,1H,Ar-H),7.23-7.14(m,3H,Ar-H),2.50(s,3H,Ar-CH3),2.33(s,3H,Ar-CH3),2.07(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ144.7,136.0,134.5,133.9,132.5,129.8,129.0,126.2,123.9,118.0,115.5,115.4,21.5,12.7,8.8;MS(EI)m/z336(M+(37Cl)+1,4.70),335(M+(37Cl),22.61),334(M+(35Cl)+1,13.41),333(M+(35Cl),58.44),178(100);IR(KBr,cm-1)3065,2926,2861,1615,1596,1494,1456,1439,1393,1370,1342,1307,1292,1267,1237,1219,1186,1175,1151,1132,1121,1090,1018,1002;C17H16ClNO2S计算值:C61.16;H4.83;N4.20.实测值:C61.19;H4.83;N4.07.
实施例11
操作参考实施例2。In粉(114.6mg,1.0mmol)、NaI(224.6mg,1.5mmol)、炔丙基溴2a(200.1mg,1.5mmol)、邻碘苯胺1d(226.9mg,0.50mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.020mmol)、TFP(9.5mg,0.041mmol)，在100℃下搅拌12小时。柱层析(石油醚/乙醚=50/1)得多取代吲哚类化合物3k(138.4mg,73%):固体;熔点：181-183℃(石油醚/二氯甲烷);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=8.8Hz,1H,Ar-H),7.59(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),7.47(d,J=1.2Hz,1H,Ar-H),7.34(d,J=8.8Hz,1H,Ar-H),7.17(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),2.50(s,3H,Ar-CH3),2.32(s,3H,Ar-CH3),2.06(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ144.7,136.0,134.9,133.7,133.0,129.8,126.5,126.2,121.0,116.6,115.9,115.3,21.5,12.7,8.7;MS(EI)m/z380(M+(81Br)+1,7.23),379(M+(81Br),35.43),378(M+(79Br)+1,7.82),377(M+(79Br),34.51),143(100);IR(KBr,cm-1)2961,2927,2861,1614,1594,1494,1453,1372,1341,1306,1291,1269,1236,1220,1186,1176,1150,1135,1121,1091,1072,1039,1018,1003;C17H16BrNO2S计算值:C53.98;H4.26;N3.70.实测值:C53.77;H4.36;N3.49.
实施例12
操作参考实施例1。In粉(230.7mg,2.0mmol)、NaI(449.9mg,3.0mmol)、炔丙基溴2a(400.5mg,3.0mmol)、邻碘苯胺1e(403.1mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(9.1mg,0.041mmol)、TFP(18.6mg,0.080mmol)，在100℃下搅拌12小时。柱层析(石油醚/乙酸乙酯=60/1)得多取代吲哚类化合物3l(245.1mg,74%):固体;熔点：142-144℃(石油醚/二氯甲烷);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=9.2Hz,1H,Ar-H),7.57(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),7.12(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),6.85(dd,J=9.2Hz,J=2.8Hz,1H,Ar-H),6.79(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),3.81(s,3H,OCH3),2.48(s,3H,Ar-CH3),2.28(s,3H,Ar-CH3),2.06(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ156.4,144.3,136.1,133.1,132.3,130.7,129.6,126.1,116.2,115.4,112.0,101.2,55.5,21.4,12.7,8.9;MS(EI)m/z330(M++1,5.49),329(M+,22.72),174(100);IR(KBr,cm-1)2929,2834,1607,1475,1457,1435,1393,1369,1348,1280,1247,1211,1186,1174,1143,1091,1036,1019,1004;C18H19NO3S计算值:C65.63;H5.81;N4.25.实测值:C65.40;H5.85;N4.11.
实施例13
操作参考实施例2。In粉(114.9mg,1.0mmol)、NaI(225.3mg,1.5mmol)、炔丙基溴2a(198.8mg,1.5mmol)、邻碘苯胺1f(203.9mg,0.50mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.020mmol)、TFP(9.3mg,0.040mmol)，在100℃下搅拌12小时。柱层析(石油醚/乙醚/二氯甲烷=40/1/1)得多取代吲哚类化合物3m(127.9mg,77%): 固体;熔点：176-178℃(石油醚/二氯甲烷);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(d,J=1.2Hz,1H,Ar-H),7.62(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.27-7.15(m,4H,Ar-H),2.48(s,3H,Ar-CH3),2.33(s,3H,Ar-CH3),2.08(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ144.8,136.5,136.1,133.0,129.9,129.8,129.7,126.3,123.7,118.9,115.5,114.6,21.5,12.7,8.8;MS(EI)m/z336(M+(37Cl)+1,5.08),335(M+(37Cl),22.50),334(M+(35Cl)+1,14.21),333(M+(35Cl),54.07),178(100);IR(KBr,cm-1)2966,2927,2864,1616,1597,1494,1469,1460,1422,1402,1372,1357,1272,1230,1187,1176,1149,1128,1091,1079,1018,1002;C17H16ClNO2S计算值:C61.16;H4.83;N4.20.实测值:C61.40;H4.92;N4.04.
实施例14
操作参考实施例1。In粉(229.7mg,2.0mmol)、NaI(449.8mg,3.0mmol)、炔丙基溴2a(399.7mg,3.0mmol)、邻碘苯胺1g(298.1mg,1.0mmol)、Pd(OAc)2(9.1mg,0.041mmol)、TFP(18.9mg,0.081mmol)，在100℃下搅拌12小时。柱层析(石油醚/乙酸乙酯=40/1)得多取代吲哚类化合物3n(170.1mg,76%):固体;熔点：95-97℃(石油醚);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.92(m,1H,Ar-H),7.43-7.40(m,1H,Ar-H),7.30-7.21(m,2H,Ar-H),2.94(s,3H,SO2CH3),2.50(s,3H,Ar-CH3),2.19(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ135.8,132.2,131.2,123.9,123.3,118.4,115.8,113.8,40.1,12.4,8.7;MS(EI)m/z224(M++1, 3.88),223(M+,29),144(100);IR(KBr,cm-1)3015,2966,2929,2864,1617,1475,1455,1442,1411,1392,1367,1354,1327,1297,1239,1170,1155,1121,1024,1005;C11H13NO2S计算值:C59.17;H5.87;N6.27.实测值:C58.94;H5.74;N6.20.
实施例15
在惰性气体的保护下，向干燥的三口瓶中加入In粉(2.2956g,20mmol)、NaI(4.4967g,30mmol)和干燥的DMF(20mL)，搅拌中加入炔丙基溴2d(4.7723g,30mmol)和干燥的DMF(20mL)，室温下搅拌15分钟后加入邻碘苯胺1e(4.0326g,10mmol)、Pd(OAc)2(89.9mg,0.40mmol)、TFP(TFP=三呋喃基膦，186.2mg,0.80mmol)和干燥的DMF(20mL)，在100℃下搅拌12小时。向反应体系中加入100mL水和150mL HCl(1.0M)水溶液洗涤，乙醚萃取(80mL x5)，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯=20/1到石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷=20/1/1梯度洗脱)得多取代吲哚类化合物3p(2.6892g,76%)：固体;熔点：115-117℃(石油醚/二氯甲烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J=9.2Hz,1H,Ar-H),7.57(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.14(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),6.85(dd,J=9.2Hz,J=2.8Hz,1H,Ar-H),6.81(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),5.88-5.77(m,1H,=CH),4.95(dq,J=10.0Hz,J=1.6Hz,1H,=CH),4.84(dq,J=16.8Hz,J=1.6Hz,1H,=CH),3.79(s,3H,OCH3),3.29(d,J=6.0Hz,2H,CH2),2.48(s,3H,Ar-CH3),2.29(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ156.3,144.4,135.9,135.0,134.0, 131.5,130.9,129.6,126.1,117.9,115.5,115.3,111.9,101.5,55.5,28.1,21.4,12.7;MS(EI)m/z356(M++1,12.59),355(M+,85.45),200(100);IR(KBr,cm-1)3078,3000,2976,2931,2834,1638,1605,1493,1475,1404,1375,1356,1306,1280,1217,1172,1138,1089,1035;C20H21NO3S计算值:C67.58;H5.95;N3.94.实测值:C67.27;H5.86;N3.82.
实施例16
rt为室温。KOtBu=叔丁醇钾。
在惰性气体的保护下，向干燥的三口瓶中加入吲哚衍生物3p(2.6892g,7.56mmol),KOH(5.0910g,90.7mmol)和EtOH(40mL)，在80℃下搅拌12h。加入Et2O(100mL)，析出固体。短硅胶柱过滤无机盐固体(石油醚/乙酸乙酯=10/1).浓缩即可得到粗品吲哚衍生物4p.
在惰性气体的保护下，向干燥的三口瓶中加入上述粗品吲哚衍生物4p(7.56mmol)、THF(40mL)和KOtBu(1.0180g,9.07mmol)，0℃下搅拌20分钟后,加入4-氯苯甲酰氯(1.5870g,9.07mmol)。常温下继续搅拌10h后加入Et2O(100mL)。短硅胶柱过滤无机盐固体，乙醚(4×20mL)洗涤.浓缩，柱层析(石油醚100%、石油醚/乙醚=70/1、石油醚/乙醚=50/1梯度洗脱)得到吲哚衍生物5(2.0576g,74%,使用硝基甲烷作为内标测得纯度为92%):无色粘稠液;1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),7.46(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),6.93-6.87(m,2H,Ar-H),6.65(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H,Ar-H),6.00-5.88(m,1H,=CH),5.12-5.03(m,2H,=CH2),3.82(s,3H,OCH3),3.41(d,J=6.0Hz,2H,CH2),2.32(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ168.2,155.8,138.9,135.4,134.5,134.2,131.1,131.0,130.9,129.0,117.0,115.4,114.9,111.0,101.5,55.6,28.3,13.2;MS(EI)m/z342(M+(37Cl)+1,0.77),341(M+(37Cl),2.48),340(M+(35Cl)+1,1.24),339(M+(35Cl),6.31),84(100);IR(neat,cm-1)3078,2999,2927,2833,1791,1722,1682,1638,1593,1477,1456,1438,1401,1369,1356,1323,1288,1260,1236,1222,1177,1151,1089,1063,1037,1014;HRMS(EI)C20H18ClNO2[M+]计算值:339.1026,实测值：339.1028.
实施例17
rt为室温，NMO=氮甲基吗啉氧化物。
在惰性气体的保护下，向干燥的三口瓶中加入吲哚衍生物5(2.0576g,6.05mmol),丙酮(54mL),水(6mL),NMO(NMO=氮甲基吗啉氧化物,1.0633g,9.08mmol)和OsO4(2%aq.,1.5400g,0.121mmol)，常温先搅拌12h.加入100mL饱和Na2S2O3水溶液,EtOAc(2×50mL)和CH2Cl2(2×50mL)萃取.无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品双羟化产物6.
在惰性气体的保护下，向干燥的三口瓶中加入粗品双羟化合物6(6.05mmol),甲醇(30mL),水(30mL),和高碘酸钠(2.5867g,12.1mmol)，常温下搅拌8h后,加入H2O(100mL)，EtOAc(3×100mL)萃取.无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得到吲哚醛7(1.3352g,70%):固体;熔点：128-130℃(石油醚/二氯甲烷);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(t,J=2.4Hz,1H,CHO),7.67(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),7.47(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),6.90-6.83(m,2H,Ar-H),6.69(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H,Ar-H),3.82(s,3H,OCH3),3.72(d,J=1.6Hz,2H,CH2),2.38(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ197.9,168.2,156.1,139.4,136.4,133.7,131.1,130.9,130.6,129.1,115.1,111.9,110.0,100.8,55.7,39.3,13.3;MS(EI)m/z344(M+(37Cl)+1,0.88),343(M+(37Cl),4.95),342(M+(35Cl)+1,2.98),341(M+(35Cl),12.96),139(100);IR(neat,cm-1)3088,3069,2994,2930,2833,2720,1724,1682,1592,1478,1457,1438,1400,1369,1355,1319,1290,1260,1230,1179,1151,1088,1076,1046,1015,1007;C19H16ClNO3计算值:C66.77;H4.72;N4.10.实测值:C66.41;H4.87;N4.08.
实施例18
rt为室温，tBuOH=叔丁醇钾。
在惰性气体的保护下，向干燥的三口瓶中加入吲哚醛7(1.3352g,3.9mmol), tBuOH(20mL),THF(10mL),2-甲基-2丁烯(d=0.66,2.50mL,23.5mmol),磷酸二氢钠(1.4050g,11.7mmol),亚氯酸钠(1.0580g,11.7mmol)和水(5mL)，常温下搅拌30分钟后,EtOAc(4×50mL)萃取。无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯=5/1到石油醚/乙酸乙酯=5/1梯度洗脱)得到吲哚美辛8(1.0933g,78%):固体;熔点：156-158℃(乙醇/水);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(d,J=8.7Hz,2H,Ar-H),7.46(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),6.94(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),6.85(d,J=9.0Hz,1H,Ar-H),6.67(dd,J=9.0Hz,J=2.7Hz,1H,Ar-H),3.82(s,3H,OCH3),3.69(s,2H,CH2),2.38(s,3H,Ar-CH3);13C NMR(CDCl3,100.5MHz)δ177.0,168.3,156.0,139.3,136.2,133.7,131.2,130.7,130.4,129.1,115.0,111.8,111.7,101.2,55.7,30.0,13.3;MS(EI)m/z360(M+(37Cl)+1,1.87),359(M+(37Cl),8.28),358(M+(35Cl)+1,5.77),357(M+(35Cl),21.92),139(100);IR(neat,cm-1)2993,2933,2839,1697,1676,1608,1596,1509,1477,1466,1434,1400,1354,1325,1282,1265,1213,1195,1177,1150,1139,1084,1069,1035,1022,1014;C19H16ClNO4计算值:C63.78;H4.51;N3.91.实测值:C63.75;H4.34;N3.61。
Claims (8)
1.一种多取代吲哚，其具有如下的结构式：
其中，R1=氢、C1～C10烷基、芳基、卤素、多氟C1～C10烷基或羧酸C1～C10的烷基酯；R2=氢、C1～C10的烷基、烯丙基、肉桂基、芳基；R3=H或C1～C10的烷基；PG=吸电子保护基：4-甲基苯磺酰基、甲磺酰基、硝基苯磺酰基、羧酸C1～C4的烷基酯、羧酸芳基酯或酰胺，所述的芳基为苯基或萘基，X=溴或碘。
2.一种如权利要求1所述的多取代吲哚的合成方法，其特征是通过下述步骤获得：
在50℃-回流温度下和有机溶剂中，以金属铟粉为还原剂，以钠盐作为添加剂，以钯盐和膦配体为催化体系或者直接使用钯和膦的络合物，反应时间为1-40小时，邻碘苯胺化合物和炔丙基溴发生偶联环化生成多取代吲哚类化合物；其中，所述邻碘苯胺：炔丙基溴：铟粉：钠盐：钯盐：膦配体的摩尔比为1：1～4：1～4：1～4：0.01～0.1：0.02～0.2；或者所述邻碘苯胺：炔丙基溴：铟粉：钠盐：钯和膦的络合物的摩尔比为1：1～4：1～4：1～4：0.01～0.1；所述的钠盐为氯化钠、溴化钠或碘化钠；所述的钯盐为醋酸钯、氯化钯或三氟乙酸钯；所述的钯和膦的络合物为四三苯基膦钯、二三苯基膦二氯化钯或二乙腈二氯化钯；所述的膦配体为三芳基膦，如三苯基膦、三呋喃基膦、三（4-甲氧基苯基）膦或三（2，4，6-三甲氧基苯基）膦；
上述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；
其中，R1、R2、R3、PG和X定义同权利要求1所述。
3.如权利要求2所述的多取代的合成方法，其特征是在干燥的反应器中加入铟粉、钠盐和干燥的溶剂，搅拌中加入炔丙基溴化物和干燥的有机溶剂，室温下搅拌15分钟后加入邻碘苯胺化合物、钯盐、膦配体，在50℃-回流温度下搅拌1-40小时；所述的铟粉、钠盐、炔丙基溴化物、邻碘苯胺、钯盐、膦配体的加入比同权利要求3所述；X=碘。
4.如权利要求2或3所述的多取代吲哚的合成方法，其特征是反应产物采用向反应体系中加入水洗涤，有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩或柱层析分离方法纯化。
5.一种如权利要求2所述的多取代吲哚用于制备吲哚美辛药物的应用。
6.如权利要求5所述的多取代吲哚的应用，其特征是通过下述步骤获得：
其中，Ts表示4-甲基苯磺酰基；
1），在醇类溶剂中和40℃-回流温度下，吲哚衍生化合物3p和一价金属无机碱，反应5-20小时获得粗品化合物4p；所述的一价金属无机碱为氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠；所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇；有机溶剂中，粗品化合物4p和一价金属醇盐，在-10℃-常温下反应0.1~2小时，再在常温下和对氯苯甲酰氯反应1~20小时获得吲哚衍生物5；所述的吲哚衍生化合物3p、一价金属无机碱、一价金属醇和对氯苯甲酰氯的摩尔比为1：1~20：1~3：1~3；所述一价金属醇盐为甲醇锂、甲醇钠、乙醇锂、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；
2），在酮类溶剂和水的混合溶剂中常温下，吲哚衍生物5、N-甲基吗啉氧化物和四氧化锇水溶液反应1-50小时获得粗品双羟化合物6；所述酮类溶剂为丙酮、丁酮或戊酮；醇和水的混合溶剂中，粗品双羟化合物6和高碘酸钠，常温-60℃下反应1-30小时获得吲哚醛7；所述的吲哚衍生物5、N-甲基吗啉氧化物和四氧化锇的摩尔比为1：1~4：0.001~0.1；所述的酮类溶剂和水的体积比为1：0.1~10；所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇；醇和水的体积比为1：0.1~10；
3），在醇、醚和水的混合溶剂中,加入吲哚醛7、氧化剂、酸和烯烃，在常温-50℃下搅拌0.05-5小时获得吲哚美辛8；所属的氧化剂为氯酸钠、亚氯酸钠或次氯酸钠。所述的酸为磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或磷酸一氢钾；所述的烯烃为戊烯、异戊烯、己烯或异己烯；所述的吲哚醛7、氧化剂、酸和烯烃的摩尔比为1：1~6：1~6：1~100；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇；所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环；所述的醇、醚和水的体积比为1：0.1~10：0.1~10。
7.如权利要求6所述的多取代吲哚的应用，其特征是所述的步骤1）或2）的反应在惰性气体氛围进行；3）或4）的反应推荐在空气氛围进行。
8.如权利要求6所述的多取代吲哚的应用，其特征是所述的步骤1）、2）、3）或4）的反应产物采用有机溶剂萃取、干燥或浓缩、或者柱层析分离进行纯化。
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|---|---|---|---|---|
| CN105218426A (zh) * | 2014-06-17 | 2016-01-06 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种高效合成吲哚和异喹啉衍生物的方法 |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DONALD MCAUSLAND, ET AL.: "The Benzyne Fischer-Indole Reaction", 《ORGANIC LETTERS》 * |
| JOHN A. MURPHY,ET AL.: "A New Synthesis of Indoles", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105218426A (zh) * | 2014-06-17 | 2016-01-06 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种高效合成吲哚和异喹啉衍生物的方法 |
| CN107973779A (zh) * | 2018-01-08 | 2018-05-01 | 华侨大学 | 一种n-（2-吡啶/嘧啶基）吲哚衍生物的制备方法 |
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