CN103003279B - 对PI3K P110δ具有选择性的嘌呤化合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有通式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体或可药用盐,其中R1、R2、R3、R4和n如本文所定义,包含所述化合物的组合物,以及使用所述化合物治疗由PI3激酶的p110δ同工型介导的选自免疫疾病、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经性障碍的疾病或病症的方法。
Description
本发明一般地涉及用于治疗由脂质激酶介导的病症诸如炎症、免疫疾病和癌症的化合物,并且更具体地涉及抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及应用所述化合物对哺乳动物细胞或相关病理学情况进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
磷脂酰肌醇(PI)是细胞膜中存在的磷脂,其在细胞内信号转导中起着重要作用。经由3’-磷酸化磷酸肌醇类的细胞信号传导牵涉多种细胞过程,例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999)J.BiolChem,274:8347-8350)中。负责生成这些磷酸化信号转导产物的酶,即磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI3-激酶或PI3K),最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性,所述酶在肌醇环的3’-羟基处对磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(1992)Trends Cell Biol2:358-60)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基处对脂质进行磷酸化的脂质激酶(Whitman等人(1988)Nature,332:664)。http://www.piramed.com/science_fig1.html由PI3-激酶生成的3’-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使,所述第二信使募集具有脂质结合结构域(包括plekstrin homology(PH)域)的激酶,诸如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1)。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的易位,使得Akt与PDK1接触,这致使激活Akt。肿瘤抑制基因磷酸酶(PTEN)使PIP3去磷酸化,因此充当Akt活化的负调节物。PI3-激酶Akt和PDK1对许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡和运动性)的调节很重要,并且是诸如癌症、糖尿病和免疫炎症等疾病的分子机理的重要成分(Vivanco等人(2002)Nature Rev.Cancer2:489;Phillips等人(1998)Cancer83:41)。
PI3激酶是异源二聚体,其由p85和p110亚基组成(Otsu等人(1991)Cell65:91-104;Hiles等人(1992)Cell70:419-29)。已经鉴定出四种不同的I类PI3K,称为PI3Kα(alpha)、β(beta)、δ(delta)和γ(gamma),每种由不同的110kDa催化亚基和调节亚基组成。更具体来讲,三种催化亚基,即p110α、p110β和p110δ,每种与相同的调节亚基p85相互作用;而p110γ与不同的调节亚基p101相互作用。这些PI3K中的每种在人类细胞和组织中的表达模式也是不同的。
p110δ同工型牵涉到与免疫炎性疾病相关的生物功能,包括来自B-细胞受体、T细胞受体的信号传导,肥大细胞和单核细胞/巨噬细胞的FcR信号传导以及破骨细胞功能/RANKL信号传导(Deane J和Fruman D A(2004)Annu.Rev.Immunol.2004.22:563–98;Janas等人.(2008)TheJournal of Immunology,180:739–746;Marone R等人.(2007)Biochim.Biophys.Acta,1784:159-185)。PI3Kδ基因的缺失或选择性地引入PI3Kδ的催化失活突变体引起了B细胞增殖和信号传导的几乎完全消失,以及通过T细胞的信号传导的减损。
本发明一般地涉及具有PI3激酶抑制活性、且相对于与p110α同工型的结合而言选择性地结合p110δ同工型的式I化合物。相对于与p110α同工型的结合而言,式I化合物以至少10倍选择性地与p110δ同工型结合。
式I化合物具有结构:
及其立体异构体、互变异构体或可药用盐。各取代基包括R1、R2、R3和R4如本文所定义。
本发明的另一个方面提供了药物组合物,其包含式I化合物和可药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一个方面提供了式I化合物在制备用于治疗选自免疫疾病、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经性障碍并且由PI3激酶的p110δ同工型介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明还涉及应用式I化合物对哺乳动物细胞、器官或相关病理学情况进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法以及用于一般联合保护作用的方法,所述相关病理学情况诸如系统性和局部炎症、免疫炎性疾病诸如类风湿性关节炎、免疫抑制、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、癌症、哮喘、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性白细胞胞浆抗体(ANCA)脉管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、银屑病。
本发明的另一方面提供了治疗疾病或病症的方法,该方法包括将式I化合物施用至罹患疾病或病症的患者,其中所述疾病或病症选自癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经性障碍,并且是由PI3激酶的p110δ同工型介导的。该方法还可包括施用选自以下的其他治疗剂:抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、亲神经因子(neurotropicfactor)、治疗心血管疾病的物质、治疗肝脏疾病的物质、抗病毒剂、治疗血液疾病的物质、治疗糖尿病的物质以及治疗免疫缺陷疾病的物质。
本发明的另一个方面提供了用于治疗由PI3激酶的p110δ同工型介导的疾患的药盒(kit),其包括包含有式I化合物的第一药物组合物;以及使用说明。
本发明的另一个方面提供了式I化合物用于预防、治疗疾病或减轻疾病的严重程度的用途。在一个实施方案中,所述疾病选自癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经性障碍,并且由PI3激酶的p110δ同工型介导。
本发明的另一方面提供了用作治疗活性物质的式I化合物。
本发明的另一个方面提供了式I化合物用于治疗选自癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经性障碍并且由PI3激酶的p110δ同工型介导的疾病或病症的用途。
本发明的另一个方面提供了式I化合物,其用于治疗选自癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经性障碍并且由PI3激酶的p110δ同工型介导的疾病或病症。
本发明的另一方面提供了治疗疾病或病症的方法,该方法包括将有效量的式I化合物施用至罹患疾病或病症的患者,其中所述疾病或病症选自癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经性障碍,并且是由PI3激酶的p110δ同工型介导的。
现详细说明本发明的某些实施方案,其实例在随附的结构和化学式中阐述。当本发明结合所列举的实施方案描述时,应该理解它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地,本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所定义的本发明范围内的所有变化、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到与本文描述的方法和物质类似或等价的许多方法和物质,这些方法和物质可用于实施本发明。本发明决不限于所描述的方法和物质。如果一篇或多篇引入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所描述的技术等)不同或矛盾,以本申请为准。
本文使用的术语“烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链单价烃基,其中所述烷基可任选独立地被一个或多个下文描述的取代基取代。在另一实施方案中,烷基具有一至八个碳原子(C1-C8),或具有一至六个碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括,但不限于,甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr,正丙基,-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr,异丙基,-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu,正丁基,-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu,异丁基,-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu,仲丁基,-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu,叔丁基,-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基,-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
本文使用的术语“亚烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链二价烃基,其中所述亚烷基可任选独立地被一个或多个下文描述的取代基取代。在另一实施方案中,亚烷基具有一至八个碳原子(C1-C8),或具有一至六个碳原子(C1-C6)。亚烷基的实例包括,但不限于,亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。
术语“烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp2双键)的直链或支链单价烃基,其中所述烯基可任选独立地被一个或多个文中描述的取代基取代,并包括具有“顺式”和“反式”取向(或者“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等。
术语“亚烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即,碳碳sp2双键)的直链或支链二价烃基,其中该烯基可任选被取代,并包括具有“顺式”和“反式”取向(或者“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH=CH-)、亚烯丙基(-CH2CH=CH-)等。
术语“炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp叁键)的直链或支链单价烃基,其中所述炔基可任选独立地被一个或多个文中描述的取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
术语“亚炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp叁键)的直链或支链二价烃基,其中所述炔基可任选被取代。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(亚炔丙基、-CH2C≡C-)等。
术语“碳环(carbocycle)”、“碳环基”、“碳环(carbocyclic ring)”和“环烷基”是指作为单环具有3至12个碳原子(C3-C12)或作为二环具有7至12个碳原子的单价非芳香的饱和或部分不饱和的环。具有6至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[2,3]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统,具有9或10个环原子的二环碳环可排列为二环[5,6]或[6,6]系统,或排列为桥连系统(bridged system)诸如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、金刚烷基等。
“芳基”表示通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子得到的、具有6-20个碳原子(C6-C20)的单价芳烃基团。在示例性结构中一些芳基表示为“Ar”。芳基包括含有与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳环的二环基团。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等得到的基团。芳基可任选独立地被一个或多个文中描述的取代基取代。
“亚芳基”表示通过从母体芳环系统的两个碳原子除去两个氢原子得到的、具有6-20个碳原子(C6-C20)的二价芳烃基团。在示例性结构中一些亚芳基表示为“Ar”。亚芳基包括含有与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳环的二环基团。典型的亚芳基包括但不限于由苯(亚苯基)、取代的苯、萘、蒽、亚联苯基、亚茚基、亚茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等得到的基团。亚芳基可任选被取代。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”和“杂环(heterocyclic ring)”在本申请中可交换使用,是指3至约20个环原子的饱和或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或叁键)的碳环基团,其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子,其余环原子为C,其中一个或多个环原子任选独立地被下文描述的一个或多个取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子以及1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子以及1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的二环,例如二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。杂环描述在Paquette,Leo A.;“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)(特别是第1、3、4、6、7和9章);“The Chemistryof Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至今)(特别是第13、14、16、19和28卷);以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中。“杂环基”还包括其中杂环基团与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、噻烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基(diazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲(N-pyridyl urea)。螺环基团也包括在本定义的范围内。其中2个环碳原子被氧代(=O)取代的杂环基的实例为嘧啶酮基(pyrimidinonyl)、1-氧代-四氢噻喃基、1,1-二氧代-四氢噻喃基和1,1-二氧代-硫吗啉基。本文中的杂环基团任选独立地被一个或多个本文描述的取代基取代。
术语“杂芳基”是指5、6或7元环的单价芳族基团,并且包括5-20个原子尤其是5-10个原子的稠环系统(其中至少一个环是芳族的),其含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、二唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。杂芳基任选独立地被一个或多个本文描述的取代基取代。
二环杂芳基的实例包括但不限于:
杂环或杂芳基在可能的情况下可以是碳键合的(碳连接的)或氮键合的(氮连接的)。用于举例而非限制,碳键合的杂环或杂芳基在以下位置进行键合:吡啶的2、3、4、5或6位;哒嗪的3、4、5或6位;嘧啶的2、4、5或6位;吡嗪的2、3、5或6位;呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran或thiophene)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位;唑、咪唑或噻唑的2、4或5位;异唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位;氮丙啶的2或3位;氮杂环丁烷的2、3或4位;喹啉的2、3、4、5、6、7或8位;或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。杂环或杂芳基的环氮原子可以与氧键合形成N-氧化物。
用于举例而非限制,氮键合的杂环或杂芳基在以下位置进行键合:氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑的1位;异吲哚或异二氢吲哚的2位;吗啉的4位;以及咔唑或β-咔啉的9位。
术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防止性措施,其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍,诸如癌的发展或扩散。对于本发明的目的,有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小疾病程度、稳定(即,不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及好转(部分好转或完全好转),无论其是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可意指与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有疾患或病症的对象以及易患所述疾患或病症的对象或待预防所述疾患或病症的对象。
短语“治疗有效量”表示本发明化合物的如下的量,其能(i)治疗或预防所述具体疾病、疾患或病症,(ii)削弱、改善或消除所述具体疾病、疾患或病症的一种或多种症状,或(iii)预防或延迟本文描述的具体疾病、疾患或病症的一种或多种症状的发作。在癌症的情况中,治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量;减小肿瘤尺寸;抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞浸润到周围器官中;抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)肿瘤转移;在一定程度上抑制肿瘤生长;和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。就药物可预防现存的癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞来讲,则其可以是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或细胞毒性的。对于癌症治疗而言,可例如通过评价疾病恶化时间(TTP)和/或测定应答率(RR)来测量功效。
本文使用的“炎性病症”可指任意疾病、病症或综合征,其中过量或失调的炎症应答导致过度炎症症状、宿主组织损害或组织功能丧失。“炎性病症”也指由白细胞内流和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理状态。
本文使用的“炎症”是指由组织损伤或破坏引起的局部保护性应答,其用于摧毁、稀释或阻隔(隔离(sequester))有害物质和受损组织。炎症明显与白细胞内流和/或嗜中性粒细胞趋化性有关。以下原因可导致炎症:感染了病原性生物和病毒,和非传染性方式诸如创伤或心肌梗塞或中风后的再灌注、对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此,能用式I化合物治疗的炎性病症涵盖与特异性防御体系的反应有关的病症和与非特异性防御体系的反应有关的病症。
“特异性防御体系”是指对特异性抗原的存在产生反应的免疫系统组分。由特异性防御体系应答引起的炎症的实例包括经典的对外来抗原的应答、自身免疫性疾病和由T-细胞介导的迟发型超敏反应。慢性炎性疾病、实体移植的组织和器官(例如肾脏移植和骨髓移植)的排斥和移植物抗宿主病(GVHD)是特异性防御体系炎症反应的进一步实例。
本文使用的术语“非特异性防御体系”是指由无免疫记忆能力的白细胞(例如,粒细胞和巨噬细胞)介导的炎性病症。至少部分是由非特异性防御体系反应引起的炎症的实例包括与以下疾患相关的炎症,所述疾患诸如成人(急性)呼吸窘迫综合征(ARDS)或多发性器官损伤综合征;再灌注损伤;急性肾小球肾炎;反应性关节炎;具有急性炎症成分的皮肤病;急性化脓性脑膜炎或其它中枢神经系统炎性病症诸如中风;热损伤;炎性肠病;粒细胞输注相关的综合征;以及细胞因子诱导的毒性。
本文使用的“自身免疫性疾病”是指其中组织损伤与体液或细胞介导的对身体自身成分的应答相关的任意类型的病症。
本文使用的“过敏性疾病”是指由过敏引起的任何症状、组织损害或组织功能丧失。本文使用的“关节炎疾病”是指以由于多种病因导致的关节炎性损害为特征的任意疾病。本文使用的“皮炎”是指以由多种病因导致的皮肤炎症为特征的一大类皮肤病中的任一种。
本文使用的“移植排斥”是指针对被移植组织诸如器官或细胞(例如,骨髓)的任意免疫反应,特征在于被移植组织和周围组织功能的丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少。本发明的治疗方法包括治疗与炎症细胞活化相关的病症的方法。
“炎症细胞活化”是指在炎症细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即,多形核白细胞诸如嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、朗氏细胞和内皮细胞)中由刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)诱导的增殖性细胞应答、可溶性介导物(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、类前列腺素或血管活性胺)的产生或细胞表面表达新的或增加数目的介导物(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘附分子)。本领域技术人员应当理解的是,在这些细胞中这些表型中的一种或其组合的活化可促成炎性病症的发生、持续(perpetuation)或恶化。
术语“NSAID”为“非甾体抗炎药”的缩写,其为具有止痛、解热(降低升高的体温并缓解疼痛,但不损害意识)和在较高剂量时具有抗炎作用(减少炎症)的治疗剂。术语“非甾体”用于将这些药物与甾体类药物区分开,所述甾体类药物(还有众多其它作用)具有类似的阻抑类花生酸(eicosanoid-depressing)、抗炎作用。作为止痛药,NSAID是独特的,因为它们是非麻醉性的。NSAID包括阿司匹林、布洛芬和萘普生。NSAID通常被指示用于在存在疼痛和炎症时治疗急性或慢性疾患。NSAID一般被指示用于缓解以下疾患的症状:类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节炎(例如,强直性脊柱炎、银屑病关节炎、赖特综合征、急性痛风、痛经、转移性骨疼痛、头痛和偏头痛、术后痛、由于炎症和组织损伤引起的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。大多数NSAID为环氧合酶的非选择性抑制剂,抑制环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)同工酶。环氧合酶催化由花生四烯酸(本身是通过磷脂酶A2从细胞磷脂双层得到的)形成前列腺素和血栓烷。前列腺素在炎症过程中充作信使分子(还有其它作用)。COX-2抑制剂包括塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)和伐地考昔(valdecoxib)。
术语“癌症”是指或描述哺乳动物中特征通常为失调的细胞生长的生理情况。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤以及白血病或淋巴样恶性肿瘤。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌);肺癌,包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC″)、肺腺癌和肺鳞状癌;腹膜癌;肝细胞癌;胃癌,包括胃肠癌;胰腺癌;胶质母细胞瘤;宫颈癌;卵巢癌;肝癌;膀胱癌;肝细胞瘤;乳腺癌;结肠癌;直肠癌;结肠直肠癌;子宫内膜癌或子宫癌;唾液腺癌;肾脏癌(kidney cancer)或肾癌(renal cancer);前列腺癌;外阴癌;甲状腺癌;肝脏癌(hepatic carcinoma);肛门癌;阴茎癌;以及头颈癌。
“化疗剂”是可用于治疗癌症的化合物,而不管其作用机理。化疗剂的种类包括,但是不限于:烷化剂、抗代谢药、纺锤体毒植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化疗剂包括在“靶向疗法”和常规化学疗法中使用的化合物。化疗剂的实例包括:厄洛替尼(erlotinib)(Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(docetaxel)(Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶,5-氟尿嘧啶,CAS No.51-21-8)、吉西他滨(Lilly)、PD-0325901(CASNo.391210-10-9,Pfizer)、顺铂(顺-二胺、二氯化铂(II)、CASNo.15663-27-1)、卡铂(CAS No.41575-94-4)、紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂二环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺、CAS No.85622-93-1, Schering Plough)、他莫昔芬((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺, )、以及多柔比星Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素。
化疗剂的其它实例包括:奥沙利铂(Sanofi)、硼替佐米(Millennium Pharm.)、舒尼替尼(sutent)(SU11248,Pfizer)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(Novartis)、XL-518(Mek抑制剂,Exelixis,WO2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂,AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂,Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂,Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂,Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟维司群(AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)(亚叶酸(folinic acid))、雷帕霉素(西罗莫司、Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(GSK572016,Glaxo SmithKline)、lonafamib(SARASARTM,SCH66336,Schering Plough)、索拉非尼(BAY43-9006,Bayer Labs)、吉非替尼(AstraZeneca)、伊立替康(CPT-11,Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRATM,Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Il)、vandetanib(rINN,ZD6474,AstraZeneca)、chloranmbucil、AG1478、AG1571(SU5271;Sugen)、temsirolimus(Wyeth)、pazopanib(GlaxoSmithKline)、canfosfamide(Telik)、塞替派和环磷酰胺( );磺酸烷基酯诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶类诸如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa;乙撑亚胺(ethylenimines)和methylamelamines,包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和trimethylomelamine;番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone));喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan));苔藓抑素;callystatin;CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物);cryptophycins(特别是cryptophycin1和cryptophycin8);多拉司他汀(dolastatin);多卡米星(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);pancratistatin;sarcodictyin;spongistatin;氮芥类诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧化氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺、尿嘧啶氮芥(uracilmustard);硝基脲类诸如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀;抗生素诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin),卡奇霉素γ1I、卡奇霉素ωI1((AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186));烯二炔蒽环类抗生素(dynemicins),dynemicin A;双膦酸盐(bisphosphonate)诸如氯屈膦酸盐(clodronate);埃斯培拉霉素(esperamicin);以及新抑癌蛋白生色团和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团)、aclacinomysins、放线菌素、authramycin、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星、麻西罗霉素、丝裂霉素诸如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌罗霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星;抗代谢物诸如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物诸如二甲叶酸、甲氨喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙;嘌呤类似物诸如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤;嘧啶类似物诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷;雄激素类诸如卡普睾酮、丙酸甲雄烷酮、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷、睾内酯;抗肾上腺素类诸如氨鲁米特、米托坦(mitotane)、曲洛司坦;叶酸补充剂诸如亚叶酸;醋葡醛内酯(aceglatone);醛磷酰胺糖苷;氨基酮戊酸;恩尿嘧啶;安吖啶;bestrabucil;比生群;伊达曲沙(edatraxate);地磷酰胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地吖醌;elfornithine;依利醋铵;埃坡霉素;依托格鲁;硝酸镓;羟基脲;香菇多糖;氯尼达明;maytansinoids诸如美坦辛(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);mopidanmol;nitraerine;喷司他丁;蛋氨氮芥;吡柔比星;洛索蒽醌;鬼臼酸;2-乙基肼;丙卡巴肼;多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR);雷佐生;根霉素;西佐喃(sizofiran);锗螺胺;替奴佐酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2’,2”-三氯三乙胺;单端孢霉烯(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine);乌拉坦;长春地辛;达卡巴嗪;甘露莫司汀;二溴甘露醇;二溴卫矛醇;哌泊溴烷(pipobroman);gacytosine;阿糖胞苷(“Ara-C”);环磷酰胺;塞替派;6-硫鸟嘌呤;巯嘌呤;甲氨喋呤;铂类似物如顺铂和卡铂;长春碱;依托泊苷(VP-16);异环磷酰胺;米托蒽醌;长春新碱;长春瑞滨诺肖林(novantrone);替尼泊苷;依达曲沙(edatrexate);柔红霉素;氨基喋呤;卡培他滨(Roche);伊班膦酸盐(ibandronate);CPT-11;拓扑异构酶抑制剂RFS2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);类视色素(retinoid)如视黄酸;以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在“化疗剂”的定义中:(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂,诸如抗雌激素药物和选择性雌激素受体调节剂(SERM),包括例如他莫昔芬(包括柠檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和(柠檬酸托米芬);(ii)抑制芳香酶(其调节肾上腺中雌激素产生)的芳香酶抑制剂,例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦;Pfizer)、formestanie、法倔唑、(伏氯唑)、(来曲唑;Novartis)和(阿那曲唑;AstraZeneca);(iii)抗雄激素剂,诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物);(iv)蛋白激酶抑制剂,例如MEK抑制剂(WO2007/044515);(v)脂质激酶抑制剂;(vi)反义寡核苷酸,特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转导途径中的基因(例如PKC-α、Raf和H-Ras)表达的那些反义寡核苷酸,诸如oblimersen(Genta Inc.);(vii)核酶,诸如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂;(viii)疫苗,诸如基因治疗疫苗,例如 和 rIL-2;拓扑异构酶1抑制剂诸如 rmRH;(ix)抗血管生成剂如贝伐珠单抗(Genentech);以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
还包括在“化疗剂”定义中的有治疗性抗体,诸如阿仑珠单抗(Campath)、贝伐珠单抗(Genentech);西妥昔单抗(Imclone);帕尼单抗(panitumumab)(Amgen)、利妥昔单抗(Genentech/Biogen Idec)、培妥珠单抗(pertuzumab)(OMNITARGTM,2C4,Genentech)、曲妥珠单抗(Genentech)、托西莫单抗(Bexxar,Corixia)和抗体药物缀合物奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin,Wyeth)。
具有作为化疗剂的治疗潜力与本发明的PI3K抑制剂联用的人源化单克隆抗体包括:阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、贝伐珠单抗(bevacizumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、ipilimumab、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培妥珠单抗(pertuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞利珠单抗(reslivizumab)、reslizumab、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、tucotuzumab西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗(visilizumab)。
“代谢物”是通过指定化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物,并使用如本文所述的试验测定它们的活性。所述产物可得自例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶裂解等。因此,本发明包括本发明化合物的代谢物,包括由以下方法产生的化合物,所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书,其含有涉及上述治疗产品的使用的关于适应证、用法、剂量、施用、禁忌症和/或注意事项的信息。
术语“手性”是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠性质的分子,而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团的空间排列不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“非对映异构体”是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质,如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱来分离。非对映异构体包括几何异构体(顺式/反式和E/Z异构体)和阻转异构体(atropisomer)。
“对映异构体”是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本文使用的立体化学定义和常规用语(convention)一般地遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;以及Eliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心,因此以不同立体异构形式存在。预期的是,本发明化合物的所有立体异构形式,包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及它们的混合物如外消旋混合物,形成本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在,即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性的化合物时,使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定由化合物引起的平面偏振光旋转的符号,其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言,除了这些立体异构体互为镜像外,它们是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体,所述异构体的混合物通常称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋物,当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体的等摩尔混合物,其没有光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如,质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子迁移进行的互相转化,诸如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本文使用的短语“可药用盐”是指本发明化合物的可药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。可药用盐可涉及包含另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分(moiety)。此外,可药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为可药用盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此,可药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
若本发明化合物为碱,则期望的可药用盐可通过本领域可得的任何合适方法来制备,例如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)或用有机酸(如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid) 如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理游离碱。
若本发明化合物为酸,则期望的可药用盐可通过任何合适方法来制备,例如用无机或有机碱(如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适盐的示例性实例包括但不限于从以下物质得到的有机盐:氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪;以及从以下物质得到的无机盐:钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
短语“可药用的”表示所述物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上是相容的。
“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物(association)或络合物(complex)。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
术语“本发明的化合物”和“本发明化合物”和“式I化合物”包括式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐和前药。
本文给出的任意式或结构(包括式I化合物)也意欲表示所述化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及其混合物。
本文给出的任意式或结构(包括式I化合物)也意欲表示所述化合物的同位素标记形式和未标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描述的结构,不同的是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替换。可引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,诸如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。各种同位素标记的本发明化合物例如其中引入放射性同位素诸如3H、13C和14C的那些化合物。所述同位素标记的化合物可用在代谢研究、反应动力性研究、检测或成像技术诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)中,或用于患者的放射性治疗。氘标记或氘取代的治疗性的本发明化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质,涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重同位素例如氘取代可因较高代谢稳定性而得到一些治疗益处,例如体内半衰期延长或剂量需要量减少。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药可一般地通过以下方式用下面描述的流程或实施例和制备中公开的方法来制备,所述方式为用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。此外,用较重同位素特别是氘(即,2H或D)取代可因较高代谢稳定性而得到一些治疗益处,例如体内半衰期延长或剂量需要量减少或治疗指数得到改善。应当理解的是,上下文中的氘被认为是式(I)化合物中的取代基。所述较重同位素(特别是氘)的浓度可通过同位素富集因子(isotopic enrichment factor)定义。在本发明的化合物中,未被专门指定为特定同位素的任意原子意在表示该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明,当将一位置专门指定为“H”或“氢”,该位置应被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此,在本发明化合物中,被专门指定为氘(D)的任意原子意在表示氘。
式I化合物具有结构:
包括其立体异构体、互变异构体或可药用盐,
其中R1选自
C1-C12烷基、
C2-C8烯基、
C2-C8炔基、
C6-C20芳基、
C2-C20杂环基、
C3-C12碳环基、
C1-C20杂芳基、
-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-芳基、
-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基),
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地且任选地被一个或多个R7基团取代;
R7是氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C3亚烷基)CN、–(C0-C3亚烷基)OR10、–(C0-C3亚烷基)SR10、–(C0-C3亚烷基)NR10R11、–(C0-C3亚烷基)OCF3、–(C0-C3亚烷基)CF3、–(C0-C3亚烷基)NO2、–(C0-C3亚烷基)C(O)R10、–(C0-C3亚烷基)C(O)OR10、–(C0-C3亚烷基)NR10C(O)OR11、–(C0-C3亚烷基)NR10C(O)NR11、–(C0-C3亚烷基)OC(O)NR10、–(C0-C3亚烷基)C(O)NR10R11、–(C0-C3亚烷基)NR10C(O)R11、–(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R10、–(C0-C3亚烷基)NR10S(O)1-2R11、–(C0-C3亚烷基)S(O)1-2NR10R11、–(C0-C3亚烷基)NR10S(O)1-2NR10R11、–(C0-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C3亚烷基)(C2-C9杂环基)、–(C0-C3亚烷基)(C1-C9杂芳基)或–(C0-C3亚烷基)苯基,其中R7独立地且任选地被卤素、氧代、–CN、–OCF3、–CF3、–OR12、–SR12、–NR12R13或任选被卤素取代的C1-C3烷基取代;
R2和R2’独立地选自H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(=O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)以及-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基),其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、吗啉代以及1,1-二氧代-噻喃-4-基;
R3是选自以下的二环杂芳基:
其中波浪线表示连接位点,且
其中R3任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-NH-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-N(C1-C12烷基)-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-NH-(C2-C20杂环基)、-O-(C2-C20杂环基)、-NH-(C3-C12碳环基)、-O-(C3-C12碳环基)、F、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1-C12烷基)、-CON(C1-C12烷基)2、-CO(C1-C12烷基)、-NO2、-NH2、-NH(C1-C12烷基)、-N(C1-C12烷基)2、-NHCO(C1-C12烷基)、-NHS(O)2(C1-C12烷基)、-N(C1-C12烷基)S(O)2(C1-C12烷基)、-OH、-O(C1-C12烷基)、-NHC(=O)NH(C1-C12烷基)、-SH、-S(C1-C12烷基)、-S(O)(C1-C12烷基)、-S(O)2(C1-C12烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C12烷基)和-S(O)2N(C1-C12烷基)2,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SH、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3;
R4选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3;
R10和R11独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、苯基、C1-C10杂环基或C1-C10杂芳基,其中所述R10和R11独立地任选被卤素、氧代、–CN、–OR14、–SR14、–NR14R15、–C(O)R14、–C(O)OR14、–C(O)NR14R15、–NR14C(O)R15、–NR14C(O)OR15、–OC(O)NR14、–S(O)1-2R14、–NR14S(O)1-2R15或–S(O)1-2NR14R15取代,或者
R10和R11与它们连接的原子一起形成任选地被下列基团取代的C1-C10杂环基:卤素、氧代、–CF3或任选被卤素取代的C1-C3烷基;
R12和R13独立地为氢或任选被卤素取代的C1-C3烷基;或
R12和R13与它们连接的原子一起形成任选地被下列基团取代的C1-C10杂环基:卤素、氧代、–CF3或任选被卤素取代的C1-C3烷基;
R14和R15独立地为氢或任选被卤素取代的C1-C3烷基;或
R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地被下列基团取代的C1-C10杂环基:卤素、氧代、–CF3或任选被卤素取代的C1-C3烷基;并且
n是0、1、2、3或4。
还应当理解,涉及本文公开的具体基团R1、R2、R3和R4的每一实施方案可与涉及本文公开的另一基团R1、R2、R3和R4的任何其他实施方案组合。
式I化合物具有结构:
包括其立体异构体、互变异构体或可药用盐,
其中R1选自:
C1-C12烷基、
C2-C8烯基、
C2-C8炔基、
C6-C20芳基、
具有3至20个环原子的杂环基、
C3-C12碳环基、
具有5至20个环原子的杂芳基、
-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(具有3至20个环原子的杂环基)、
-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、
-(C1-C12亚烷基)-(具有5至20个环原子的杂芳基),
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地且任选地被一个或多个R7基团取代,
R7是氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、–(C0-C3亚烷基)CN、–(C0-C3亚烷基)OR10、–(C0-C3亚烷基)SR10、–(C0-C3亚烷基)NR10R11、–(C0-C3亚烷基)OCF3、–(C0-C3亚烷基)CF3、–(C0-C3亚烷基)NO2、–(C0-C3亚烷基)C(O)R10、–(C0-C3亚烷基)C(O)OR10、–(C0-C3亚烷基)NR10C(O)OR11、–(C0-C3亚烷基)NR10C(O)NR11、–(C0-C3亚烷基)OC(O)NR10、–(C0-C3亚烷基)C(O)NR10R11、–(C0-C3亚烷基)NR10C(O)R11、–(C0-C3亚烷基)S(O)1-2R10、–(C0-C3亚烷基)NR10S(O)1-2R11、–(C0-C3亚烷基)S(O)1-2NR10R11、–(C0-C3亚烷基)NR10S(O)1-2NR10R11、–(C0-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、–(C0-C3亚烷基)(C3-C10杂环基)、–(C0-C3亚烷基)(C5-C10杂芳基)或–(C0-C3亚烷基)苯基,其中R7独立地且任选地被卤素、氧代、–CN、–OCF3、–CF3、–OR12、–SR12、–NR12R13或任选被卤素取代的C1-C3烷基取代;
R2和R2’独立地选自H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3至20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(=O)-(具有3至20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(具有5至20个环原子的杂芳基),其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、吗啉代和1,1-二氧代-噻喃-4-基;
R3是选自以下的二环杂芳基:
其中波浪线表示连接位点,并且
其中R3任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、具有3至20个环原子的杂环基、C6-C20芳基、具有5至20个环原子的杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(具有3至20个环原子的杂环基)、-NH-(C1-C12亚烷基)-(具有3至20个环原子的杂环基)、-N(C1-C12烷基)-(C1-C12亚烷基)-(具有3至20个环原子的杂环基)、-NH-(具有3至20个环原子的杂环基)、-O-(具有3至20个环原子的杂环基)、-NH-(C3-C12碳环基)、-O-(C3-C12碳环基)、F、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1-C12烷基)、-CON(C1-C12烷基)2、-CO(C1-C12烷基)、-NO2、-NH2、-NH(C1-C12烷基)、-N(C1-C12烷基)2、-NHCO(C1-C12烷基)、-NHS(O)2(C1-C12烷基)、-N(C1-C12烷基)S(O)2(C1-C12烷基)、-OH、-O(C1-C12烷基)、-NHC(=O)NH(C1-C12烷基)、-SH、-S(C1-C12烷基)、-S(O)(C1-C12烷基)、-S(O)2(C1-C12烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C12烷基)和-S(O)2N(C1-C12烷基)2,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:F、Cl、Br、I、--CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SH、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3;
R4选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3;
R10和R11独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、苯基、C3-C10杂环基或C5-C10杂芳基,其中所述R10和R11独立地任选被-CH3、-CH2OCH3、-CF3、卤素、氧代、–CN、–OR14、–SR14、–NR14R15、–C(O)R14、–C(O)OR14、–C(O)NR14R15、–NR14C(O)R15、–NR14C(O)OR15、–OC(O)NR14、–S(O)1-2R14、–NR14S(O)1-2R15或–S(O)1-2NR14R15取代,或
R10和R11与它们连接的原子一起形成任选地被下列基团取代的C3-C10杂环基:卤素、氧代、–CF3或任选被卤素取代的C1-C3烷基;
R12和R13独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C3烷基;或
R12和R13与它们连接的原子一起形成任选地被下列基团取代的C3-C10杂环基:卤素、氧代、–CF3或任选被卤素取代的C1-C3烷基;
R14和R15独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C3烷基;或者
R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地被下列基团取代的C3-C10杂环基:卤素、氧代、–CF3或任选被卤素取代的C1-C3烷基;并且
n为0、1、2、3或4。
R1的示例性实施方案包括如本文所定义的那样被取代的具有3至20个环原子的杂环基。
R1的示例性实施方案包括以下基团:
其中波浪线表示连接位点。
R2的示例性实施方案包括任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C12烷基:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3。
R2的示例性实施方案包括CH3。
R3二环杂芳基的示例性实施方案被一个或多个独立地选自以下的基团取代:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CH2CN、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OCH3)CH3、-C(CH3)2OH、-CH(CH3)OCH3、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-C(CH2CH3)F2、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(=O)NHCH3、-NHC(=O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2CH3和选自以下的基团:
其中波浪线表示连接位点。
R3的示例性实施方案包括:
其中波浪线表示连接位点,并且其中R8是氢、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、具有3至20个环原子的杂环基、C6-C20芳基、具有5至20个环原子的杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(具有3至20个环原子的杂环基)、-NH-(C1-C12亚烷基)-(具有3至20个环原子的杂环基)、-N(C1-C12烷基)-(C1-C12亚烷基)-(具有3至20个环原子的杂环基)、-NH-(具有3至20个环原子的杂环基)、-O-(具有3至20个环原子的杂环基)、-NH-(C3-C12碳环基)、-O-(C3-C12碳环基)、F、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONH(C1-C12烷基)、-CON(C1-C12烷基)2、-CO(C1-C12烷基)、-NO2、-NH2、-NH(C1-C12烷基)、-N(C1-C12烷基)2、-NHCO(C1-C12烷基)、-NHS(O)2(C1-C12烷基)、-N(C1-C12烷基)S(O)2(C1-C12烷基)、-OH、-O(C1-C12烷基)、-NHC(=O)NH(C1-C12烷基)、-SH、-S(C1-C12烷基)、-S(O)(C1-C12烷基)、-S(O)2(C1-C12烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C12烷基)和-S(O)2N(C1-C12烷基)2,其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:F、Cl、Br、I、--CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SH、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3;
R9独立地选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3;并且
n是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中,R8选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CH2CN、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OCH3)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(=O)NHCH3、-NHC(=O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2CH3和选自以下的基团:
其中波浪线表示连接位点。
在某些实施方案中,R7是F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-CHO、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH2OH、-COC(OH)(CH3)2、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONH2、-CH2CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、-C(O)-环丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和吗啉代。
在某些实施方案中,n是0。
本发明的式I化合物可含有不对称或手性中心,因此以不同立体异构形式存在。预期的是,本发明化合物的所有立体异构形式,包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物诸如外消旋混合物,形成本发明的部分。
此外,本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如,若式I化合物含有双键或稠环,则顺式和反式形式以及其混合物都包括在本发明的范围之内。单一的位置异构体和位置异构体的混合物也都在本发明的范围中。
在本文所示的结构中,当未指定任何具体手性原子的立体化学时,则考虑所有立体异构体并且都作为本发明的化合物被包括在内。当立体化学被表示具体构型的楔形实线(solid wedge)或虚线指定时,则所述立体异构体被如此指定和定义。
本发明化合物可以以非溶剂化形式以及与可药用溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在,预期的是本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。
本发明化合物可以以不同的互变异构形式存在,并且所有这些形式都包括在本发明的范围中。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如,质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子迁移进行的互相转化,诸如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物,其与本文所述的化合物相同,但不同的是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的原子代替。任何指明的特定原子或元素的所有同位素都包括在本发明化合物的范围内,它们的用途的也在本发明的范围中。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素,诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32p、33p、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如,用3H和14C标记的那些化合物)可用于化合物和/或底物的组织分布测定。氚(3H)标记的和碳-14(14C)同位素由于其易于制备及可检测性,从而是有用的。此外,用较重的同位素如氘(即,2H)取代可得到因更高的代谢稳定性(例如,体内半衰期延长或剂量需求降低)而得到的某些治疗益处,因此在一些情况中可能是优选的。发射正电子的同位素如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究中以检查底物受体的占据。同位素标记的本发明化合物通常可通过遵循与下文流程和/或实施例中披露的操作所类似的操作,通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
式I化合物作为酶活性(或其它生物活性)抑制剂的相对效力可如下确定:测定每种化合物抑制活性至预定程度时的浓度,然后比较结果。一般地,优选测定生物化学测定中抑制50%活性的浓度,即50%抑制浓度或“IC50”。可使用本领域已知的常规技术来测定IC50值。一般地,可如下测定IC50:在一定浓度范围的进行研究的抑制剂存在下,测量给定酶的活性。然后将通过实验获得的酶活性值对所使用的抑制剂浓度作图。将显示50%酶活性的抑制剂的浓度(与在不存在任何抑制剂情况下的活性相比较)设为IC50值。类似地,可通过活性的适当测定结果来定义其它抑制浓度。例如,在一些情况下可能希望确定90%抑制浓度即IC90,等等。
因此,“选择性PI3Kδ抑制剂”可被理解为是指就PI3Kδ而言表现出这样的50%抑制浓度(IC50)的化合物,该IC50比针对I类PI3K家族任意或所有其它成员的IC50值低至少10倍。
可通过多种直接和间接的检测方法测定式I化合物的PI3激酶活性。对本文描述的一些示例性化合物就抑制PI3Kα、β、γ和δ同工型的能力进行测定(实施例901)。抑制PI3Kδ的IC50值范围为小于1nM(纳摩尔)至约10μM(微摩尔)。本发明的一些示例性化合物具有小于10nM的PI3Kδ抑制性IC50值。相比其它Ia类PI3激酶,所述化合物对p110δ(delta)同工型(其为Ia类PI3激酶)具有选择性,因此相对于p110α(alpha)同工型和p110β(beta)同工型而言,对p110δ同工型具有选择性。具体地,相对于p110α(alpha)而言,它们对p110δ(delta)具有选择性。相对于p110γ(gamma)(为Ib类激酶),所述化合物对p110δ同工型具有选择性。如通过生物化学IC50值的比例所示例(实施例901),本发明式I化合物相对于PI3激酶p110α(alpha)同工型而言对PI3激酶p110δ(delta)表现出来的选择性是至少10倍。
一些式I化合物可具有抗增殖活性,从而治疗过度增殖性病症例如癌症。所述式I化合物可在哺乳动物中抑制肿瘤生长,并可用于治疗人类癌症患者。可根据WO2006/046031、US2008/0039459、US2008/0076768、US2008/0076758、WO2008/070740、WO2008/073785中描述的方法测试式I化合物的体外细胞增殖活性和体内肿瘤生长抑制活性,将这些文献并入本文作为参考。
对由本发明化合物造成的药物诱导的免疫抑制的评价可使用体内功能测试进行,如诱导关节炎和治疗性或预防性治疗的啮齿动物模型以评价疾病得分、T细胞依赖性抗体应答(TDAR)和迟发型超敏反应(DTH)。其它体内系统,包括宿主针对感染的防御或肿瘤抗性的鼠科动物模型(BurlesonGR,Dean JH,和Munson AE.Methods inImmunotoxicology,Vol.1.Wiley-Liss,New York,1995),可考虑来说明观察到的免疫抑制的性质或机理。所述体内测试系统可被很好确立的用于评价免疫能力的体外或离体功能测定补充。这些测定可包括响应丝裂原或特定抗原的B或T细胞增殖,在B或T细胞或者经永生化的B或T细胞系中通过PI3K途径的信号传导的测定、对B或T细胞信号传导、自然杀伤(NK)细胞活性、肥大细胞活性、肥大细胞脱粒、巨噬细胞吞噬或杀伤活性,以及嗜中性粒细胞的突发性氧化(oxidative burst)和/或趋化作用响应的细胞表面标志物的测定。在这些测试的每一种中,可包括测定由特定效应细胞(例如,淋巴细胞、NK、单核细胞/巨噬细胞、嗜中性粒细胞)产生的细胞因子。体外和离体测定可用于使用淋巴组织和/或外周血的临床前测试和临床测试中(House RV.“Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology”(1999)Methods19:17-27;Hubbard AK.“Effects of xenobiotics on macrophagefunction:evaluation in vitro”(1999)Methods;19:8-16;Lebrec H,等人(2001)Toxicology158:25-29)。
使用自身免疫机理模拟人关节炎的胶原诱发性关节炎(collagen-induced Arthritis,CIA)的6-周详细研究;大鼠和小鼠模型(实施例902)。胶原诱发性关节炎(CIA)是最常用的人类风湿性关节炎(RA)的动物模型之一。在罹患CIA的动物中形成的关节炎症非常类似于在罹患RA的患者中观察到的炎症。阻断肿瘤坏死因子(TNF)是对CIA有效的治疗,正如其为高度有效的治疗RA患者的疗法一样。CIA是通过T细胞和抗体(B细胞)介导的。认为巨噬细胞在疾病形成中在介导组织损伤中起重要作用。CIA是用乳化于完全弗氏佐剂(CFA)中的胶原对动物进行免疫接种来诱导的。其最常见是在DBA/1小鼠种系中诱导,但该疾病也可在Lewis大鼠中诱导。
有充分证据证明B细胞在自身免疫性疾病和/或炎性疾病的发病中起关键作用。耗尽B细胞的基于蛋白质的疗法如B细胞单克隆抗体(Rituxan)对于由自身抗体致使的炎性疾病(如类风湿性关节炎)是有效的(Rastetter等(2004)Annu Rev Med55:477)。CD69是在包括T细胞、胸腺细胞、B细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞在内的白细胞中的早期激活标志物。CD69人全血测定(实施例903)确定化合物抑制通过将表面IgM与山羊F(ab’)2抗-人IgM交联来激活的人全血中B淋巴细胞的产生CD69的能力。
T细胞依赖性免疫应答(TDAR)是对于免疫功能测试的预测性测定,当需要研究化合物的潜在免疫毒性作用时进行。IgM-空斑形成细胞(PFC)测定使用绵羊红细胞(SRBC)作为抗原,其现在为广为接受并经验证的标准测试。基于US National Toxicology Program(NTP)数据库(M.I.Luster等(1992)Fundam.Appl.Toxicol.18:200-210),证明TDAR对于在小鼠中的成体暴露免疫毒性检测是高度预测性的测定。该测定的有用性来自下述事实:其为整体性测定方法,涉及免疫应答的多种重要组分。TDAR依赖于下述细胞区室(cellular compartments)的功能:(1)抗原呈递细胞,诸如巨噬细胞或树突细胞;(2)T辅助细胞,其在所述应答的产生,以及在同族型转换(isotype switching)中起重要作用;和(3)B细胞,其为最终的效应细胞,并负责抗体产生。在任一区室中化学诱导的变化可导致TDAR整体的显著变化(M.P.Holsapple In:G.R.Burleson,J.H.Dean和A.E.Munson,Editors,Modern Methods in Immunotoxicology,第1卷,Wiley-Liss Publishers,NewYork,NY(1995),pp.71–108)。通常,该测定是作为ELISA测定可溶性抗体(R.J.Smialowizc等人(2001)Toxicol.Sci.61:164–175)或作为空斑(或抗体)形成细胞测定(L.Guo等人(2002)Toxicol.Appl.Pharmacol.181:219–227)以检测分泌抗原特异性抗体的浆细胞来进行的。所选的抗原是全细胞(例如,绵羊红细胞)或可溶性蛋白质抗原(T.Miller等人(1998)Toxicol.Sci.42:129–135)。
根据本发明的方法对表1和表2中的示例性式I化合物进行制备、表征和就抑制PI3Kδ和选择性进行试验,所述化合物具有以下结构和相应命名(ChemDraw Ultra,9.0.1版本,CambridgeSoft Corp.,Cambridge MA)
表1
表2
可通过适于待治疗病症的途径施用本发明的式I化合物。合适的途径包括口服途径、胃肠外途径(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外途径)、经皮途径、直肠途径、经鼻途径、局部途径(包括口腔和舌下途径)、阴道途径、腹膜内途径、肺内途径和鼻内途径。对于局部免疫抑制治疗,所述化合物可通过病灶内给药施用,包括灌注或者在移植之前以其它方式使移植物与抑制剂相接触。应当理解的是,优选的途径可随着例如接受者的情况而改变。当化合物口服施用时,其可与可药用载体或赋形剂配制为丸剂、胶囊、片剂等。当化合物肠胃外施用时,其可与可药用的肠胃外溶媒一起配制,并且可配制为如下文详述的单位剂量可注射形式。
治疗人类患者的剂量可为约10mg至约1000mg的式I化合物。典型的剂量可为约100mg至约300mg化合物。剂量可每日一次(QID)、每日两次(BID)或更频繁施用,这取决于药物代谢动力学和药效学性质,包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄。此外,毒性因素可能影响剂量和施用方案。当口服施用时,可在指定时间期限内,每日服用或以更低的频率服用丸剂、胶囊剂或片剂。所述方案可重复多个治疗周期。
本发明式I化合物可用于治疗罹患由与PI3激酶相关特别是与PI3激酶的p110δ(delta)同工型相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症诸如免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱或神经性障碍的人或动物患者,因此可用如下方法治疗所述疾病或病症,所述方法包括向所述患者施用如上定义的本发明化合物。也可通过包括向患者施用如上定义的本发明化合物的方法来治疗患有癌症的人或动物患者。所述患者的情况可因此得到好转或改善。
本发明另一方面提供了式I化合物在预防、治疗或缓解疾病严重程度中的用途。在一个实施方案中,所述疾病选自癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经性障碍,并且由PI3激酶的p110δ同工型介导。
本发明另一方面提供了式I化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途。在一个实施方案中,所述疾病选自癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经性障碍,并且由PI3激酶的p110δ同工型介导。
式I化合物可用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、生物体或相关病理学情况,诸如全身性炎症和局部炎症、免疫-炎性疾病诸如类风湿性关节炎、免疫抑制、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性白细胞胞浆抗体(ANCA)脉管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病和用于全身关节保护作用。
本发明方法还包括治疗诸如以下的疾病:关节炎疾病如类风湿性关节炎、单关节关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎;贝赫切特病;脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病和中毒性休克综合征;继发于败血症、创伤或出血的多器官损伤综合征;眼部病症如变应性结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎和甲状腺相关眼病;嗜酸细胞肉芽肿(eosinophilic granuloma);肺或呼吸疾病如哮喘、慢性支气管炎、变应性鼻炎、ARDS、慢性肺部炎性疾病(例如,慢性阻塞性肺病)、硅肺病、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎(alveolitis)、脉管炎、肺气肿(emphysema)、肺炎、支气管扩张症和肺型氧中毒;心肌膜、脑或骨端/四肢(extremities)的再灌注损伤;纤维化如囊性纤维化;瘢痕疙瘩形成或瘢痕组织形成;动脉粥样硬化;自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、一些形式的糖尿病和Reynaud’s综合征;和移植排斥障碍如GVHD和同种异体移植物排斥;慢性肾小球肾炎;炎性肠病如慢性炎性肠病(CIBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎;炎性皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病或荨麻疹;由于感染引起的发热和肌痛;中枢或外周神经系统炎性病症如脑膜炎、脑炎和由于小创伤引起的脑或脊髓损伤;舍格伦综合征;涉及白细胞渗出的疾病;酒精性肝炎;细菌性肺炎;抗原-抗体复合物介导的疾病;低血容量性休克;I型糖尿病;急性和迟发型超敏反应;由于白细胞恶液质和转移引起的病症;热损伤;粒细胞输注相关综合征;以及细胞因子诱导的毒性。
本发明方法可用于治疗经受或可能经受再灌注损伤的受试者,所述再灌注损伤即由组织或器官经受了一段时间缺血随后再灌注的情况导致的损伤。术语“缺血”是指由于动脉血流入受阻引起的局部组织缺血。再灌注后的短暂性缺血特征性地导致嗜中性粒细胞活化并在受影响区转移渗过血管的内皮。经活化的嗜中性粒细胞的累积,随后导致产生反应性氧代谢物,其破坏所涉及的组织或器官的组分。该“再灌注损伤”现象通常与例如以下病症有关:血管性中风(包括全身缺血和病灶性缺血)、失血性休克、心机缺血或梗塞、器官移植和脑血管痉挛。举例而言,在心脏搭桥操作结束时或在心脏停搏期间,当一旦被阻止接受血液心脏开始再灌注时就会发生再灌注损伤。预期抑制PI3Kδ活性可导致所述情况中再灌注损伤量减少。
为了使用式I化合物对哺乳动物(包括人)进行治疗性治疗(包括预防性治疗),通常根据标准药学实践将其配制为药物组合物。根据本发明的这一方面,其提供了药物组合物,所述药物组合物包含本发明化合物以及可药用稀释剂或载体。
典型的制剂通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的,并且包括以下物质,如碳水化合物、蜡、水溶性聚合物和/或水可溶胀聚合物、亲水性物质或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为对于施用至哺乳动物安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。一般而言,安全溶剂为无毒性水性溶剂如水和可在水中溶解或混溶的其它无毒性溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如,PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可包括以下物质中的一种或多种:缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂(processing aid)、着色剂、增甜剂、芳香剂、矫味剂和提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优质外观或辅助制造药物产品(即药品)的其它已知添加剂。
制剂可使用常规溶解和混合操作制备。例如,将原料药(即,本发明化合物或该化合物的稳定形式(例如,与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物))在一种或多种上述的赋形剂存在下溶于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成药物剂型,以提供可容易控制的药物剂量,且使患者能够依从所开出的方案。
根据用于施用药物的方法,用于施用的药物组合物(或制剂)可按多种方式包装。一般地,用于分配的物品(article)包括容器,其含有存放于其中的适当形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的,并且包括以下物质,如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防止不慎接触包装中的内含物的的防干扰装置(tamper-proof assemblage)。此外,在容器上具有置于基上的描述容器中的内含物的标签。所述标签还可包括适当的注意事项。
可制备本发明化合物的药物制剂用于多种施用途径和类型。例如,在冻干制剂、磨细的散剂或水溶液剂形式中,具有期望纯度的式I化合物可任选与可药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington’s PharmaceuticalSciences(1980)第16版,Osol,A.Ed.)混合。配制可如下进行:在环境温度在适当的pH以及在适当的纯度,与生理学可接受的载体(即在采用的剂量和浓度下对接受者是无毒性的载体)混合。配制的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度,但范围可为约3至约8。在pH为5的乙酸盐缓冲液中配制是合适的实施方案。
化合物通常可作为固体组合物、冻干制剂或水性溶液剂贮存。
按量、浓度、时间表、过程、溶媒和施用途径与良好医学实践一致的方式来配制、确定剂量和施用至本发明的药物组合物。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、病症的起因、药物的递送位点、施用方法、施用的时间表和医学实践者已知的其它因素。所施用的化合物的“治疗有效量”将由这些考虑因素控制,并且是预防、改善或治疗过度增殖性病症所需的最小量。
作为一般的建议,每剂量肠胃外施用的抑制剂的初始药学有效量为约0.01-100mg/kg,即每天约0.1至20mg/kg患者体重,所使用的化合物的典型的最初范围为0.3至15mg/kg/日。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所用的剂量和浓度下对接受者是无毒性的,并且包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸;抗氧化剂,包括抗坏血酸和甲硫氨酸;防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵;氯化六甲双铵(hexamethonium chloride);苯扎氯铵、苄索氯铵;苯酚、丁醇或苄醇;对羟基苯甲酸烷基酯,如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯;儿茶酚;间苯二酚(resorcinol);环己醇;3-戊醇和间甲酚);低分子量(少于约10个残基)多肽;蛋白质,如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水性聚合物,如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸;单糖、二糖和其它碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂,如EDTA;糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇;成盐的抗衡离子,如钠;金属络合物(例如,Zn-蛋白质络合物);和/或非离子型表面活性剂,如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分还可包埋在通过例如凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中,例如在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或在粗乳液(macroemulsion)中,分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。此类技术披露于Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.Ed.(1980)中。
可制备式I化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有式I化合物的的固体疏水性聚合物的半渗透性基质,该基质以成形的制品形式(例如薄膜或微胶囊)存在。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如,聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(US3773919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯、降解性乳酸-羟乙酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括适于本文详述的施用途径的那些制剂。制剂可适宜地以单位剂型存在并可通过药学领域公知的任何方法制备。技术和制剂通常参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂的载体联合(association)的步骤。通常制剂如下制备:使活性成分与液体载体或微细粉碎的固体载体或与这两种载体同时均匀和紧密的联合,然后必要时,对产品进行成型。
适于口服施用的式I化合物的制剂可制备为离散的单位,如各自含有预定量的式I化合物的丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂。压制片可如下制备:在合适的机器中对自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分以及任选混合的粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂进行压制。模制片可如下制备:在合适的机器中对用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或刻痕,并任选进行配制以提供活性成分从其中缓慢或控制释放。可制备片剂、含片(troche)、锭剂、水性混悬剂或油性混悬剂、可分散的散剂或可分散颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂例如明胶胶囊、糖浆剂或酏剂,以用于口服。预期用于口服的式I化合物的制剂可根据制备药物组合物的领域已知的任何方法制备,所述组合物可含有一种或多种物质,包括增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂,以提供适口的制剂。含有活性成分以及适于制造片剂的无毒性生理学可接受的赋形剂的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是,例如,惰性稀释剂,如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;制粒剂和崩解剂,如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,如淀粉、明胶或阿拉伯胶;以及润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术(包括微胶囊化)包衣,以延迟在胃肠道的崩解和吸收,由此在较长的时间提供持续的作用。例如,可采用延时物质,如单独的或与蜡组合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
对于治疗眼部或其它外部组织如嘴和皮肤而言,所述制剂可作为局部软膏剂或乳膏剂应用,其含有活性成分的量为例如,0.075至20%w/w。当配制成软膏剂时,活性成分可与石蜡或可与水混溶的软膏基质一起使用。备选地,活性成分可与水包油型乳膏基质一起配制成乳膏。如果期望的话,乳膏基质的水相可包含多元醇(即,具有两个或更多个羟基的醇),如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可根据需要地包含增强活性成分通过皮肤或其它作用区域的吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。本发明乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成,包括至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或至少一种乳化剂与脂肪和油两者的混合物。亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起用作稳定剂。同时,含有或不含有稳定剂的乳化剂构成了所谓的乳化蜡,并且所述蜡与油和脂肪一起构成了形成乳膏制剂的油性分散相的所谓乳化软膏基质。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括60、80、十八醇十六醇混合物(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
式I化合物的水性混悬剂含有活性物质以及适于制备水性混悬剂的赋形剂。所述赋形剂包括助悬剂,如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶,以及分散剂或润湿剂,如天然存在的磷脂(例如,卵磷脂)、烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如,聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如,十七亚乙基氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitolanhydride)的偏酯(partial ester)的缩合产物(例如,聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂如蔗糖或糖精。
式I化合物的药物组合物可以以无菌注射制剂如无菌注射水性混悬剂或油性混悬剂形式存在。该混悬剂可使用上文已提及的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂根据本领域已知方法配制。无菌注射制剂还可以是无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液,如1,3-丁二醇中的溶液,或制备为冻干粉末。可使用的可接受溶媒和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。此外,无菌不挥发性油通常可用作溶剂或混悬介质。对于该目的,可采用任何温和的不挥发性油,包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外,脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。
可与载体物质组合以生产单个剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的施用模式而变化。例如,意在口服施用至人类的定时释放制剂可含有约1至1000mg活性物质以及相混合的适当和适宜量的载体物质,所述载体物质可占总组合物的约5至约95%(重量:重量)。可制备药物组合物以提供施用时可容易测量的量。例如,意在用于静脉输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg活性成分,从而实现以约30mL/hr的速率输注合适体积。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂,其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质;以及水性和非水性无菌混悬剂,其可包含助悬剂和增稠剂。
适于局部施用至眼的制剂还包括滴眼剂,其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体(尤其是用于活性成分的水性溶剂)中。活性成分优选以约0.5至20%w/w、例如约0.5至10%w/w、例如约1.5%w/w的浓度存在于所述制剂中。
适于在口内局部施用的制剂包括锭剂(lozenge),其含有在矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分;软锭剂(pastille),其含有在惰性基质(如明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分;以及漱口剂,其包含在适当液体载体中的活性成分。
用于直肠施用的制剂可以以栓剂形式提供,所述栓剂具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基质。
适于肺内或经鼻施用的制剂具有例如为0.1至500微米的粒度(包括在0.1和500微米之间,增量为例如0.5、1、30微米、35微米等的粒度),其通过鼻道经快速吸入施用或通过口吸入施用,以便到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾剂或干粉施用的制剂可根据常规方法制备,并可与其它治疗剂(如迄今用于治疗或预防下文所述的病症的化合物)一起递送。
适于阴道施用的制剂可作为阴道栓剂、棉塞剂(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂存在,这些制剂除了活性成分外还含有本领域已知为适当的载体。
制剂可包装在单位剂量或多剂量容器例如密封安瓿或小瓶中,并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存,在即将使用前仅需要加入无菌液体载体例如水,用于注射。临时注射溶液剂和混悬剂从前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有上文所述的日剂量或单位日亚剂量或其适当分数的活性成分的制剂。
本发明还提供了兽用组合物,因此其含有上文定义的至少一种活性成分以及兽用载体。兽用载体是可用于施用所述组合物目的的物质,并可为固体、液体或气体物质,这些物质在兽医领域是惰性的或可接受的,并且与活性成分相容。这些兽用组合物可肠胃外、口服或经任何其它期望的途径施用。
式I化合物可单独使用或与其它治疗剂联用,用来治疗本文描述的疾病或病症,如炎症和过度增殖性病症(例如,癌症)。在某些实施方案中,式I化合物与具有抗炎或抗过度增殖性质或可用于治疗炎症、免疫应答病症或过度增殖性病症(例如,癌症)的第二种治疗化合物组合在药物组合制剂或给药方案中作为联合治疗。所述第二种治疗剂可为NSAID抗炎药物。所述第二种治疗剂可为化疗剂。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选具有与式I化合物互补的活性,由此它们不彼此不利地影响。所述化合物以对于所预期的目的有效的量适宜地组合存在。在一个实施方案中,本发明的组合物包含与诸如NSAID的治疗剂联用的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐或前药。
联合治疗可作为同时或依次的方案施用。当依次施用时,组合可以以两次或更多次给药来施用。联合施用包括使用分开的制剂或单一的药物制剂的同时施用,和以任一顺序的连续施用,其中优选的是存在两种(或所有)活性剂同时发挥其生物活性的一段时间。
任何上述共同施用的药物的合适剂量是目前所用的剂量,并且由于新鉴定的物质和其它治疗剂或治疗的联合作用(协同),所述剂量可被降低。
联合治疗可提供“协同作用(synergy)”及显示是“协同作用的(synergistic)”,即,当活性成分一起使用时实现的作用大于分开使用这些化合物导致的作用的总和。当活性成分:(1)在组合的单位剂量制剂中共同配制以及同时施用或递送时;(2)作为分开的制剂交替或平行递送时;或(3)通过一些其它方案施用时,可获得协同作用。当以交替治疗递送时,当化合物例如通过在分开的注射器中的不同注射剂、分开的丸剂或胶囊剂或分开的输注而依次施用至或递送时,可获得协同作用。一般而言,在交替治疗期间,将有效剂量的各种活性成分依次(即顺次)施用,而在联合治疗中,将有效剂量的两种或更多种活性成分一起施用。
在具体的治疗实施方案中,式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐或其前药,可与其它治疗药物、激素药物或抗体药物诸如本文所描述的那些联用,并且可与外科治疗和放射治疗联用。本发明的联合治疗由此包括施用至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐或前药,和使用至少一种其它癌症治疗方法。对式I化合物和其它药学活性的化疗剂的量和相关的施用时限进行选择,以便实现期望的联合治疗作用。
本文所述的式I的体内代谢产物也落入本发明的范围内。此类产物可以是由例如所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶裂解等而得到的。因此,本发明包括式I化合物的代谢物,包括由以下方法产生的化合物,所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
代谢产物通常如下鉴定:制备本发明化合物的放射标记的(例如,14C或3H)同位素,将其以可检测的剂量(例如,大于约0.5mg/kg)肠胃外施用至动物,如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或施用至人,保持足够发生代谢的时间(通常约30秒至30小时),然后将其转化产物从尿、血样或其它生物样品中分离。这些产物容易分离,因为它们是被标记的(其它的通过使用能够与代谢物中存活的抗原表位结合的抗体来分离)。通过常规方式例如MS、LC/MS或NMR分析确定代谢物结构。一般而言,代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究中相同的方式来完成。所述代谢产物,只要它们不是在体内另外存在的,可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。
在本发明的另一实施方案中,提供了含有可用于治疗上文描述的疾病和病症的物质的制品或“药盒(kit)”。在一个实施方案中,所述药盒包含容器,所述容器包含式I化合物。所述药盒还可包含附在容器上或容器中的标签或包装说明书。术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书,其含有涉及所述治疗产品的使用的关于适应证、用法、剂量、施用、禁忌症和/或注意事项的信息。合适的容器包括,例如,瓶、小瓶、注射器、泡罩包装(blister pack)等。容器可由多种材料(如玻璃或塑料)制成。容器可装有有效治疗所述病症的式I化合物或其制剂,并可具有无菌入口(例如,容器可为静脉注射溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是式I化合物。标签或包装说明书指明所述组合物用于治疗选择的病症如癌症。此外,标签或包装说明书可指明待治疗的患者是患有病症如过度增殖性病症、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中,标签或包装说明书指明包含式I化合物的组合物可用于治疗起因于异常细胞生长的病症。标签或包装说明书还可指明所述组合物可用于治疗其它病症。备选地或另外地,所述制品还可包含第二种容器,所述容器包含可药用缓冲液,如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可包含从商业和使用者角度看是期望的其它物质,包括其它缓冲剂、稀释剂、滤器、针头和注射器。
药盒还可包含施用式I化合物以及第二种药物制剂(如果存在)的说明。例如,若药盒包含第一种组合物(其含有式I化合物)和第二种药物制剂,则药盒还可包含将第一种和第二种药物组合物同时、依次或分开施用至需要所述制剂的患者的说明。
在另一实施方案中,药盒适于递送固体口服形式的式I化合物,如片剂或胶囊剂。这样的药盒优选包含多个单位剂量。此类药盒可以包含针对预期应用的剂量的卡片。所述药盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的,并且广泛用于包装药物单位剂型。如果期望的话,可提供记忆辅助装(memory aid),例如数字、字母或其它标记形式,或具有日历插入物,其标记治疗时间表中可施用剂量的日子。
根据一个实施方案,药盒可包含(a)在其中含有式I化合物的第一容器;以及任选的(b)在其中含有第二种药物制剂的第二容器,其中所述第二种药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二种化合物。备选地或另外地,所述药盒还可包含第三容器,其包含可药用缓冲液,如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可包含从商用和使用者角度来看是期望的其它物质,包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
在药盒包含式I和第二种治疗剂的组合物的某些其它实施方案中,所述药盒可包含用于容纳分开的组合物的容器,如各独立的瓶或各独立的箔包装(foil packet),然而,分开的组合物还可容纳在单一的未分开的容器中。一般地,药盒包含施用分开的组分的说明。当分开的组分优选以不同剂型(例如口服和肠胃外)施用时,当以不同剂量间隔施用时,或当对组合中的个体组分进行剂量调整(titration)被开具处方的医师所期望时,药盒形式是特别有益的。
式I化合物的制备
可通过包括与化学领域公知的那些方法类似的方法的合成路线合成式I化合物,特别是根据本文所含的描述和在以下文献中对于其他杂环描述的那些方法合成式I化合物,所述文献为:Comprehensive HeterocyclicChemistry II,Editors Katritzky和Rees,Elsevier,1997,例如第3卷;Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985);Helvetica Chimica Acta,41:1052-60,(1958);Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990),将这些文献各自明确并入本文作为参考。起始原料通常可从商业来源例如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)获得或使用本领域技术人员公知的方法容易地制备(例如,通过以下文献中一般描述的方法制备:Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006ed.),或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库获得)。
式I的嘌呤化合物可使用公知的制备嘌呤的方法容易地制备(Hammarstrom等(2007)Tetrahedron Lett.48(16):2823-2827;Cerna等(2006)Organic Letters8(23):5389-5392;Chang等(2006)J.Med.Chem.49(10):2861-2867;Yang等(2005)J.Comb.Chem.7:474-482;Liu等(2005)J.Comb.Chem.7:627-636;Hocek等(2004)Synthesis17:2869-2876;Hammarstrom等(2003)Tetrahedron Lett.44:8361-8363;Hammarstrom等(2002)Tetrahedron Lett.43:8071-8073;Booth等(1987)J.Chem.Soc,Perkin Trans.1:Organic and Bio-Organic Chem.7:1521-1526;Booth等(1981)J.Chem.Soc.,Chemical Communications15:788-789;Yoneda等(1976)J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1:Organic and Bio-Organic Chem.14:1547-1550;Taylor等(1971)J.Org.Chem.36(21):3211-3217;Lister,J.H.;Fenn,M.D.The Purines,Supplementary1,John Wiley&Sons,1996,第54卷;The Chemistry of Heterocyclic Compounds,Editors Weissberger,A.;Taylor E.C.,Wiley Interscience,1971,第24卷;Legraverend,M.;Grierson,D.S.(2006)Bioorg.Med.Chem.14:3987-4006;Hocek,M.(2003)Eur.J.Org.Chem.245-254;US7122665;US6743919;US5332744;US4728644;US3016378;US2008/0058297;US2003/0139427;WO2008/043031)。
在合成式I化合物中有用的合成化学转化和保护基方法学(保护和脱保护)及必要试剂和中间体是本领域公知的,并包括例如在以下文献中披露的那些,所述文献为R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis,3rdEd.,John Wiley and Sons(1999);以及L.Paquette,编辑,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,JohnWiley and Sons(1995)及其随后版本。
式I化合物可单独制备或作为包含至少2种、例如5至1,000种化合物或10至100种化合物的化合物库来制备。式I化合物库可通过本领域技术人员已知的操作,使用溶液相或固相化学,通过组合的“分开和混合(splitand mix)”方法或通过多平行合成来制备。因此,根据本发明另一个方面,提供了包含至少2种化合物或其可药用盐的化合物库。
嘌呤化合物可使用2,4,8-三氯嘌呤作为起始原料来制备。所述三个氯基团可被不同取代基置换。更具体地,最具有反应性的氯(即,4位的氯)被吗啉代基团取代,形成吗啉代嘌呤。
出于说明的目的,流程1-5示出了制备式I的嘌呤化合物及关键中间体的一般方法。本领域技术人员应该理解,可使用其它合成途径来合成本发明化合物。尽管在一般方法(General Procedures)、实施例、流程中描述和讨论了具体起始原料和试剂,但是可替换为其它起始原料和试剂,从而提供多种衍生物和/或反应条件。此外,通过所描述的方法制备的许多示例化合物可基于本公开使用本领域技术人员公知的化学来进一步修饰。
在式I化合物的制备中,可能有必要保护中间体的远端官能团(例如,伯胺或仲胺)。对所述保护的需求会根据远端官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基-保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。对所述保护的需求可容易地由本领域技术人员确定。对于保护基的一般描述和它们的用途,参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,New York,1991。
在制备式I化合物的方法中,将反应产物彼此分离和/或与原料分离可能是有益的。通过本领域常见技术将每步或多步中期望的产物分离和/或纯化为期望的同质性程度。通常所述分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及多种方法,包括例如:反相和正相;尺寸排阻(size exclusion);离子交换;高、中和低压液相色谱方法和装置;小规模分析;模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱,以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法涉及用所选择的试剂处理混合物,所述试剂与期望的产物、未反应的原料、反应副产物等结合或以其它方式使得它们可分离。所述试剂包括吸附剂(adsorbent)或吸收剂(absorbent),如活性炭、分子筛、离子交换介质等。备选地,所述试剂可以是酸(在碱性物质的情况下),碱(在酸性物质的情况下),结合试剂如抗体、结合蛋白,选择性螯合剂如冠醚,液/液离子交换试剂(LIX)等。对适当的分离方法的选择依赖于所涉及的物质的性质,诸如沸点和分子量(在蒸馏和升华中)、存在或不存在极性官能团(在色谱法中)、在酸性和碱性介质中物质的稳定性(在多相萃取中)等等。
可通过本领域技术人员公知的方法(如色谱法和/或分级结晶),基于非对映异构体的物理化学差别,将非对映异构混合物分离为其单独的非对映异构体。对映异构体可通过以下方式分离:通过使对映异构体混合物与适当的光学活性的化合物(例如,手性助剂如手性醇或Mosher’s酰氯)反应将其转化为非对映异构体混合物,分离非对映异构体,然后将单独的非对映异构体转化(例如,水解)为相应的纯的对映异构体。此外,一些本发明化合物可以是阻转异构体(例如,取代的联芳烃)并视为本发明的部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱分离。
单一的立体异构体,例如,基本上不含其立体异构体的对映异构体,可通过以下方式获得:使用诸如形成非对映异构体的方法,用光学活性的拆分剂来拆分外消旋混合物(Eliel,E.和Wilen,S.“Stereochemistry ofOrganic Compounds,”John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994;Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分开和分得,所述方法包括:(1)与手性化合物形成离子性非对映异构的盐,然后通过分步结晶或其它方法分离,(2)与手性衍生试剂形成非对映异构的化合物,分离所述非对映异构体,然后转化为纯的立体异构体,和(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见:“Drug Stereochemistry,Analytical Methodsand Pharmacology,”Irving W.Wainer,Ed.,Marcel Dekker,Inc.,NewYork(1993)。
在方法(1)的情况下,非对映异构的盐可通过以下方式形成:使对映异构纯的手性碱如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、士的宁(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(苯丙胺)等与带有酸性官能团如羧酸和磺酸的不对称化合物反应。可通过分步结晶或离子色谱法诱导分离非对映异构的盐。对于氨基化合物的光学异构体的分离而言,加入手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可引起非对映异构的盐的形成。
备选地,通过方法(2),使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应,形成非对映异构体对(E.和Wilen,S.“Stereochemistry of OrganicCompounds”,John Wiley&Sons,Inc.,1994,p.322)。非对映异构化合物可通过以下方式形成:使不对称化合物与对映异构纯的手性衍生试剂如薄荷基衍生物反应,接着分离非对映异构体,然后水解得到纯的或富集的对映异构体。测定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯,如在碱的存在下制备的薄荷基酯例如(-)氯甲酸薄荷基酯,或Mosher酯,乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47:4165),然后就两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在分析1H NMR波谱。阻转异构化合物的稳定的非对映异构体可按照分离阻转异构的萘基-异喹啉类(WO96/15111)的方法通过正相和反相色谱分开和分得。对于方法(3),两种对映异构体的外消旋混合物可使用手性固定相通过色谱法来分离(“Chiral Liquid Chromatography”(1989)W.J.Lough,Ed.,Chapman和Hall,New York;Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513:375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于区分带有不对称碳原子的其它手性分子的方法(如旋光性或圆二色性)来区分。
一般制备方法
流程1
流程1显示了氯嘌呤中间体(2)的制备,其中R2如本文中对式I所定义。在诸如乙醇的溶剂中的2,6-二氯嘌呤中间体(1)(1当量)(例如,可商购得到的其中R2是甲基的氯嘌呤)可与诸如吗啉的胺(1.1当量)在非亲核碱诸如三乙胺(1.5当量)的存在下反应。备选地,乙腈可用作溶剂,并且碳酸钾可用作碱。在室温下搅拌反应混合物约1小时或过夜,在真空中移除挥发物,并在DCM和盐水间分配残留物。如果混合物是不可溶的,可对其进行超声处理,并且通过过滤收集固体产物。用硫酸镁干燥,并蒸发溶剂,得到2-氯-4-吗啉基嘌呤(2)。
流程2
流程2显示了用于制备式I化合物的中间体(4)的制备的一般方法。可应用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在合适溶剂(诸如乙腈)中溴化氯化的嘌呤(2),得到溴-氯嘌呤(3)。可通过应用碱(诸如NaH)将溴基团亲核取代为R1O-基团,来衍生化溴-氯嘌呤,从而得到氯嘌呤(4)。可在本文描述的各种条件下在氯位置处进一步衍生化氯嘌呤(4)。
流程3
流程3示例了形成式I化合物的方法。氯嘌呤(4)(1mmol)可在Buchwald条件下与R3-H(例如,其中R3是苯并咪唑-1-基)(1.03-1.30mmol)偶联,以形成式I的嘌呤,其中所述Buchwald条件例如为在DMF(7-10mL)中的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.02-0.05mmol)、XPhos(0.10-0.20mmol)、碳酸铯(2mmol),在微波下于140-150℃加热30分钟。可通过如下方法进一步纯化式I的嘌呤:用EtOAc稀释,过滤反应内容物,浓缩并用快速色谱或反相HPLC纯化。式I的嘌呤可在后续转化中进一步衍生化以官能化R1,例如通过脱保护任何受保护的官能团(例如,脱保护BOC-保护的胺基团,随后进行其他步骤,诸如还原胺化、酰胺偶联或酰化,以形成其他的式I化合物。
流程4
流程4显示了制备苯并咪唑基嘌呤(6)的示例性方法,其中R1、R2、R8、R9和n在式I中定义。氯嘌呤(4)可在Buchwald偶联条件下(例如,流程3的条件)与任选被取代的二氨基苯类反应,形成嘌呤(5)。嘌呤(5)可通过两种可能途径之一被转化为苯并咪唑基嘌呤(6)。在上面的途径中,可将嘌呤(5)直接溶解于具有R8官能团的酸(或酯)中,并回流过夜以环化为嘌呤(6)。下面的途径涉及苯并咪唑形成的分步方法;可将中间体(5)和具有R8官能团的酸(1.5eq)及HATU(1.5eq)溶解于DMF(100-200eq)中,往其中加入N,N-二异丙基乙胺(3-5eq)。室温下搅拌该反应过夜,然后浓缩至干燥。将产物溶解于乙酸(100-200eq)中,并在90℃加热18小时,得到环化的苯并咪唑基嘌呤(6)。通过反相HPLC纯化终产物,并且当存在对映异构体并需要分离时可随后通过手性SFC纯化。
流程5
流程5显示形成式I化合物的方法。氯嘌呤(4)(1mmol)可在Suzuki偶联条件下与R3-硼酸或R3-频哪醇酯(pinacolate)(1.1-1.8mmol)偶联,形成式I的嘌呤,其中所述Suzuki偶联条件例如为应用钯催化剂(诸如二氯双(三苯基膦)钯(0.05mmol)),在1M Na2CO3溶液(1.5-2mL)和二烷(3-4mL)中,在80-90℃加热4-24小时。可通过如下方法纯化式I的嘌呤:用EtOAc稀释,过滤反应内容物,浓缩并用快速色谱或反相HPLC纯化。式I的嘌呤可在随后的转化中进一步衍生化以官能化R1,例如通过脱保护任何受保护的官能团(例如,脱保护BOC-保护的胺基团,随后进行其他步骤,诸如还原胺化、酰胺偶联或酰化,形成其他的式I化合物。
Boc-脱保护:向0℃的在DCM(3mL)中的Boc-保护的胺(1mmol)混合物中加入TFA(1mL)。0℃下搅拌得到的混合物10分钟,然后在rt下搅拌2小时。浓缩内容物。用稀释的NaOH或Na2CO3及DCM后处理残留物。分离有机层,并用DCM萃取水相。将合并的DCM溶液干燥(Na2SO4)。过滤并浓缩,得到产物。当用于进一步酰化或还原胺化时,有时也将该化合物作为nxTFA使用,而没有进行水性后处理(work-up),在这种情况下添加过量的碱以中和TFA。
还原胺化:向胺(1mmol)和酮(1-1.5mmol)在1,2-二氯乙烷(8-20mL)中的混合物中加入乙酸(2mmol)和三甲氧基甲烷(10mmol),或微粒化的4A分子筛。在rt下搅拌混合物0.5-4h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1-1.5mmol)。在rt下搅拌得到的混合物16-20小时。在DCM和稀释的NaOH或Na2CO3间分配内容物。分离有机层。用DCM萃取水层。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)。将粗产物通过色谱或反相HPLC纯化,或如果足够纯的话直接用于随后的转化。
酰化:于0℃下向胺(1mmol)的DCM(5-10mL)溶液中添加三乙胺或Hunig’s碱(2mmol),随后加入酰氯(1.1-1.5mmol)。在0℃至rt搅拌混合物0.5-4h。在DCM和水间分配内容物。分离有机层。用DCM萃取水层。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)。通过色谱或反相HPLC纯化粗产物,或如果足够纯的话直接用于随后的转化。
酰胺偶联:向胺(1mmol)、羧酸(1-1.2mmol)及Hunig’s碱(1-1.5mmol)的DCM或DMF(5-10mL)混合物中加入HBTU或HATU。在rt下搅拌混合物1-16h。在DCM和水间分配内容物。分离有机层。用DCM萃取水层。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)。通过色谱或反相HPLC纯化粗产物,或如果足够纯的话直接用于随后的转化。
实施例
可容易地对实施例中描述的化学反应进行调整以适于制备许多本发明的其它PI3K抑制剂,并且制备本发明化合物的备选方法被认为包括在本发明的范围内。例如,本发明的非示例性化合物的合成可通过对本领域技术人员而言明显的修改来顺利进行,例如,通过适当的保护反应官能团,通过利用并非本文所述的本领域已知的其它合适试剂和/或通过反应条件的常规变化来进行。备选地,将意识到本文披露的或本领域已知的其它反应具有制备其它本发明化合物的适用性。
手性SFC(超临界流体色谱法)可用于分离对映异构体(Liu等(2003)Chromatographia58(11/12):775-779)。
在环境温度使用NMR波谱仪记录1H NMR谱,所述波谱仪包括具有三共振5mm探头的Varian Unity Inova(400MHz)波谱仪。化学位移以相对于四甲基硅烷的ppm表达。使用以下缩写:br=宽峰、s=单峰、d=双峰、dd=双二重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰。
可进行用于确定保留时间(RT)和相关质量离子的高压液相色谱-质谱(LCMS)实验。所述质谱仪可具有以正离子模式和负离子模式工作的电喷雾源。使用蒸发光散射检测器实现另外的检测。
使用CEM Explorer、Smith Synthesizer或Biotage InitiatorTM进行微波实验,所述装置使用单模共振器和动态场调谐,两者都可以得到重现和控制。可实现40-250℃的温度,并且可达到高至20巴的压力。
除非另有说明,所有反应在惰性气氛即氩气或氮气气氛中进行。
实施例14-(8-溴-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉
向4-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(5.08g,20.0mmol)的乙腈(100mL)混悬液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.34g,30.0mmol)。在60℃加热混合物4h。冷却至rt,在旋转蒸发仪(rotavap)上浓缩内容物(contents)。用DCM稀释剩余浆体,并用稀释的Na2CO3和NaHSO3的混合物洗涤(2x),干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。将浅橙色固体用热乙腈(~70mL)研磨。冷却至室温(rt)后,过滤收集固体并用乙腈洗涤。浓缩滤出液(至~30mL),得到第二批产物。在空气中、然后在真空下干燥产物,得到4-(8-溴-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(5.67g,85%)。LCMS:M+H+=332.0,334.0。
实施例24-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向0℃的氢化钠(0.327g,8.18mmol)的DMF(31mL)混悬液中加入1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶(1.266g,6.29mmol)。10分钟后,加入4-(8-溴-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(2.09g,6.29mmol)。在rt下搅拌混合物3h。用EtOAc稀释,用1/2盐水(2x)、盐水洗涤混合物,并干燥(Na2SO4)。将粗产物(3.075g)直接用于进一步转化。LCMS:M+H+=453.4。
实施例33-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
以与4-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯相类似的方法从4-(8-溴-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.40(d,J=4.1Hz,1H),4.34(dd,J=10.3,6.7Hz,2H),4.22–3.98(m,6H),3.85–3.72(m,4H),3.56(s,3H),1.46(s,9H).LCMS:M+H+=425.2。
实施例1014-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉101
按照还原胺化的一般方法,从4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(dd,J=6.1,3.0Hz,1H),7.75(dd,J=5.9,2.9Hz,1H),5.12(s,1H),4.23(s,4H),4.06(d,J=8.1Hz,2H),3.93–3.78(m,4H),3.59(s,3H),3.40(t,J=11.3Hz,2H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),2.86(s,2H),2.55(s,3H),2.15(s,2H),1.97(s,2H),1.79(d,J=11.6Hz,2H),1.63(d,J=16.4Hz,2H),1.43(t,J=7.5Hz,3H).LCMS:M+H+=547.3。
实施例1021-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)乙酮102
按照酰胺偶联的一般方法,从4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J=6.1,3.0Hz,1H),7.75(dd,J=6.1,2.9Hz,1H),5.39–5.28(m,1H),4.23(s,4H),3.95–3.80(m,5H),3.80–3.57(m,5H),3.56–3.43(m,1H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),2.21–2.04(m,5H),2.04–1.87(m,2H),1.43(t,J=7.5Hz,3H).LCMS:M+H+=505.2。
实施例1034-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉103
按照还原胺化的一般方法,从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=7.3Hz,1H),7.77(d,J=7.9Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),5.38(dd,J=11.5,5.8Hz,1H),4.22(s,4H),3.92(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),3.85(d,J=5.2Hz,6H),3.62(s,3H),3.32(t,J=12.8Hz,2H),3.27–3.19(m,2H),2.84(d,J=13.3Hz,2H),2.56(s,1H),2.18(t,J=13.2Hz,2H),2.05(d,J=10.6Hz,2H),1.45(d,J=6.8Hz,6H).LCMS:M+H+=581.2。
实施例1044-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉104
按照还原胺化的一般方法,从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J=6.9,2.0Hz,1H),7.77(dd,J=6.8,1.9Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),5.41(t,J=5.8Hz,1H),4.22(s,4H),4.05–3.76(m,9H),3.61(s,3H),3.41(td,J=11.3,2.1Hz,2H),3.29–3.15(m,2H),2.42–2.28(m,1H),1.71(d,J=12.3Hz,2H),1.50–1.33(m,8H).LCMS:M+H+=533.3。
实施例1051-(3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-2-醇105
将4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉(46.3mg)、环氧异丁烷(isobutylene oxide)(0.0183mL)、DMF(0.75mL)和水(0.25mL)的混合物在60℃加热3小时。浓缩内容物。添加稀释的Na2CO3水溶液。用DCM(2x)萃取混合物。用Na2SO4干燥DCM萃取物。用HPLC纯化粗产物,得到产物(17.2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J=6.9,2.0Hz,1H),7.77(dd,J=6.8,1.9Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),5.41(p,J=5.8Hz,1H),4.21(s,4H),3.95(ddd,J=20.5,14.5,7.9Hz,3H),3.87–3.79(m,4H),3.61(s,3H),3.48–3.37(m,2H),2.56(s,2H),1.44(d,J=6.8Hz,6H),1.17(s,6H).LCMS:M+H+=521.3。
实施例1064-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1,1-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉106
按照还原胺化的一般方法,从4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(dd,J=6.2,2.7Hz,1H),7.74(dd,J=6.2,2.7Hz,1H),5.12(dt,J=7.7,3.7Hz,1H),4.22(s,4H),3.91–3.80(m,4H),3.59(d,J=3.1Hz,3H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),3.19(t,J=10.5Hz,2H),2.96(t,J=11.7Hz,2H),2.82(d,J=7.3Hz,2H),2.57(dt,J=16.3,8.4Hz,3H),2.30(dd,J=20.1,9.8Hz,2H),2.16(s,4H),1.97(dd,J=10.7,6.2Hz,2H),1.43(t,J=7.5Hz,3H).LCMS:M+H+=595.3。
实施例1071-(3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮107
按照酰胺偶联的一般方法,从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J=8.5,6.8Hz,1H),7.81–7.74(m,1H),5.60–5.48(m,1H),4.67–4.56(m,1H),4.48(dd,J=11.0,7.0Hz,1H),4.31(dd,J=9.8,3.4Hz,1H),4.19(d,J=11.6Hz,5H),3.94(dq,J=13.7,6.8Hz,1H),3.88–3.79(m,4H),3.64(s,3H),2.50(七重峰(hept),J=6.9Hz,1H),1.45(d,J=6.8Hz,6H),1.15(d,J=6.8Hz,6H).LCMS:M+H+=519.2。
实施例1081-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮108
按照酰胺偶联的一般方法,从4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J=6.1,2.7Hz,1H),7.75(dd,J=6.1,2.8Hz,1H),5.33(dt,J=7.3,3.6Hz,1H),4.23(s,4H),4.01–3.72(m,7H),3.57(d,J=24.6Hz,6H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),2.92–2.78(m,1H),2.12(s,2H),1.94(s,2H),1.43(t,J=7.5Hz,3H),1.17(d,J=6.7Hz,7H).LCMS:M+H+=533.3。
实施例1094-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉109
按照还原胺化的一般方法,从4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(dd,J=6.1,2.9Hz,1H),7.74(dd,J=6.1,2.8Hz,1H),5.22–5.10(m,1H),4.67(dt,J=18.8,6.3Hz,4H),4.22(s,4H),3.91–3.79(m,4H),3.62–3.50(m,4H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),2.57(s,2H),2.31(t,J=7.9Hz,2H),2.23–2.10(m,2H),2.07–1.92(m,2H),1.43(t,J=7.5Hz,3H).LCMS:M+H+=519.3。
实施例110环丙基(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)甲酮110
按照酰胺偶联的一般方法,从4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dt,J=6.7,2.8Hz,1H),7.79–7.70(m,1H),5.35(tt,J=7.1,3.6Hz,1H),4.23(s,4H),3.94(s,2H),3.89–3.80(m,4H),3.68(s,2H),3.61(s,3H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),2.15(d,J=10.6Hz,2H),1.97(s,2H),1.84–1.73(m,1H),1.43(t,J=7.5Hz,3H),1.06–0.97(m,2H),0.84–0.75(m,2H).LCMS:M+H+=531.3。
实施例1114-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉111
按照还原胺化的一般方法,从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87–7.80(m,1H),7.80–7.73(m,1H),7.22(dd,J=7.1,5.7Hz,2H),5.44(p,J=5.7Hz,1H),4.75(t,J=6.7Hz,2H),4.62–4.54(m,2H),4.21(s,4H),3.96–3.86(m,4H),3.85–3.80(m,4H),3.61(s,3H),3.45–3.37(m,2H),1.45(d,J=6.8Hz,6H).LCMS:M+H+=505.2。
实施例1121-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮112
按照酰胺偶联的一般方法,从4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J=6.2,2.9Hz,1H),7.75(dd,J=6.0,2.9Hz,1H),5.42–5.31(m,1H),4.32(s,1H),4.20(d,J=24.0Hz,4H),4.00–3.91(m,2H),3.89–3.81(m,4H),3.78–3.67(m,2H),3.62(s,3H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),2.22–2.09(m,2H),2.07–1.93(m,2H),1.54(s,6H),1.43(t,J=7.5Hz,3H).LCMS:M+H+=549.3。
实施例1131-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮113
按照酰胺偶联的一般方法,从4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J=6.1,3.0Hz,1H),7.79–7.71(m,1H),5.33(dt,J=7.3,3.6Hz,1H),4.20(d,J=24.3Hz,4H),4.01–3.89(m,2H),3.89–3.80(m,4H),3.61(s,5H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),2.21–2.06(m,2H),1.93(ddd,J=11.3,7.5,3.4Hz,2H),1.43(t,J=7.5Hz,3H),1.32(s,9H).LCMS:M+H+=547.3。
实施例1144-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉114
按照还原胺化的一般方法,从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J=6.3,2.7Hz,1H),7.75(dd,J=6.3,2.7Hz,1H),5.38(p,J=5.7Hz,1H),4.22(s,4H),3.84(dd,J=10.7,5.8Hz,6H),3.63(s,3H),3.33(dt,J=14.8,5.3Hz,4H),3.27–3.19(m,2H),2.84(d,J=13.2Hz,2H),2.56(s,1H),2.18(t,J=13.3Hz,2H),2.04(dd,J=18.4,7.2Hz,2H),1.43(t,J=7.5Hz,3H).LCMS:M+H+=567.3。
实施例1151-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮115
按照酰胺偶联的一般方法,从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.93(m,1H),7.75(dd,J=6.2,2.8Hz,1H),5.60–5.49(m,1H),4.84(s,1H),4.54(s,2H),4.21(s,5H),3.90–3.80(m,4H),3.65(s,3H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),3.14(s,1H),1.47(s,9H).LCMS:M+H+=521.3。
实施例1164-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉116
按照还原胺化的一般方法,从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J=6.1,2.9Hz,1H),7.75(dd,J=6.0,2.8Hz,1H),5.41(p,J=5.7Hz,1H),4.22(s,4H),3.99(dt,J=11.5,3.6Hz,2H),3.91–3.78(m,6H),3.62(s,3H),3.48–3.36(m,2H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),3.26–3.17(m,2H),2.41–2.28(m,1H),1.71(d,J=12.7Hz,2H),1.40(dt,J=14.2,5.9Hz,5H).LCMS:M+H+=519.3。
实施例117(R)-1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲氧基丙-1-酮117
按照酰胺偶联的一般方法,从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=7.3Hz,1H),7.85(d,J=7.5Hz,1H),7.40(p,J=7.2Hz,2H),5.56(s,1H),4.87–4.70(m,1H),4.65–4.38(m,2H),4.24(d,J=21.2Hz,5H),3.93(q,J=6.8Hz,1H),3.88–3.77(m,4H),3.66(s,3H),3.48–3.34(m,5H),1.48(t,J=7.5Hz,3H),1.42(d,J=6.8Hz,3H).LCMS:M+H+=521.3。
实施例1184-(8-(1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉118
按照用酰氯酰化的一般方法,从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.92(m,1H),7.79–7.70(m,1H),7.25(dd,J=6.6,4.6Hz,2H),5.56–5.45(m,1H),4.37(dd,J=8.9,7.6Hz,2H),4.22(dd,J=9.8,5.0Hz,6H),3.91–3.79(m,4H),3.65(s,3H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),2.42(qd,J=8.0,4.9Hz,1H),1.43(t,J=7.5Hz,3H),1.25–1.16(m,2H),1.12–1.01(m,2H).LCMS:M+H+=539.2。
实施例119环丙基(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)甲酮119
按照酰胺偶联的一般方法,从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=7.1Hz,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),5.56(s,1H),4.72(s,1H),4.46(d,J=19.8Hz,2H),4.22(s,5H),3.85(d,J=4.1Hz,4H),3.65(s,3H),3.32(q,J=7.4Hz,2H),1.43(t,J=7.4Hz,4H),1.02(s,2H),0.87–0.74(m,2H).LCMS:M+H+=503.2。
实施例120(S)-1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲氧基丙-1-酮120
按照酰胺偶联的一般方法,从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J=6.1,3.0Hz,1H),7.75(dd,J=6.2,2.8Hz,1H),5.55(s,1H),4.77(ddd,J=17.2,11.1,6.2Hz,1H),4.62–4.37(m,2H),4.31–4.12(m,5H),3.92(q,J=6.7Hz,1H),3.88–3.78(m,4H),3.66(s,3H),3.39(s,3H),3.32(q,J=7.4Hz,2H),1.48–1.36(m,6H).LCMS:M+H+=521.3。
实施例1212-氨基-1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮121
按照酰胺偶联的一般方法,从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J=6.2,2.9Hz,1H),7.75(dd,J=6.0,2.9Hz,1H),5.58–5.45(m,1H),4.89(s,1H),4.54(s,2H),4.22(s,5H),3.90–3.79(m,4H),3.65(s,3H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),1.43(t,J=7.5Hz,3H),1.38(s,6H).LCMS:M+H+=520.3。
实施例1221-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮122
按照酰胺偶联的一般方法,从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99–7.94(m,1H),7.80(d,J=7.1Hz,1H),7.33(t,J=6.4Hz,2H),5.54(td,J=6.6,3.3Hz,1H),4.61(s,1H),4.47(s,1H),4.27(d,J=54.7Hz,6H),3.89–3.80(m,3H),3.65(s,3H),3.37(q,J=7.5Hz,2H),2.49(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.45(t,J=7.5Hz,1H),1.25(s,1H),1.15(d,J=6.8Hz,3H).LCMS:M+H+=505.2。
实施例1234-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉123
按照还原胺化的一般方法从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。用快速色谱法分离两种非对映异构体。未指定立体化学。异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.91(m,1H),7.79–7.71(m,0H),5.37(p,J=5.6Hz,1H),4.22(s,4H),3.84(t,J=4.8Hz,6H),3.62(s,3H),3.41–3.27(m,3H),3.27–3.16(m,2H),3.04–2.80(m,2H),2.68(d,J=14.1Hz,2H),2.60–2.37(m,3H),1.63(s,0H),1.43(t,J=7.5Hz,3H).LCMS:M+H+=551.2。异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.91(m,1H),7.78–7.71(m,1H),5.39(p,J=5.7Hz,1H),4.22(s,4H),3.91–3.81(m,6H),3.62(s,3H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),3.26–3.18(m,2H),3.17–3.06(m,2H),2.67(t,J=11.1Hz,2H),2.32(d,J=8.0Hz,1H),2.16–2.05(m,2H),1.84–1.71(m,2H),1.43(t,J=7.5Hz,3H).LCMS:M+H+=551.2。
实施例1244-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉124
按照Boc-脱保护的一般方法从4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备该化合物。游离碱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),5.17(d,J=3.8Hz,1H),4.23(s,4H),3.91–3.79(m,5H),3.60(s,3H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),3.24–3.10(m,2H),2.83(t,J=10.7Hz,2H),2.14(s,2H),1.89–1.73(m,2H),1.43(t,J=7.5Hz,4H).LCMS:M+H+=463.2。
实施例1254-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉125
步骤1:4-(2-氯-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉
按照Boc-脱保护的一般方法,并用二氢2H-吡喃-4(3H)-酮还原胺化,从4-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备该化合物。
步骤2:4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉
按照Suzuki偶联的一般方法从4-(2-氯-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.33(dd,J=8.7,3.6Hz,1H),7.03(dd,J=18.1,8.3Hz,1H),6.95(s,1H),5.13(s,1H),4.24(s,4H),4.05(d,J=11.0Hz,2H),3.90–3.78(m,4H),3.61(s,3H),3.40(t,J=11.6Hz,2H),2.84(s,2H),2.62–2.46(m,3H),2.14(s,2H),1.97(t,J=13.0Hz,2H),1.79(d,J=11.9Hz,2H),1.64(dt,J=10.9,7.4Hz,2H).LCMS:M+H+=536.3。
实施例1261-(3-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮126
步骤1:1-(3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮
按照Boc-脱保护和用酰氯酰化的一般方法从4-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备该化合物。
步骤2:按照Suzuki偶联的一般方法从1-(3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮制备化合物126。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.35(dd,J=8.7,3.8Hz,1H),7.03(dd,J=18.3,9.3Hz,1H),6.94(s,1H),5.54(s,1H),4.67–4.54(m,1H),4.53–4.41(m,1H),4.35–4.13(m,6H),3.90–3.76(m,4H),3.67(s,3H),2.57–2.42(m,1H),1.14(d,J=6.8Hz,6H).LCMS:M+H+=494.2。
实施例1274-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉127
按照还原胺化的一般方法,从4-(2-氯-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–7.98(m,1H),7.77–7.65(m,1H),5.11(dt,J=7.6,3.8Hz,1H),4.23(s,4H),4.05(dd,J=11.0,3.7Hz,2H),3.92–3.79(m,4H),3.60(s,3H),3.40(t,J=11.2Hz,2H),2.97–2.77(m,5H),2.54(dd,J=16.0,10.0Hz,3H),2.14(s,2H),1.96(dd,J=10.8,6.3Hz,2H),1.79(d,J=11.2Hz,2H),1.71–1.61(m,2H).LCMS:M+H+=533.3。
实施例1281-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮128
以与1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮(122)的制备相类似的方法,按照Boc-脱保护和酰胺偶联的一般方法,从3-(2-氯-6-吗啉代-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备该化合物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.10(s,1H),7.94–7.84(m,1H),7.67–7.57(m,1H),7.29–7.16(m,2H),5.47(s,1H),4.70–4.55(m,1H),4.28(dd,J=15.8,9.3Hz,2H),4.11(s,4H),3.91(d,J=7.9Hz,1H),3.81–3.69(m,4H),3.35(d,J=3.0Hz,1H),3.21(q,J=7.4Hz,2H),1.30(t,J=7.4Hz,3H),0.99(d,J=6.6Hz,6H).LCMS:M+H+=491.2。
实施例129(S)-1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基丙-1-酮129
按照酰胺偶联的一般方法从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02–7.93(m,1H),7.68–7.58(m,1H),7.30–7.18(m,2H),5.51(d,J=4.0Hz,1H),5.19(s,1H),4.82–4.67(m,1H),4.47–4.29(m,2H),4.14(s,5H),4.07–3.97(m,1H),3.82–3.71(m,4H),3.59(s,3H),3.24(q,J=7.4Hz,2H),1.32(t,J=7.4Hz,3H),1.23(s,1H),1.21(d,J=6.7Hz,1H),0.85(t,J=6.8Hz,1H).LCMS:M+H+=507.2.LCMS:M+H+=507.2。
实施例1304-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)环己醇130
按照还原胺化的一般方法从4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉制备该化合物。用HPLC分离两种非对映异构体。未指定立体化学。异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(ddd,J=8.6,6.6,3.3Hz,1H),7.35–7.12(m,10H),5.08(d,J=3.8Hz,0H),4.22(s,2H),3.90–3.78(m,2H),3.59(d,J=5.8Hz,2H),3.31(q,J=7.5Hz,1H),2.84(s,1H),2.54(t,J=8.2Hz,1H),2.37(s,0H),2.14(s,1H),2.05(d,J=10.3Hz,1H),1.93(d,J=9.9Hz,2H),1.42(t,J=7.5Hz,2H),1.35(d,J=10.5Hz,1H).LCMS:M+H+=561.3。异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(dd,J=6.2,2.9Hz,1H),7.74(dd,J=5.7,3.1Hz,1H),5.15–5.02(m,1H),4.23(s,4H),4.00(s,1H),3.89–3.80(m,4H),3.58(s,3H),3.32(q,J=7.5Hz,2H),2.87(s,2H),2.55(t,J=8.6Hz,2H),2.38(t,J=10.2Hz,1H),2.14(s,2H),1.83(ddd,J=35.8,25.4,9.5Hz,6H),1.69–1.58(m,3H),1.42(t,J=7.5Hz,4H).LCMS:M+H+=561.3。
实施例1311-(3-(2-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮131
按照流程3所示的Buchwald偶联的一般方法从1-(3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮和N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,0H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.15(dd,J=11.0,4.3Hz,1H),7.01(dd,J=10.1,4.2Hz,1H),5.58–5.45(m,1H),4.60(d,J=7.2Hz,2H),4.53–4.39(m,2H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),4.19(s,5H),3.88–3.74(m,4H),3.65(s,2H),3.60(s,1H),3.17(s,1H),2.98(s,4H),2.56–2.42(m,1H),1.14(d,J=6.8Hz,5H).LCMS:M+H+=520.2。
实施例132:1-(3-(2-(2-(1,1-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮132
按照多步骤苯并咪唑形成的一般方法从1-(3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.80(m,1H),7.73–7.64(m,1H),7.39–7.31(m,2H),5.54(t,J=4.0Hz,1H),4.67–4.56(m,1H),4.53–4.42(m,1H),4.31(d,J=7.1Hz,1H),4.21(s,5H),3.86–3.76(m,4H),3.63(s,3H),2.49(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),2.30(t,J=18.6Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,6H).LCMS:M+H+=541.2。
实施例1334-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉133
以与4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉的制备相类似的方法,按照流程3所示的Buchwald偶联以及Boc-脱保护的一般方法,从3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备该化合物。将该化合物作为与未知当量的三氟乙酸的混合物使用,或在用水性碱(aqueous base)处理后作为游离碱使用。游离碱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J=8.9Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),5.66–5.54(m,1H),4.22(s,4H),4.08–3.99(m,2H),3.94–3.79(m,6H),3.63(s,3H),3.40–3.25(m,3H),1.43(t,J=7.5Hz,3H).LCMS:M+H+=435.2。
实施例1344-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯134
按照流程3所示的Buchwald偶联的一般方法从4-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备该化合物。LCMS:M+H+=563.6。
实施例1354-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉135
以与4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉的制备相类似的方法,按照流程3所示的Buchwald偶联和Boc-脱保护的一般方法,从3-(2-氯-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备该化合物。将该化合物作为与未知当量的三氟乙酸的混合物使用,或在用水性碱处理后作为游离碱使用。LCMS:M+H+=449.4。
实施例136-158
通过本文实施例的方法和一般方法制备化合物136-158。
136:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(m,1H),7.74(m,1H),7.27(m,2H),5.38(m,1H),4.68(s,br,1H),4.20(m,6H),3.82(m,6H),3.62(s,3H),3.45(m,2H),3.34(m,2H),3.22(m,2H),2.65(m,2H),2.55(s,1H),2.14(m,2H),2.05(m,2H).LCMS(10MIN CAD GRADIENT,0.7ml/min,在Agilent1200/G6140系统上):纯度100%,Rt=3.1min,MS583.2(M+1)。
137:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.15(t,J=7.3Hz,1H),7.01(t,J=7.5Hz,1H),5.37(s,1H),4.20(s,4H),3.82(s,6H),3.63(s,3H),3.32(t,J=12.4Hz,2H),3.24(s,2H),2.98(s,6H),2.84(d,J=12.7Hz,2H),2.56(s,1H),2.18(t,J=13.1Hz,2H),2.04(d,J=11.8Hz,2H).LCMS(10MIN CAD GRADIENT,0.7ml/min,在Agilent1200/G6140系统上):纯度100%,Rt=3.1min,MS582.3(M+1)。
139:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J=6.2,2.9Hz,1H),7.68(dd,J=6.4,3.0Hz,1H),7.36(dt,J=5.2,3.6Hz,2H),5.40(s,1H),4.18(d,J=26.3Hz,4H),3.94–3.77(m,5H),3.61(s,3H),3.35(dd,J=34.9,20.8Hz,1H),2.88(t,J=16.4Hz,1H),2.74–2.73(m,0H),2.58(s,0H),2.26(dt,J=27.3,14.2Hz,2H),2.10(s,1H).LCMS(10MIN CAD GRADIENT,0.7ml/min,在Agilent1200/G6140系统上):纯度90%,Rt=3.9min,MS603.2(M+1)。
140:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J=5.5,3.7Hz,1H),7.83(dd,J=5.9,3.2Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),5.58–5.49(m,1H),5.43(d,J=6.5Hz,1H),4.60(d,J=7.0Hz,1H),4.53–4.42(m,1H),4.22(s,6H),3.84(t,J=4.8Hz,4H),3.64(s,3H),3.28(s,3H),2.49(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.75(d,J=6.5Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,6H).LCMS(10MIN CADGRADIENT,0.7ml/min,在Agilent1200/G6140系统上):纯度100%,Rt=4.2min,MS535.2(M+1)。
141:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J=5.9,3.2Hz,1H),7.83(dd,J=5.8,3.2Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),5.58–5.48(m,1H),5.42(q,J=6.5Hz,1H),4.60(d,J=6.9Hz,1H),4.54–4.41(m,1H),4.22(s,6H),3.84(t,J=4.8Hz,4H),3.64(s,3H),3.28(s,3H),2.49(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.75(d,J=6.5Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,6H).LCMS(10MIN CADGRADIENT,0.7ml/min,在Agilent1200/G6140系统上):纯度100%,Rt=4.2min,MS535.2(M+1)。
142:MS597.2(M+1)
143:MS597.2(M+1)
144:MS535.2(M+1)
145:MS517.2(M+1)
146:MS521.2(M+1)
147:MS523.2(M+1)
148:MS517.2(M+1)
149:MS519.2(M+1)
150:MS528.2(M+1)
151:MS535.2(M+1)
152:MS543.2(M+1)
153:MS543.2(M+1)
154:MS521.2(M+1)
155:MS571.2(M+1)
156:MS547.2(M+1)
157:MS521.2(M+1)
158:MS449.2(M+1)
实施例901PI3K同工型抑制测定(p110alpha,beta,gamma,delta:α、β、γ、δ)。
通过使用荧光偏振置换测定测量由底物4,5磷脂酰肌醇4,5-磷酸(PIP2)形成的产物磷脂酰肌醇3,4,5-磷酸(PIP3)的量来测定PI3K酶活性。测量荧光性PIP3探针的荧光偏振的减少,因为其被PI3K-催化的产物从PIP3-结合蛋白GRP-1检测物中置换出来。在384-孔黑色Proxiplates中在以下物质存在下进行测定:10mM Tris(pH7.5)、50mM NaCl、4mMmgCl2、5%甘油、25μM ATP、10μM PIP2(Echelon Biosciences)、0.05%3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐(3-[(3-chloroamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate)、1mM二硫苏糖醇和2%DMSO。通过向孔中加入40ng/mL p110α/p85α、300ng/mL p110β/p85α、40ng/mLp110γ或40ng/mLp110δ/p85α(Upstate Group,Millipore;Dundee,UK)和10μM PIP2(EchelonBiosciences)引发激酶反应。通过加入12.5mMEDTA、100nM GRP-1检测物和5nM四甲基若丹明标记的PIP3(TAMRA-PIP3;Echelon Biosciences),使所述反应在得到与初始的速度条件(initial rate conditions)一致的荧光偏振的固定变化的时间点终止(通常30分钟)。在室温孵育60分钟以使得标记的和未标记的PIP3结合平衡后,使用具有若丹明滤器的Envision荧光板读数仪(PerkinElmer Lifeand Analytical Sciences;Wellesley,MA)在激发波长530nm和发射波长590nm测量来自每种样品的荧光发射的平行和垂直分量。所述测定能够检测0.1-2.0μM PIP3产物。通过将剂量依赖的抑制数据拟合至用于紧密结合、竞争性抑制剂的Morrison方程,获得Ki表观值。参考:R.A.Copeland,Enzymes.A Practical Introduction to Structure,Mehcanism and DataAnalysis.Wiley-VCH,New York(2000)pp.310-313。
备选地,在放射测定中使用纯化的重组酶和浓度为1μM的ATP测定对PI3K的抑制。将式I化合物在100%DMSO中连续稀释。将激酶反应在室温孵育1小时,通过加入PBS终止反应。随后使用S形剂量-响应曲线拟合(可变斜率)确定IC50值。
可使用相同方案确立针对p110α(alpha)PI3K结合的Ki值。
可根据US2008/0275067由重组PI3K异二聚体复合物制备和纯化重组PI3K p110同工型α、β和δ,所述重组PI3K异二聚体复合物由p110催化亚基和p85调节亚基组成,其采用BAC-TO-BAC.RTM.HT杆状病毒表达系统(GIBCO/BRL)过表达,然后进行纯化以用在生物化学测定中。如下所述,将四种I类PI3-激酶克隆到杆状病毒载体中:
p110δ:使用标准重组DNA技术将人p110.δ(Chantry等,J.Biol.Chem.(1997)272:19236-41)的FLAGTM-标记的(Eastman Kodak Co.,US4703004;US4782137;US4851341)形式亚克隆到昆虫细胞表达载体pFastbac HTb(Life Technologies,Gaithersburg,Md.)的BamH1-Xba1位点中,从而所述克隆与所述载体的His标记在框架(frame)中。
p110α:与上述用于p110δ的方法类似,将p110α(Volinia等,(1994)Genomics,24(3):427-77)的FLAGTM-标记形式亚克隆到pFastbac HTb(Life Technologies)的BamH1-HindIII位点中,从而所述克隆与所述载体的His标记在框架中。
p110β:根据制造商的方案,使用指定的引物从人MARATHONTMReady脾cDNA文库(Clontech,Palo Alto Calif.)扩增p110β(参见Hu等(1993)Mol.Cell.Biol.,13:7677-88)克隆。
从表1和表2所选择的化合物的p110δ结合Ki值和δ/α选择性显示在表2’中。
表2’
实施例902胶原诱发性关节炎效力试验
在小鼠中测试了PI3Kδ的式I化合物抑制剂抑制胶原诱发性关节炎的诱导和/或进展的效力。使DBA1/J雌性小鼠(Jackson Labs;5-6周龄)适应环境一周时间,然后在尾根部皮内注射0.1mL牛II型胶原(100mg)乳液和等体积的完全弗氏佐剂(200mg结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis))。三周后,在尾根部向小鼠皮内注射0.1mL牛II型胶原(100mg)乳液和等体积不完全弗氏佐剂,来增强。通常,一旦动物表现出关节炎症征兆或临床评分为1-2时就开始给药。
使用肉眼检查评分系统对所有小鼠的每只爪的关节炎进行评价,每周2-3次。在实验结束时,获得临床评分以评价四只爪的水肿强度。每只爪指定为0-4分。当在小关节(指(趾)内关节、掌指关节、跖趾关节)或大关节(腕/腕骨(wrist/carpus)、踝/跗(ankle/tarsus))的任一处未观察到炎症征兆(肿胀和发红)时,动物被评为0分。当观察到非常轻微至轻微炎症(爪或一根指(趾)肿胀和/或发红)时,动物被评为1分;2分为中度水肿(两处或多处关节肿胀);3分为严重水肿(爪显著肿胀,其中牵涉多于两处的关节),以及当存在非常严重水肿(全部爪和指(趾)为严重关节炎)时为4分。通过将每只爪的所述四种得分相加来评价每只小鼠的关节炎指数,最大得分为16。在给药后1小时(眼眶采血(orbital bleed))和给药后24小时(心脏穿刺(cardiacpuncture))时提取血浆和血清样品。将样品在-20℃储存,直到进行分析。结束时,在远端胫骨处(刚好邻近跗关节)将后爪横切。将左后爪和右后爪单独放置在组织学盒中并固定在10%福尔马林中。将这些爪送组织学部门(histology dept)作进一步处理。
材料:牛II型胶原,免疫级(immunization grade),2mg/ml(5mL/小瓶)在0.05M乙酸(溶液)中,在-20℃储存,来自Chondrex,LLC,Seattle,WA。佐剂完全H37Ra,6x10mL/盒,含有1mg/ml结核分支杆菌。对于用于动物免疫研究,对于实验室用途,在+4℃储存,来自Difco Laboratories,Detroit,Michigan48232-7058USA。佐剂不完全H37Ra,6x10mL/盒:对于用于动物免疫研究,对于实验室用途,在+4℃储存,来自DifcoLaboratories.
实施例903CD69全血测定
从健康志愿者获得人血液,对所述志愿者具有以下限制:1周内未用药,不吸烟者。通过静脉穿刺将血液(约20mL,以测试8个化合物)收集至含有肝素钠的Vacutainer管中。
受LAT团队惠赠获得食蟹猴(Cynomolgus monkey)血液,所述猴子之前未暴露于化学给药或处于化学给药的清除期后。在药代动力学或毒理学研究过程中可收集另外的犬血液抽取样品(draws)。通过静脉穿刺将血液(对于首次用于实验的猴子收集25-30mL,或者对于用于需要反复抽取样品的在研究中的猴子收集3-4mL)收集至含有肝素钠的Vacutainer管中。
对于九点剂量响应曲线,将浓度为1000或2000μM的式I化合物的PBS(20×)溶液在10%DMSO的PBS溶液中三倍连续稀释。将每种化合物的5.5μl等分试样一式两份地加至2mL96-孔板中;加入5.5μl10%DMSO的PBS溶液作为对照和无刺激物孔。向每个孔中加入人全血-HWB(100μl)。混合后,将所述板在37℃、5%CO2、100%湿度孵育30分钟。在搅拌下,向每个孔(无刺激物孔除外)中加入山羊F(ab’)2抗人IgM(10μl的500μg/ml溶液,最终为50μg/ml),将板再孵育20小时。20小时孵育结束时,将样品与荧光标记的抗体一起在37℃、5%CO2、100%湿度孵育30分钟。包括诱导的对照、未染色和单染色,用于补偿调整和初始电压设置。然后将样品用Pharmingen LyseTM根据制造商的说明进行溶解。然后将样品转移到96孔板中,所述板适于在AMS96孔系统上在BD Calibur FACs机器上运行。使用Cell Quest软件得到采集的数据和平均荧光强度值。通过FACS分析软件(Flow Jo)对结果进行初始分析。使用XlfitTM第3版、方程201通过ActivityBaseTM计算IC50值。
从表1中选择的化合物在CD69全血测试中的IC50值显示在表3中。
表3
化合物编号 | IC50(nM) |
101 | 35.4 |
103 | 3.0 |
105 | 28.1 |
107 | 8.3 |
122 | 5.2 |
128 | 15.9 |
131 | 14.6 |
133 | 10.8 |
前述说明书视为仅仅是对本发明的原则的阐述。此外,由于多种修改和变化对本领域技术人员是明显显而易见的,因此,不希望将本发明限制为如上所述的确切解释和方法。因此,所述合适的修改和等价体都可视为落入由随后的权利要求定义的本发明的范围内。
当单词“包含”、“包括”和“含有”用于本说明书和随后的权利要求时,旨在说明所述的特征、整数、组分或步骤存在,但它们不排除一种或多种其它特征、整数、组分、步骤或其组的存在或加入。
Claims (12)
1.选自式I的化合物:
及其立体异构体、互变异构体或可药用盐,其中
R1选自
其中波浪线表示连接位点;
R2选自H和C1-C12烷基;
R3是二环杂芳基:
其中波浪线表示连接位点,并且其中
R8选自氢、C1-C12烷基和-N(C1-C12烷基)2,其中烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代:F、Cl、Br、I、-OH、-OCH3、-SH和-SCH3;
R4选自H;且
n*为0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物,其中R2是C1-C12烷基。
3.权利要求2的化合物,其中R2是CH3。
4.权利要求1的化合物,其中R8选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OCH3)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F和-N(CH3)2。
5.化合物,其选自:
4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
1-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)乙酮;
4-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
4-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
1-(3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-2-醇;
4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
1-(3-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮;
1-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮;
4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
环丙基(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)甲酮;
4-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
1-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮;
1-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮;
4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮;
4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
(R)-1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲氧基丙-1-酮;
4-(8-(1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
环丙基(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)甲酮;
(S)-1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲氧基丙-1-酮;
2-氨基-1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮;
1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮;
4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
4-(9-甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮;
(S)-1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基丙-1-酮;
4-(4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-基)环己醇;
1-(3-(2-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮;
1-(3-(2-(2-(1,1-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮;
4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;和
4-(8-(氮杂环丁-3-基氧基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉。
6.化合物,其选自:
2-(1-(9-甲基-6-吗啉代-8-(1-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇;
N,N-二甲基-1-(9-甲基-6-吗啉代-8-(1-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺;
1-(3-(2-(2-(2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮;
4-(2-(2-(1,1-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
(R)-1-(3-(2-(2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮;
(S)-1-(3-(2-(2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮;
(R)-4-(2-(2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
(S)-4-(2-(2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(1-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉;
3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯;
(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)(1-甲基环丙基)甲酮;
(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)(1-氟环丙基)甲酮;
1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-2-氟-2-甲基丙-1-酮;
环丙基(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)-2-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮;
1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮;
1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)环丙烷甲腈;
1-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙-1-酮;
(S)-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)(螺[2.3]己-1-基)甲酮;
(R)-(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)(螺[2.3]己-1-基)甲酮;
(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)((2R)-2-氟环丙基)甲酮;
(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲酮;
(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)(1-(甲氧基甲基)环丙基)甲酮;
(3-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基氧基)氮杂环丁-1-基)((2S)-2-氟环丙基)甲酮;和
4-(2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-甲基-8-(2-甲基氮杂环丁-3-基氧基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉。
7.药物组合物,其包含权利要求1至6中任一项的化合物和可药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
8.权利要求7的药物组合物,其还包含第二种治疗剂。
9.制备药物组合物的方法,其包括使权利要求1至6中任一项的化合物与可药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂组合。
10.权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于治疗选自免疫疾病、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经性障碍并且由PI3激酶的p110δ同工型介导的疾病或病症的药物中的用途。
11.权利要求10的用途,其中所述免疫疾病是类风湿性关节炎。
12.权利要求10的用途,其还包括施用选自以下的其他治疗剂:抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、亲神经因子、治疗心血管疾病的物质、治疗肝脏疾病的物质、抗病毒剂、治疗血液疾病的物质、治疗糖尿病的物质、以及治疗免疫缺陷疾病的物质。
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