CN102970979A

CN102970979A - 具有增强剂的固体药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102970979A
Application number: CN2011800162034A
Authority: CN
Inventors: D.C.考夫兰; T.W.莱昂纳; B.亚当茨克; K.马迪根; E.奥图尔; A.库伦; J.欧哈拉
Original assignee: Merrion Research Ill Ltd
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 2010-01-28
Filing date: 2011-01-28
Publication date: 2013-03-13
Anticipated expiration: 2031-01-28
Also published as: CA2787505A1; AR080072A1; JP6336494B2; EP2536397A4; JP2013518127A; JP2016155811A; KR20130027455A; US20110182985A1; BR112012018384A2; TW201138784A; CN105688218A; AU2011210751A1; WO2011094531A1; CN102970979B; EP2536397A1; IL221041A0

Abstract

本发明提供了药物组合物，当其给药于胃肠道时，有效为受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平。在一个方面，所述药物组合物包含治疗有效量的治疗活性成分；至少一种水溶性增强剂，例如，中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物，且具有约4至约20个碳原子的碳链长度；和糖。

Description

具有增强剂的固体药物组合物及其制备方法

David C.Coughlan，Thomas W.Leonard，Bozena Adamczyk，KieranMadigan，Edel O’Toole，Alan Cullen，Jason O’Hara

相关申请

本申请要求2011年1月26日提交的美国专利申请第13/014,156号和2010年1月28日提交的美国临时专利申请第61/299,211号的权益，各申请的公开内容通过引用全文并入本文。

发明领域

本发明总体涉及具有用于口服的吸收增强剂的固体药物组合物及其制备方法。该组合物为治疗活性成分和增强剂提供使治疗活性成分的生物利用率最大化的释放特性。

发明背景

固体口服剂型尤其是片剂是给予药物或治疗活性成分的最常见和最优选的剂型，因为它们能够容易地制备和给药，且具有良好的稳定性。片剂和一些胶囊的制备要求组合物是可压缩的。单独的治疗活性成分通常不具有制备固体口服剂型所需的要求的流动和压缩新特性。因此，通常添加附加的赋型剂以赋予该组合物以适合的流动和压缩特性。

对于一些治疗活性成分，固体剂型的口服吸收可能在胃肠道中受限制，因此，可能需要增强剂来提供充分的活性成分的生物利用率。除活性成分以外，赋型剂和增强剂的包括可显著增加该口服剂型的尺寸，使得它不能口服给药，和/或可能减少在一个剂型中所给药的活性成分的量，需要给药多倍剂量。

因此，在工业上需要能提供具有合理特性的口服剂型的技术和/或制剂，所述合理特性提供活性成分的充分吸收。

发明内容

本发明提供药物组合物，当给药于胃肠道时，有效向受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平。在一个方面，该药物组合物包含治疗有效量的治疗活性成分；至少一种水溶性增强剂；和糖。该水溶性增强剂可以是中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物且具有约4到约20个碳原子的碳链长度。在一个实施方案中，治疗活性成分和增强剂在药物组合物进入受试者肠后以基本上同样的速率同时释放。在另一个实施方案中，治疗活性成分和增强剂在药物组合物进入受试者肠后快速释放。在另一个实施方案中，治疗活性成分是二膦酸盐化合物。在一个实施方案中，糖是山梨糖醇。在另一个实施方案中，增强剂是癸酸钠。

本发明的另一个方面提供提供具有病人可接受的尺寸的一个剂量单位的口服的本文所述的药物组合物的方法。在一个方面，该方法包括将增强剂直接压缩或干法造粒，在制备该剂型之前不添加任何润湿剂(moistureagent)。

本发明的另一个方面涉及治疗和/或预防医学病症的方法，当给药于受试者的胃肠道时，该方法有效提供治疗活性成分的治疗有效血液水平。该方法包括将本文中所述的药物组合物口服给药于受试者。

在阅读了随后的附图和优选实施方案的详细说明之后，本领域的技术人员将领会本发明的目的，但此类说明仅仅为对本发明的说明。

附图简述

以下的附图形成了本说明书的一部分，并且被包括以进一步显示本发明的某些方面。通过结合本文中所示的具体实施方案的详细说明参考一个或更多个这些附图，可以更好地理解本发明。

图1-a图示了在尿中排泄的阿仑膦酸钠的总剂量的百分率与每次给药的癸酸钠(C10)的量之间的关系。图1-b和1-c分别图示了含有不同量的C10的片剂的C10的溶解曲线。图1-b显示了C10在磷酸盐缓冲液pH 6.8中的溶解曲线，其表示为每一片剂释放的C10的％。图1-c显示了C10在磷酸盐缓冲液pH 6.8中的溶解曲线，其表示为每一片剂释放的C10的量。图1-d图示了体内性能[尿中排泄的阿仑膦酸钠的％]和体外性能[在磷酸盐缓冲液pH 6.8中在T＝20分钟时释放的阿仑膦酸钠的量(USP PaddleApparatus(美国药典桨装置)，50rpm，37℃，900mL，2小时于0.1NHCl中)]之间的相关性。图1-e图示了体内性能(尿中排泄的阿仑膦酸钠％)和体外性能(在磷酸盐缓冲液pH 6.8中在T＝20分钟时释放的C10的量(USP Paddle Apparatus，50rpm，37℃，900mL，2小时于0.1N HCl中)之间的相关性。

图2显示了包括不同赋型剂的片剂的崩解时间。

图3(a)图示了片剂的唑来膦酸在EXP1414中的溶解曲线。图3(b)图示了片剂的唑来膦酸在EXP 1415中的溶解曲线。

图4(a)图示了片剂的C10在EXP 1414中的溶解曲线。图4(b)图示了的片剂的C10在EXP 1415中的溶解曲线。

图5(a)图示了片剂的唑来膦酸在EXP 1427和1428中的溶解曲线。图5(b)图示了的片剂的唑来膦酸在EXP 1427和1428中的一阶导数曲线。

图6(a)图示了片剂的C10在EXP 1427和1428中的溶解曲线。图6(b)图示了片剂的C10在EXP 1427和1428中的一阶导数曲线。

图7(a)图示了片剂的唑来膦酸和C10在EXP 1427和1428中的溶解曲线。图7(b)图示了片剂的唑来膦酸和C10在EXP 1427中的溶解曲线。图7(c)图示了片剂的唑来膦酸和C10在EXP 1428中的的溶解曲线。

图8(a)和8(b)图示了包括山梨糖醇的片剂中的阿仑膦酸盐和C10的溶解曲线。图8(c)显示了包括山梨糖醇的片剂的阿仑膦酸盐和C10的一阶导数分析。

图9(a)图示了包括山梨糖醇的片剂的acyline和C10的溶解曲线。图9(b)显示了包括山梨糖醇的片剂的acyline和C10的一阶导数分析。

图10图示了醋酸奥曲肽和C10的快速同时释放制剂的溶解曲线。

图11图示了醋酸奥曲肽和C10的非同时释放制剂的溶解曲线。

图12图示了醋酸奥曲肽和C10的延长同时释放制剂的溶解曲线。

图13图示了醋酸奥曲肽和C10的快速同时释放制剂、非同时释放制剂和延长同时释放制剂的对比溶解曲线。

图14图示了醋酸奥曲肽和C10的快速同时释放制剂、非同时释放制剂和延长同时释放制剂的对比奥曲肽血浆浓度曲线。

具体说明

现在关于本文中提供的说明和方法更详细地描述本发明的上述和其它方面。应该领会，本发明可具体化为不同的形式，并且不应解释为限于本文中阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案使得本公开彻底而完全整，并且将本发明的范围充分传递给本领域的技术人员。

本文中发明说明书中使用的术语仅是为了描述具体的实施方案的目的，且无意成为本发明的限制。如在本发明的实施方案的说明和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”意在也包括复数形式，除非上下文明显另有规定。而且，如本文中使用的，“和/或”指且包括一种或更多种相关所列举项目的任何和所有可能的组合。而且，如本文中使用的，当提及可测值例如化合物的量、剂量、时间、温度等时，术语“约”意图包括规定的量的20％、10％、5％、1％、0.5％或甚至0.1％的变化。

应进一步该理解，术语“包括”和/或“包含”，在本说明书中使用时，规定了所述特征、整体、步骤、操作、元素和/或组分的存在，但不排除一个或更多个其他特征、整体、步骤、操作、元素、组分和/或它们的组合(group)的存在或加入。

术语“基本上由...组成”(及语法变体)在应用于本发明的组合物时，是指该组合物可以含有附加的组分，只要该附加的组分不在实质上改变该组合物。术语“在实质上改变”，当应用于组合物是时是指，与由所列举的组分组成的组合物的效力相比，该组合物的疗效增高或降低至少约20％或更多。

除非另有规定，所有术语，包括说明书中使用的技术和科学术语，具有与本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的意义相同的意义。

除非上下文另有指示，明确希望，本文中所述的本发明的各种特征能够以任意组合使用。例如，关于一个实施方案所述的特征还可以适用于本发明的其他实施方案和方面且可与本发明的其他实施方案和方面组合。

而且，本发明还考虑了在本发明的一些实施方案中，可排除或省略本文中所述的任何特征或特征的组合。

本文中提及的所有专利、专利申请和出版物全文通过引用并入。在术语发生冲突的情况下，以本说明书为准。

I.药物组合物

本发明的一个方面提供了药物组合物，当给药于胃肠道时，有效地为受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平。该药物组合物包含、基本上由以下物质组成、或由以下物质组成：(i)治疗有效量的治疗活性成分；(ii)至少一种水溶性增强剂；和(iii)糖。

本发明的研究者发现了使口服本文中所述的药物组合物之后活性成分的生物利用率最大化的两个重要因素。第一个是，该治疗活性成分和该增强剂应该在药物组合物进入受试者的肠之后以基本上同样的速率同时释放。第二个是，该释放应该快速发生。由于这两个重要因素，可使增强剂与治疗活性成分之间的相互作用在胃肠道中最大化，这导致该治疗活性成分的生物利用率的最有利的改进。该改进的生物利用率允许使用比以前所需的剂量更低的剂量和/或对相同的剂量获得更有效的治疗。本申请的研究者还观察到，可通过体外测定治疗活性成分和增强剂从剂型的溶解速率和/或崩解速率来预测治疗活性成分和增强剂在体内的释放速率。

如本文中使用的，术语“快速释放速率”定义为至少80％的治疗活性成分和增强剂在20分钟内从没有包衣的剂型的体外溶出度。在其它实施方案中，术语“快速释放速率”定义为，至少80％的治疗活性成分和增强剂在20分钟内从有包衣(例如，肠溶衣或其他类型的延迟释放或持续释放包衣)的剂型的体外溶解。在一个实施方案中，溶解在900mL pH 6.8磷酸盐缓冲液中在37℃下用USP Paddle Apparatus在50rpm下进行。在一个实施方案中，溶解试验包括酸处理的预备步骤(例如，2小时于0.1N HCl)。术语“没有包衣的剂型”是指一种剂型，其包含、基本由或者由本发明的药物组合物组成，在该剂型上不存在调节该剂型的组分的释放速率的任何类型的包衣(例如延迟释放或持续释放包衣)。在一个实施方案中，该剂型是片剂。或者，快速释放速率定义为至少95％的治疗活性成分和增强剂在40分钟内从没有包衣的剂型的体外溶出度。在另一个实施方案中，快速释放速率定义为至少70％(例如至少约75％或80％)的治疗活性成分和增强剂在40分钟内从具有包衣的剂型的体外溶出度。

如本文中使用的，术语“基本上同样地释放”定义为从没有包衣的剂型释放一定百分率的治疗活性成分所用的时间与释放相同百分率的增强剂所用的时间的比率是在约1.3至约0.7的范围内。在其它实施方案中，术语“基本上同样地释放”定义为从具有包衣(例如肠溶衣或其他类型的延迟释放或持续释放包衣)的剂型释放一定百分率的治疗活性成分所用的时间与释放相同百分率的增强剂所用的时间的比率是在约1.3至约0.7的范围内。在一个实施方案中，溶解是在900mL pH 6.8磷酸盐缓冲液中在37℃下用USP Paddle Apparatus在50rpm下进行。在一个实施方案中，溶解试验包括酸处理的预备步骤(例如，2小时于0.1N HCl中)。例如，如果唑来膦酸(治疗活性成分)在约20分钟内具有80％的溶出度，癸酸钠(增强剂)在约14分钟至26分钟的范围内必须具有80％的溶出度，以便基本上是同样的。在一个实施方案中，该比率在约1.1到约0.9的范围内。例如，如果唑来膦酸(治疗活性成分)在约20分钟内具有80％的溶出度，癸酸钠(增强剂)在约18分钟至约22分钟的范围内必须具有80％的溶出度。

在一个实施方案中，没有包衣的剂型中的治疗活性成分和增强剂在37℃下在pH 6.8磷酸盐缓冲液中在少于约40分钟内具有至少约95％的基本上同样的溶出度。在另一个实施方案中，没有包衣的剂型中的治疗活性成分和增强剂在37℃下在pH 6.8磷酸盐缓冲液中在少于约30分钟内具有至少约95％的基本上同样的溶出度。而且，在一个实施方案中，没有包衣的剂型中的治疗活性成分和增强剂在37℃下在pH 6.8磷酸盐缓冲液中在少于约20分钟内具有至少约80％的基本上同样的溶出度。在另一个实施方案中，没有包衣的剂型中的治疗活性成分和增强剂在37℃下在pH 6.8磷酸盐缓冲液中在少于约18分钟内具有至少约80％的基本上同样的溶出度。在又一个实施方案中，包衣剂型满足这些溶解速率。

或者，还可以使用f1和f2值来比较治疗活性成分和增强剂的溶解曲线。Moore和Flanner(Pharm.Tech.20(6)：64-74，1996)提出了使用两个因子f1和f2来比较两种组分的溶解曲线的独立于模型的数学方法，如下式所示。

f1＝{[S_t＝1 ⁿ(R_t-T_t)]/[S_t＝1 ⁿ R_t]}·100

f2＝50·log{[1+(1/n)S_t＝1 ⁿ(R_t-T_t)²]^-0.5·100}

本文中，R_t和T_t分别是参比物和试验品在各所选择的n个时点处溶解的累积百分率。相对标准偏差(RSD或％RSD)是变异系数的绝对值，常常用百分率表示。计算％RSD的公式可描述为：％相对标准偏差＝((阵列X的标准偏差)/(阵列X的平均值))×100；X是每一时间点所取的样品数。因子f1与两种曲线之间的平均差(average difference)成正比，而因子f2与两种曲线之间的均方差(average squared difference)成反比，强调所有时点中的较大的差异。因子f2测量两种曲线之间的相似性。由于测量的性质，f1被描述为差别因子(difference factor)，f2被描述为相似因子(similarity factor)。

当这两条溶解曲线相同时，f1＝0和f2＝100。在所有被测的时间点处10％的平均差导致50的f2值。FDA已经设定f2值在50-100之间的公共标准来表示两种片剂的溶解曲线之间的相似性。普遍接受的的是，低于15的f1值表示相似。

本文中含有的数据允许人们定义一组数据纳入标准，其适于确定一种剂型是否足够快地且与增强剂足够配合地释放治疗活性成分，以便使增强剂的作用适当地最大化。应用以下标准：(1)每一曲线测定应该使用至少6个片剂；(2)能够使用平均溶解值来估计相似因子(使用平均数据，最早时间点的变异系数％不应该大于30％且在其它时间点不应该大于20％)；和(3)在计算中必须使用至少4个溶解值，它们没有一个能够是0，且其中仅仅一个能够大于85％溶出度。

对于治疗活性成分和增强剂必须使用相同的时间点。因此，不可能同时满足增强剂和治疗活性成分二者的所有溶解标准。在一个实例中，对于发生非同时释放的制剂，可能需要曲线之一(较快的组分)具有多于一个大于85％的值。在另一个实例中，发生非同时释放的制剂，在相同的时间点两种曲线可能不能满足％RSD要求，这是因为在该时间点，一种组分溶解的百分率显著低于另一种组分。

Moore和Flanner独立于模型的数学方法已适合于比较增强剂和治疗活性成分的溶解曲线并定义同时释放。基本上相同的同时释放在本文中定义为小于15的f1值。为了质量控制的目的，用于比较具有不同配方的含有相同活性成分的片剂的，小于15的f1值被普遍接受为表示相似。

50-100的f2值在在本文中定义为表示基本上同样的治疗活性成分和增强剂的同时释放。发明人不清楚任何人使用这类方法来优化并确保适当地配制口服吸收增强剂与活性药物物质，以确保适当的增强剂性能。

在一些实施方案中，对于f1和f2分析，时点的数量可以是4、5、6、7、8或9或更多。本领域的技术人员会理解，即使用以上定义的标准，也可以通过改变取样点的数量和/或时间间隔、它们在溶解曲线上的位置和其它变量来操纵f1和f2值。因此，f1和f2计算是比较不同制剂的溶解曲线以及证明本文中所述的药物组合物的性质的工具。此外，f1和f2计算还可以用作比较在一种制剂内增强剂和治疗活性成分释放的工具。本发明的范围不应限于f1和f2的精确值。

在本发明的一个实施方案中，增强剂和治疗活性成分的溶解曲线的f1值低于约25，例如，低于约20、15、10或5。在本发明的其它实施方案中，增强剂和治疗活性成分的溶解曲线的f2值是至少约50，例如，至少约55、60、65、70、75、80、85、90或95。

对于速溶性药物组合物，崩解速率可以预测溶解行为，因为该剂型的药物组合物的崩解可能是溶解的限速步骤。如在用于无包衣片剂的EP2.9.1专刊“片剂和胶囊的崩解”中所述的那样实施用于测试本文中所述的药物组合物的剂型的崩解试验。该提纲推荐使用水。用于试验的温度是37摄氏度。根据本发明的一些方面，本文中所述的药物组合物提供了相对快的崩解速率。在一个实施方案中，无包衣的剂型中的药物组合物具有在37℃下少于约15分钟的崩解时间。在另一个实施方案中，无包衣的剂型中的药物组合物具有在37℃下少于约10分钟的崩解时间。

如本文中使用的，术语“治疗活性成分”，其可以与“活性成分”互换地使用，是指具有有益的生物效应，优选在疾病或异常生理状况的治疗中的治疗效应的任何化合物、复合物或组合物。该术语还包括在本文中具体提到的那些活性剂的药学上可接受的、药理学活性衍生物，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、片段、同型物等。当使用术语“治疗活性成分”或“活性成分”时以及当具体地识别特定活性剂时，应该理解的是，申请人意图包括活性剂本身以及药学上可接受的、药理学活性盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、片段、同型物等。

本发明的治疗活性成分包括适合于经由口服途径给药于动物包括人的任何活性成分。术语“活性成分”还明确地包括经由口服途径吸收差的那些实体，包括亲水性药物或大分子药物例如肽、蛋白质、寡糖、多糖或激素，激素包括但不限于胰岛素，降血钙素，降血钙素基因调节蛋白，心房利钠蛋白，集落刺激因子，倍泰龙(betaseron)，促红细胞生成素(EPO)，干扰素，生长激素，促生长素，生长抑素，类胰岛素生长因子(生长调节素)，黄体生成素释放激素(LHRH)，组织型纤溶酶原激活物(TPA)，促甲状腺素释放激素(TRH)，生长激素释放激素(GHRH)，抗利尿激素(ADH)或加压素以及其类似物例如去氨加压素，甲状旁腺激素(PTH)，催产素，雌二醇，生长激素包括人生长激素，醋酸亮丙瑞林，醋酸戈舍瑞林，那法瑞林(naferelin)，布舍瑞林，第八因子，白介素例如白介素-2及其类似物和抗凝剂如肝素、类肝素、低分子量肝素(LMWH)、水蛭素及其类似物，二膦酸盐包括阿仑膦酸盐、氯甲双磷酸盐、羟乙二磷酸盐、伊卡膦酸盐、伊班膦酸盐、米诺膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐、五糖包括抗凝血五糖、被膜抗原、佐剂等。在一些实施方案中，活性成分是胰高血糖素样肽1(GLP-1)、其类似物或激动剂，例如艾塞那肽、利拉糖肽。在一些实施方案中，该治疗活性成分是低分子量肝素。在一个实施方案中，该低分子量肝素选自帕肝素(parnaparin)、磺达肝素(fondaparinux)、那屈肝素(nardroparin)、舍托肝素(certroparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、达肝素(daltaparin)、或依诺肝素(enoxoparin)。

在另一个实施方案中，治疗活性成分是亲水性药物。如本文中使用的，术语“亲水性药物”定义为水中溶解性大于1％(w/v)且在非极性有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯或烃中几乎不溶的药物。

在一个实施方案中，活性成分是二膦酸盐或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，活性成分选自阿仑膦酸盐、氯甲双磷酸盐、羟乙二磷酸盐、伊卡膦酸盐、伊班膦酸盐、米诺膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐，或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，活性成分是阿伦膦酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，活性成分是唑来膦酸或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，治疗活性剂可以包括GnRH相关化合物，包括GnRH拮抗剂和GnRH激动剂。在一些实施方案中，本发明可应用于GnRH拮抗剂。在一些实施方案中，本发明包括但不限于以下GnRH拮抗剂：acyline (Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser4Aph(Ac)-D4Aph(Ac)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH₂)、乙酰基-β-[2-萘基]-D-Ala-D-p-氯-Phe-β-[3-吡啶基]-D-Ala-Ser-Nε-[烟酰基]-Lys-Nε-[烟酰基]-D-Lys-Leu-Nε-[异丙基]-Lys-Pro-D-Ala-NH₂(在本文中也称为抗排卵肽(Antide))、乙酰基-D2Nal1、D4C1Phe2、D3Pal3、ARg5、Dglu6(AA)(在本文中也称为NalGlu)、乙酰基-D2Nal-D4CIPhe-D3Pal-Ser-Aph(Ac)-D-Aph(Ac)-Leu-Lys(1pr)-Pro-D-Ala-NH₂、阿巴瑞克(Abarelix)(Specialty European Pharma，德国杜塞尔多夫)、Nal-Lys、Synarel(醋酸那法瑞林鼻喷液)(Searle，Peapack，N.J.)、加尼瑞克(Ganirelix)(Orgalutron/Antagon)(Organan，West Orange，N.J.)、西曲瑞克(Cetrorelix)I (Aeterna Zentaris Inc，德国法兰克福)、西曲肽(Cetrotide)、Azaline B、在5和6位上引入对-脲基-苯丙氨酸的新一代长效GnRH类似物(例如地加瑞克)、FE200486、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph(L-氢化乳清基(hydroorotyl))-D4Aph(氨甲酰(carbarnoyl))-Leu-ILys-Pro-DAla-NH₂(其乙酸盐是FE200486)、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph(Atz)-D4Aph(Atz)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH₂，其中Atz是3′-氨基-1H-1′，2′，4′-三唑-5′-基，以及美国专利第5,506,207、5,821,230、5,998,432、6,156,772、6,156,767、6,150,522、6,150,352、6,147,088、6,077,858、6,077,847、6,025,366、6,017,944、6,004,984、6,214,798、和6,875,843号中所述的拮抗剂。在一些实施方案中，至少一种GnRH拮抗剂选自acyline、阿巴瑞克、柳氮磺吡啶(azaline)B、西曲瑞克、加尼瑞克、替维瑞克、地加瑞克、抗排卵肽、orntide和美国专利第7,098,305号中所述的GnRH拮抗剂。

在一些实施方案中，活性成分是HDAC抑制剂。如本文中使用的，术语“组蛋白脱乙酰基酶”和“HDAC”意图指从组蛋白的N端处的赖氨酸残基的α，ε-氨基上脱除乙酰基的酶家族的任何一种。除非上下文另外有指出，术语“组蛋白”意图是指来自任何物种的任何组蛋白，包括H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。组蛋白脱乙酰基酶可包括I类和II类酶，并且还可以是人来源的，包括但不限于HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7和HDAC-8。在一些实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶来源于原生动物、细菌或真菌来源。

如本文中使用的，术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”和“HDAC抑制剂”意图是指能够与组蛋白脱乙酰基酶相互作用并抑制其酶活性的化合物。短语“抑制组蛋白脱乙酰基酶酶活性”是指降低组蛋白脱乙酰基酶从组蛋白脱除乙酰基的能力。在一些实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶活性的此类降低是至少约50％，至少约75％，或至少约90％。在其它实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶活性降低至少95％或至少99％。合适的HDAC抑制剂包括但不限于，短链脂肪酸例如丁酸酯、苯基丁酸酯、丁酸特戊酰氧基甲酯、N-羟基-4-(3-甲基-2-苯基-丁酰氨基)-苯甲酰胺、4-(2，2-二甲基-4-苯基丁酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺、丙戊酸盐和丙戊酸；异羟肟酸及其衍生物如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)及其衍生物、oxamflatin、间-羧基肉桂酸二羟基酰胺、辛二酰双异羟肟酸盐(SBHA)、烟酰胺、scriptaid(SB-556629)、scriptide、splitomicin、lunacin、ITF2357、A-161906、NVP-LAQ824、LBH589、N-羟基-N′-3-吡啶基辛二酰胺(pyroxamide)、CBHA、3-Cl-UCHA、SB-623、SB-624、SB-639、SK-7041、丙烯酰胺(propenamide)例如MC 1293、芳酰基吡咯基羟基酰胺例如APHA化合物8，以及曲古抑菌素例如曲古抑菌素A和曲古抑菌素C；环状四肽例如trapoxins、罗米地新、HC-毒素、chlamydocin、diheteropeptin、WF-3161、Cyl-1、Cyl-2、apicidin、缩酚酸肽(depsipeptide)(FK228)、FR225497、FR901375、spiruchostatins例如spiruchostatin A、spiruchostatin B和spiruchostatin C、salinamides例如salinamide A和salinamide B，以及含有环状异羟肟酸的肽(CHAPs)；苯甲酰胺例如M344、MS-275、CI-994(N-acetyldinaline)、泰克地那林(tacedinaline)和sirtinol；三环内酰胺和磺内酰胺衍生物；有机硫化合物例如二硫化二烯丙基和萝卜硫烷(sulforaphane)；亲电子酮例如α-酮酰胺和三氟甲基酮；庚二酰苯胺(pimeloylanilide)邻-氨基苯胺(PAOA)；depudecin；psammaplins；tubacin；姜黄素；histacin；6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺、CRA-024781；CRA-026440；CG1521；PXD101；G2M-777、CAY10398、CTPB和MGCDO103。术语“HDAC抑制剂”还包括它们的所有同型物和形式，包括旋光纯对映异构体或对映异构体的混合物、外消旋体或其它以及它们的所有药学上可接受的衍生物形式。在一个实施方案中，该HDAC抑制剂是缩酚酸肽(depsipeptide)。

在一个实施方案中，活性成分选自生长抑素、善得定LAR(醋酸奥曲肽)、Forteo(特立帕肽)、健择(Gemzar)(吉西他滨)、由必新(ubicin)(达托霉素)、Treanda(苯达莫司汀)、维生素B12(氰钴氨素)、维生素D3、Avonex(干扰素β-1a)、万珂(硼替佐米)、以及人生长激素。

在一个实施方案中，活性成分是铁配合物。如本文中使用的，“铁”配合物包括其任意氧化状态和与任何盐结合的铁(Fe)。“亚铁”是指具有+2电荷的铁(在本领域中也表示为Fe²⁺、F⁺⁺、铁(II))。“高铁”是指具有+3电荷的铁(在本领域中也表示为Fe³⁺、F⁺⁺⁺、铁(III))。示例性亚铁盐和高铁盐包括但不限于，硫酸亚铁、硫酸铁、富马酸亚铁、富马酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸铁、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸铁等。其他示例性的配合物还包括在PCT公开第WO/2005/041928中所述的那些。在一个实施方案中，该“铁”配合物可以是螯合物或盐的形式。实例包括但不限于焦磷酸铁和EDTA铁钠。

如本文中使用的，术语“活性成分”包括它们的所有形式，包括旋光纯的对映异构体或对映异构体的混合物、外消旋体或其它以及衍生形式例如盐、酸、酯等。可以按任何合适的相态来提供活性成分，包括作为固体、液体、溶液、悬浮液等。当以固体颗粒形式提供时，颗粒可以具有任何合适的尺寸或形态，并且可以采用一种或更多种结晶、半结晶和/或无定形形式。

如本文中使用的，“治疗有效量的治疗活性成分”是指在动物中引起治疗有用反应的活性成分的量。在一些实施方案中，该动物是哺乳动物。在一些实施方案中，该动物是人。

如本文中使用的，术语“增强剂”是指水溶性化合物(或化合物的混合物)，其能够增强治疗活性成分的输送(例如，吸收)，特别是亲水性和/或大分子治疗活性成分穿过动物例如人的胃肠道。如本文中使用的，术语“水溶性”定义为在室温下可以约0.5mg/ml例如1mg/ml或10mg/ml的浓度在水中溶解或溶混的化合物。增强剂非限制地包括表面活性剂、脂肪酸、中链甘油酯、甾族去污剂，酰基肉毒碱和烷酰基胆碱、N-乙酰化α-氨基酸和N-乙酰化非-α-氨基酸例如8-[N-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)和10-[N-(2羟基苯甲酰基)氨基]癸酸钠(SNAD)，和脱乙酰壳多糖和其它粘膜粘附聚合物，以及这些化合物的盐和衍生物。在一些实施方案中，增强剂是水溶性化合物，其当口服给药时，在包含治疗活性成分的药物组合物中与在不包含增强剂的药物组合物中比较，使治疗活性成分的生物利用率提高了至少5％，例如，至少10、20、30、40或50％。

在一些实施方案中，增强剂是具有4-20个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物。在一些实施方案中，增强剂是具有6-20个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物。在一些实施方案中，碳链长度是8至14个碳原子。在一些实施方案中，增强剂是具有6-20个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚、或衍生物；附带条件是(i)在增强剂是中链脂肪酸的酯时，所述6-20个碳原子的链长度涉及羧酸酯的链长度，并且(ii)在增强剂为中链脂肪酸的醚时，至少一个烷氧基具有6-20个碳原子的碳链长度。在另一个实施方案中，增强剂是中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物，该中链脂肪酸在室温下为固体且具有8-14个碳原子的碳链长度；附带条件是(i)在增强剂是中链脂肪酸的酯时，所述8至14个碳原子的链长度涉及羧酸酯部分的链长度，并且(ii)在增强剂是中链脂肪酸的醚时，至少一个烷氧基具有8至14个碳原子的碳链长度。

在一些实施方案中，增强剂是中链脂肪酸的钠盐。在另一个实施方案中，中链脂肪酸具有8至14个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，钠盐在室温下是固体。在另一个实施方案中，增强剂选自辛酸钠、癸酸钠(还描述为“C10”)和月桂酸钠。在一些实施方案中，增强剂是癸酸钠。在美国专利申请公开第2003/0091623中进一步描述了增强剂，该申请全文通过引用并入。在一些实施方案中，增强剂是存在于组合物中的唯一吸收增强剂。

如本文中使用的，“中链脂肪酸的衍生物”包括具有至少一条长度为4至20个碳原子的碳链的脂肪酸衍生物。该碳链可以以各种饱和度为特征。换句话说，碳链例如可以是完全饱和的或部分不饱和的(即，含有一个或更多个碳-碳多重键)。术语“脂肪酸衍生物”意图包括酰基衍生物例如酯、酰基卤、酸酐、酰胺和亚硝酸盐，以及醚和甘油酯例如甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。术语“脂肪酸衍生物”意图进一步包括中链脂肪酸，其中与酸基(或衍生物)相反的碳链的一端也用上述部分之一(即，酯、酰基卤、酸酐、酰胺、腈、醚和甘油酯部分)官能化。此类双官能脂肪酸衍生物因此包括例如二酸和二酯(官能部分为相同的种类)和包含不同官能部分的双官能化合物，例如氨基酸和氨基酸衍生物(例如中链脂肪酸，或者其酯或盐，其在与酸(或其酯或盐)相反的脂肪酸碳链的一端包含酰胺部分)。在一些实施方案中，中链脂肪酸的衍生物具有至少20％的衍生出该中链脂肪酸衍生物的中链脂肪酸的吸收增强活性，例如，至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或更高的吸收增强活性。

任何合适的量的增强剂都可以引入本文中所述的组合物中。然而，在一些实施方案中，增强剂的重量百分率在一个剂量单位中是药物组合物的总重量的至少约50％。在另一个实施方案中，增强剂的重量百分率在一个剂量单位中是药物组合物的总重量的至少约60％。在一个实施方案中，增强剂的量是在一个剂量单位中至少约2.0mmol。在一些实施方案中，增强剂的量是在一个剂量单位中至少约2.5mmol。而且，在一个实施方案中，增强剂的量是在一个剂量单位中至少约3.5mmol。在一些实施方案中，增强剂(例如，癸酸钠)的量是至少约400mg(约2.06mmol的癸酸钠)。在一个实施方案中，增强剂(例如癸酸钠)的量是至少约550mg(约2.8mmol的癸酸钠)。在一些实施方案中，增强剂(例如，癸酸钠)的量是至少约700mg (约3.6mmol的癸酸钠)。

如本文中使用的，“治疗有效量的增强剂”是指允许经由口服吸收治疗有效量的治疗活性成分的增强剂的量。已经表明，增强剂在改进吸收不良的药物的胃肠吸收中的效力取决于给药部位，最佳的递送部位取决于药物和增强剂。

糖类作为稀释剂广泛用于药物制剂，但未知具有崩解性质。然而，已经发现，包括糖(例如山梨糖醇或甘露糖醇)的制剂比没有糖的制剂明显更快地崩解。当掺入有效量的水溶性生物利用率增强剂时，用糖制备的片剂一般更快地崩解。甚至令人惊讶地发现，由具有崩解性质的粘合剂制备的一些增强剂制剂比具有糖的增强剂制剂更慢地崩解。糖在本发明的药物组合物中的存在还可以影响活性成分和水溶性增强剂组分的溶解速率。已经发现，糖(例如，山梨糖醇)的存在可以为活性剂和水溶性增强剂提供基本上同样的溶解速率，其中在没有糖的存在下，这些组分的溶解速率可以明显不同。尤其，糖(例如，山梨糖醇)在具有二膦酸盐(例如，阿仑膦酸盐或唑来膦酸)和水溶性增强剂(例如，本文中定义的脂肪酸增强剂，例如C₁₀脂肪酸，例如癸酸钠)的制剂中的存在可以促成二膦酸盐活性成分和该水溶性增强剂的基本上同样的溶解速率。

任何合适的糖都可以包括在本发明的组合物中。如本文中使用的，用于本发明的“糖”包括糖醇、单糖、二糖和寡糖。示例性的糖醇包括但不限于，木糖醇，甘露糖醇，山梨糖醇，赤藓醇，乳糖醇，戊糖醇和己糖醇。示例性的单糖类包括但不限于，葡萄糖，果糖，醛糖和酮糖。示例性的二糖包括但不限于，蔗糖，异麦芽糖，乳糖，海藻糖和麦芽糖。示例性的寡糖包括但不限于，麦芽三糖，棉子糖和麦芽四糖。在一些实施方案中，糖是山梨糖醇，甘露糖醇或木糖醇。在一些实施方案中，糖是山梨糖醇。在一些实施方案中，糖是蔗糖。在一些优选的实施方案中，糖并入水溶性增强剂例如脂肪酸增强剂，例如C₄-C₂₀、例如C₈-C₁₄，例如C₁₀脂肪酸增强剂或其盐或衍生物，例如癸酸钠混合。糖类的包括对于包含二膦酸盐例如阿仑膦酸盐或唑来膦酸的组合物也是优选的。在一些实施方案中，包含与脂肪酸增强剂(例如，如上所述的脂肪酸增强剂)和二膦酸盐活性成分(例如，如上所述的二膦酸盐)结合糖(例如，如上所述的糖，例如山梨糖醇或甘露糖醇)的组合物是特别优选的。尤其是，已经发现，唑来膦酸和C10脂肪酸的溶解速率在山梨糖醇的存在下得到显著改进。

在本发明的组合物中，可以添加任何合适的量的糖。在本发明的一些实施方案中，增强剂和糖的比率可以调节，以达到所得药物组合物的所需的溶解速率和/或压缩性。在一些实施方案中，增强剂和糖的重量百分率的比率是大约2∶1-20∶1，例如，约2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、11∶1、12∶1、13∶1、14∶1、15∶1、16∶1、17∶1、18∶1、19∶1、20∶1或其中任何范围。然而，根据一些实施方案，增强剂和糖的重量百分率的比率为大约3∶1至6∶1。另外，在另一个实施方案中，增强剂和糖的重量百分率的比率为大约5∶1。在一个实施方案中，增强剂和糖的重量百分率的比率为大约4∶1。

在本发明的组合物中可以使用任何合适等级的糖。然而，在一些实施方案中，糖类的等级的选择可取决于特定等级的糖类的粒度分布(PSD)。而且，在另一个实施方案中，特定等级的糖可影响所得药物组合物的特性，例如溶解速率或压缩性。在一些实施方案中，糖的等级的选择取决于其他赋型剂和治疗活性成分的PSD。在一些实施方案中，糖是Parteck 150直接可压缩的山梨糖醇。在其它实施方案中，糖是Parteck SI 400(MERCK KGaA，德国达姆施塔特)。

本发明的药物组合物可以包含一种或更多种辅助的赋型剂，例如速率控制聚合物材料、稀释剂、润滑剂、崩解剂、增塑剂、防粘剂、不透明剂、助流剂、颜料、调味剂等。如本领域的技术人员所领会的，赋型剂及其相对量的确切选择将在某种程度上取决于最终的剂型。

合适的稀释剂包括例如药学上可接受的惰性填料，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖和/或任何上述物质的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素例如以商标Avicel(FMC Corp.，Philadelphia，Pa.)，例如Avicel^TMpH101、Avicel^TM pH102和Avicel^TM pH112出售的那些；乳糖，例如乳糖一水合物，无水乳糖和Pharmatose DCL21；磷酸氢钙，例如Emcompress；甘露糖醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；葡萄糖；以及它们的组合和混合物。

合适的润滑剂，包括作用于有待压缩的粉末的流动性的试剂，例如是胶体二氧化硅例如Aerosil^TM 200；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硬脂酸钙；以及它们的组合和混合物。

适合的崩解剂包括例如轻度交联的聚乙烯基吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉蜀黍淀粉和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠以及它们的组合和混合物。

如本文中使用的，术语“速率控制聚合物材料”包括能够控制或阻止活性成分从本发明的固体口服剂型中释放的亲水性聚合物、疏水性聚合物和亲水性和/或疏水性聚合物的混合物。合适的速率控制聚合物材料包括选自羟烷基纤维素例如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；聚(乙烯)氧化物；烷基纤维素例如乙基纤维素和甲基纤维素；羧甲基纤维素；亲水性纤维素衍生物；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；乙酸纤维素；醋酸丁酸纤维素；邻苯二甲酸醋酸纤维素；乙酸纤维素偏苯三酸酯；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；聚乙烯缩乙醛二乙氨醋酸酯(polyvinyl acetaldiethylaminoacetate)；聚(甲基丙烯酸烷基酯)和聚(乙酸乙烯酯)中的那些。其它合适的疏水性聚合物包括由丙烯酸或甲基丙烯酸及它们的相应的酯衍生的聚合物和/或共聚物、玉米蛋白、蜡、虫胶和氢化植物油。在本发明的实施中特别有用的是聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯聚合物，例如以Eudragit商标(Rohm GmbH，德国达姆施塔特)出售的那些，具体地

L、

S、

RL和RS包衣材料及它们的混合物。这些聚合物的一些能够作为延迟释放聚合物以控制在其中释放药物的部位。它们包括聚甲基丙烯酸酯聚合物例如以Eudragit商标(Rohm GmbH，德国达姆施塔特)出售的那些，具体地

L、

S、

RL和

RS包衣材料及它们的混合物。

根据本发明的药物组合物可以是片剂、颗粒、多粒子、胶囊、丸粒、小片剂，胶囊化的丸粒，胶囊化的小片剂，胶囊化的微粒，或粘膜粘附形式的剂型(例如，片剂或胶囊)。在一个实施方案中，该药物组合物可以是无包衣的剂型(例如，片剂)。在一些实施方案中，药物组合物为延迟释放剂型，其最大程度减少活性成分和增强剂在胃里的释放，因此使其中的局部增强剂浓度的稀释最小化，并且在肠中释放药物和增强剂。在其它实施方案中，药物组合物为延迟释放速效(rapid onset)剂型。此类剂型最大程度减少活性成分和增强剂在胃里的释放，因此使其中的局部增强剂浓度的稀释最小化，但一旦达到肠内的适当部位，快速释放活性成分和增强剂，通过使活性成分和增强剂在吸收部位的局部浓度最大化，从而使渗透性不良的活性成分的递送最大化。在一些剂型中，该药物组合物为片剂的形式。

如本文中使用的，术语“片剂”包括但不限于，速释(IR)片剂，缓释(SR)片剂，骨架片，多层片，多层骨架片，延长释放片剂，延迟释放片剂和脉冲释放片剂，它们的任何一种或全部可任选用一种或更多种包衣材料包衣，该包衣材料包括聚合物包衣材料，例如肠溶衣、速率控制包衣、半渗透性的包衣等。术语“片剂”还包括渗透递送体系，其中药物化合物与osmagent(以及任选地其它赋型剂)合并，并用半透膜包衣，该半透膜限定孔，药物化合物可以通过该孔释放。在一些实施方案中，本发明的药物组合物选自IR片剂、SR片剂、包衣IR片剂、骨架片、包衣骨架片、多层片、包衣多层片、多层骨架片和包衣多层骨架片。还有，在一些实施方案中，药物组合物为肠溶包衣片剂剂型。在其它实施方案中，药物组合物为肠溶包衣速效片剂剂型。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以为胶囊固体口服剂型的形式。在一些实施方案中，本发明的胶囊固体口服剂型选自速释胶囊、缓释胶囊、包衣速释胶囊和包衣缓释胶囊包括延迟释放胶囊。还有，在另一个实施方案中，胶囊剂型为肠溶包衣胶囊剂型。在一些实施方案中，胶囊剂型为肠溶包衣速效胶囊剂型。

如本文中使用的，术语“多粒子”是指许多离散颗粒、丸粒、小片剂、和它们的混合物或组合。如果药物组合物为多粒子胶囊，此类硬或软明胶胶囊可以合适地用于容纳多粒子。或者，小袋可以合适地用于容纳多粒子。如果需要，可用含有速率控制聚合物材料的层将多粒子包衣。根据本发明的一些实施方案的多粒子口服剂型可以包含具有不同的体外和/或体内释放特性的两种或更多种颗粒、丸粒或小片剂的群的共混物。例如，多粒子口服剂型可以包含容纳在合适的胶囊中的速释组分和延迟释放组分的共混物。

或者，多粒子和一种或更多种辅助赋型剂可以压缩成片剂形式例如多层片剂。在一些实施方案中，多层片剂可以包含具有相同或不同释放特性的含有相同或不同水平的相同活性成分的两个层。在另一个实施方案中，多层片在各层中可以含有不同的活性成分。此类片剂，或者单层或者多层，可以任选用控制释放聚合物来包衣，以便提供附加的控制释放性能。还有，在一些实施方案中，本发明的多粒子剂型包含含有延迟释放速效小片剂的胶囊。在另一个实施方案中，多粒子剂型包括含有速释小片剂的延迟释放胶囊。在一些实施方案中，多粒子剂型包含含有延迟释放颗粒的胶囊。在另一个实施方案中，多粒子剂型包含含有速释颗粒的延迟释放胶囊。

在任何上述实施方案的情况下，控制释放包衣(例如肠溶衣)可以应用于最终的剂型(胶囊、片剂、多层片剂等)。该控制释放包衣可以典型地包含如以上定义的速率控制聚合物材料。此类包衣材料的溶解特性可以是pH依赖性的或非pH依赖性的。

在一些实施方案中，药物组合物可以是包衣的或非包衣的。在一些实施方案中，药物组合物是非包衣的。

II.提供单一剂型的药物组合物的方法

本发明的另一个方面涉及提供具有病人可接受的量的单剂量单位的本文中所述的药物组合物的方法。该方法包括将增强剂直接压缩或干法造粒，在制备该剂型之前不添加任何润湿剂。在一个实施方案中，本文中所述的方法进一步包含将经压缩的或造粒的增强剂与治疗活性成分和糖混合。在另一个实施方案中，单独压缩增强剂或将其造粒。在一个实施方案中，病人可接受的量是不多于大约1.2g/每一剂量。在一些实施方案中，病人可接受的量是不多于大约1.0g/每一剂量。

如本文中使用的，“直接压缩”的方法是指，其中将固体剂型中包含的粉末化组分直接压缩而不改变它们的物理性质的方法。在一些实施方案中，直接压缩法不包括任何润湿剂。

如本文中使用的，“干法造粒”的方法是将各成分混合、将各成分压片(slug)、干筛、润滑和最终压缩各成分的方法。在一些实施方案中，混合步骤可以任选地包括润滑剂。根据本发明的一些实施方案，干法造粒法不包括任何润湿剂。当组分(或者活性成分或者赋型剂)具有足以被压片的粘合性质时，通常应用干法造粒法。优选地，干法造粒在根据本发明的药物组合物的制备中使用。尤其，当组合物包含水溶性增强剂例如脂肪酸增强剂(例如C₄-C₂₀、例如C₈-C₁₄，例如C₁₀脂肪酸增强剂)或其盐或衍生物例如癸酸钠时，优选使用干法造粒。使用干法造粒对于包含二膦酸盐例如阿仑膦酸盐或唑来膦酸的组合物也是优选的。使用干法造粒法能提供改进的生物利用率和使活性剂更快地从药物组合物中释放，尤其在这些优选情况下。改进的生物利用率可归因于在使用干法造粒制备的一个片剂中包含更多癸酸钠的能力和由通过干法造粒制备的片剂所提供的更快速的溶解。因此，干法造粒是经由水溶性增强剂的给药来提高吸收的优选的制造技术。

III.治疗方法

本发明的另一个方面提供治疗和/或预防医学病症的方法，当给药于受试者的胃肠道时，有效地为受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平，所述方法包括将本文中所述的药物组合物口服给药于受试者。用于医学病症的治疗和/或预防的药物组合物也被考虑，尤其在该使用包括将组合物给药于受试者的胃肠道以提供治疗活性成分的治疗有效血液水平时。

在一些实施方案中，治疗活性成分是二膦酸盐化合物。医学病症能够是二膦酸盐化合物可为其提供治疗、预防或诊断益处的任何症病。示例性的医学症病包括但不限于，骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨折、过度骨吸收、骨癌和它们的组合。

在一个实施方案中，治疗活性成分是GnRH拮抗剂。医学病症能够是其中GnRH拮抗剂可为其提供治疗、预防或诊断益处的任何病症。示例性的医学病症包括但不限于，人或动物受试者内的性激素依赖性疾病例如良性前列腺增生、前列腺癌、雌激素依赖性乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫内膜异位症和性早熟以及节育。

在一个方面，治疗活性成分是多肽或蛋白质活性成分。医学病症可以是多肽或蛋白质为其提供治疗、预防或诊断益处的任何疾病。可通过本发明治疗、预防或诊断的医学病症的实例非限制地包括充血性心力衰竭、败血症、疫苗(例如，莱姆病疫苗)、慢性丙型肝炎、癌症(例如，毛细胞白血病、慢性粒性白血病、恶性黑色素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、HER2-阳性转移性乳腺癌、急性淋巴母细胞性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病)、AIDS相关性卡波济氏肉瘤、性病湿疣或生殖器疣、阵发性睡眠性血红蛋白尿、多发性硬化、皮肤损害、表面伤口、眼睛感染、HIV艾滋病、花椰菜样赘疣、严重失血、血容量过多、低蛋白血、成人和幼年型类风湿性关节炎、胰腺外分泌功能障碍和胃泌素瘤的诊断、用于减少围手术期失血的预防和对输血的需要、囊状纤维变性、慢性胰腺炎、胰管阻塞、严重低血糖、胃肠成像、肝素诱发的血小板减少症、HIV诱发的体重减轻的预防、绝经后骨质疏松症、再水化、肾上腺皮质功能不全的筛选、慢性斑块状银屑病、血友病、颈部肌张力障碍(cervical dystonia)、急性进行性透壁性心肌梗塞、肺栓塞、深静脉血栓形成、动脉血栓症或栓塞、动静脉插管堵塞、原发性胰岛素样生长因子缺陷、慢性皮肤溃疡、严重皮肤灼伤、疫苗佐剂、糖尿病(I和II型)、肥胖症、代谢综合征X、冠状动脉血栓症、IV导管清除、法布里病(Fabry′s disease)、颈部肌张力障碍、严重原发性腋窝多汗症、斜视、眼睑痉挛、由于化疗导致的血小板水平降低的增加、皮肤和皮肤结构感染、骨髓移植、血友病A和B中的出血性并发症、高雪氏病(Gaucher′s disease)、白细胞生成增加、中性粒细胞减少、粘多糖病VI型、诊断肝外恶性肿瘤、成像结肠直肠肿瘤、肢端肥大症、贫血、血管性血友病、因子XIII缺乏症、粘膜炎(口腔溃疡)、女性不育、弥漫性阻塞性肺气肿和侏儒症。

在另一个实施方案中，医学病症包括但不限于，肢端肥大症、类癌瘤、血管活性肠肽瘤、骨质疏松症、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、皮肤和结构感染、金黄色葡萄球菌血流感染、慢性淋巴细胞性白血病、慢性B细胞非霍奇金淋巴瘤、维生素B12缺乏(例如，素食者、吸收不良、低内因子、细菌或寄生虫感染)、多发性硬化、多发性骨髓瘤、外套细胞淋巴瘤、生长激素缺乏、Prader-Willi综合征(PWS)、特纳综合征、自发性身材矮小症、和它们的组合。

现在参照以下实施例来更详细地描述本发明。然而，给出这些实施例是为了说明的目的，并且这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。

实施例

实施例1

通过湿法造粒与干法造粒制备的片剂的生物利用率的研究

a.通过湿法造粒制备片剂

在表1-a中提供通过湿法造粒制备的片剂的配方。该片剂按以下方式制备：使用25％溶液将癸酸钠、阿仑膦酸一钠三水合物和PVP K30的干燥粉末混合物制粒。然后筛选颗粒，随后进行流化床干燥并磨碎颗粒。然后，将颗粒与气溶胶、甘露糖醇、交联聚维酮(polyplasdone)和硬脂酸共混。将共混的混合物压缩并包底衣。最后，将该混合物进行肠溶包衣。

本发明的研究者尝试使用湿法造粒制备包括20mg阿仑膦酸盐和550mg C10的片剂。然而，该片剂由于不可接受的易碎性和包衣性质而没有通过崩解试验。观察到，为了使片剂具有可接受的包衣和易碎性质，通过湿法造粒制备的片剂中包含的C10的最大量是大约250mg-300mg/片剂。

请注意：在实施例1和2中。所有片剂都使用阿仑膦酸单钠盐三水合物制备。在表1(a)和1(b)中，阿伦膦酸的量是阿仑膦酸单钠盐三水合物的摩尔当量(7.86mg阿仑膦酸单钠盐三水合物是6.0mg游离酸-阿伦膦酸的摩尔当量)。在提到阿仑膦酸钠或阿伦膦酸片剂的本文中含有的所有实施例和附图中，组合物含有阿仑膦酸钠，并且量表示为阿伦膦酸的摩尔当量。

b.通过干法造粒制备片剂

在表1-b中提供通过干法造粒制备的片剂的配方。该片剂按如下方式制备：首先将癸酸钠和山梨糖醇(约293mg的Parteck SI 400)干拌混合。然后，对该干混合物实施压片工序。然后，将该混合物进行初始粉碎和磨碎。将该混合物与赋型剂共混，然后压缩并包底衣。最后，将该混合物进行肠溶包衣。在制备过程中，研究者发现，当对癸酸钠进行干法造粒时，在一个药片中可引入至少550mg癸酸钠。出乎意料的是，干法造粒产生比湿法造粒更致密的材料。

c.生物利用率数据的比较

通过干法造粒制备的阿伦膦酸的片剂的生物利用率与通过湿法造粒制备的阿伦膦酸片剂的生物利用率进行比较。如在表1-a和1-b中所说明的，通过干法造粒制备的包含550mg癸酸钠的片剂的生物利用率(尿中排泄的剂量％)与通过湿法造粒制备的包含总共500mg癸酸钠的两种片剂相比有显著改进。本发明的研究者认为，改进的生物利用率归因于在使用干法造粒制备的一个片剂中结合更多癸酸钠的能力以及如以下在实施例2中论述的通过干法造粒制备的片剂所提供的更快速的溶解。

表2阿伦膦酸盐和C10的溶解速率和量

*根据以下假设来预测外推量，即增强剂和活性成分(例如阿伦膦酸钠)以基本上相同的速率释放。

图1-a图示了使用湿法造粒制备的各种制剂与通过干法造粒制备的制剂的生物利用率的比较。通过干法造粒制备的片剂显示为方形、三角形和圆形。通过湿法造粒制备的片剂显示为钻石形。图1显示，通过湿法造粒制备的片剂的生物利用率是相似的，不论给药的癸酸钠的量如何。通过干法造粒制备的片剂(钻石形)的生物利用率是具有类似配方、但通过湿法造粒制备的片剂(方形)的大约2倍。

如图1-a中所示，通过干法造粒制备的片剂(钻石形)达到尿中排泄的总剂量的最高百分率。因此，干法造粒是用于经由水溶性增强剂的给药来提高吸收的优选的制造技术，正如使用中链脂肪酸盐采集的这些数据所证明的。而且，已经观察到，包括总共500mg C10(正方形)的两个片剂的生物利用率与包括250mg C10(圆形)的一个片剂相似，比包括550mgC10的一个片剂(钻石形)要低得多。因此，片剂中的增强剂的量似乎不是影响该片剂的生物利用率的主要变量。进一步指出的是，所需的C10的量优选包括在单一剂量单位中，而不是多个剂量单位中。

图1-b和1-c图示了含有不同的量的C10的片剂的C10的溶解曲线。图1-b显示了C10在磷酸盐缓冲液pH 6.8中的溶解曲线，其表示为每一片剂释放的C10的％。图1-c显示了C10在磷酸盐缓冲液pH 6.8中的溶解曲线，其表示为每一片剂释放的C10的量。该溶解试验对非包衣的片剂进行。将片剂置于约900mL的pH 6.8磷酸盐缓冲液中，并使用USP PaddleApparatus在50rpm下搅拌。将该体系保持在37℃。在规定的时间点采集样品以产生阿伦膦酸和C10的溶解曲线。如图1-b和1-c中所示，在约20分钟以后，含有约550mg C10的片剂具有较好的溶解曲线。

图1-d图示了体内性能(％尿中排泄的阿伦膦酸)和体外性能(在磷酸盐缓冲液pH 6.8中在T＝20分钟时释放的阿伦膦酸的量(USP PaddleApparatus，50rpm，37℃，900mL，2小时于0.1N HCl中))之间的关系。图1-e显示了体内性能(尿中排泄的阿仑膦酸％)和体外性能(在磷酸盐缓冲液pH 6.8中在T＝20分钟时释放的C10的量(USP Paddle Apparatus，50rpm，37℃，900mL，2小时于0.1N HCl中)的关系，并且表明，干法造粒片剂具有好得多的体内吸收。如图1-d所示，在含有约550mg C10的片剂的体外溶解的阿伦膦酸的增加量和所观察到的提高的体内性能之间没有明显的相关性。然而，如图1-e所示，在含有约550mg C10的片剂的体外溶解的C10的增加量(每一剂型)和提高的体内性能之间具有相关性。因此，每一剂型的C10的增加量提供了更快的C10的溶解速率，然后，更快的溶解速率导致了改进的片剂的生物利用率。

实施例3

包括不同赋型剂的片剂的崩解时间

实施含有水溶性生物利用率增强剂和不同赋型剂的片剂的崩解时间的研究。结果总结于图2中。微晶纤维素和预胶化淀粉因为它们的片剂稀释性质和崩解性质而广泛用于药物。糖作为稀释剂广泛用于药物制剂，但未知具有崩解性质。在表3-6中提供用于EXP 1366、EXP 1371、EXP 1372和EXP 1373的片剂的配方。如图2中所示，包括糖(例如山梨糖醇或甘露糖醇)的制剂比无糖的制剂显著更快地崩解。推断，当与有效量的水溶性生物利用率增强剂混合时，由糖制备的片剂更迅速地崩解。令人惊讶的是，用具有崩解性质的粘合剂制备的增强剂制剂比具有糖的增强剂制剂更慢崩解。

表3用于EXP 1366的片剂的配方

表4用于EXP 1371的片剂的配方

表5用于EXP 1372的片剂的配方

表6用于EXP 1373的片剂的配方

成分名称	组成％w/w	组成mg/片
			癸酸钠	78.17	550.0
淀粉1500	21.32	150.0
			硬脂酸	0.51	3.6

实施例4

对于包括唑来膦酸和C10的片剂，包括山梨糖醇的片剂与包括微晶纤维素的片剂的溶解速率对比

实施用于测试用山梨糖醇制备的含有水溶性增强剂的唑来膦酸片剂与用微晶纤维素制备的片剂的溶解速率的研究。分别在表7和8中提供包括微晶纤维素的片剂(EXP(1414)和包括山梨糖醇的片剂(EXP 1415)的配方。对于EXP 1414和1415，在这两种片剂上没有包衣。EXP 1414和1415的唑来膦酸和C10的溶解显示于表9-12中。唑来膦酸和C10的溶解曲线图示于图3和4中。

如图3和4和表9-12中所示的，EXP1415(包括山梨糖醇的片剂)中的唑来膦酸和C10的溶解相比EXP 1414(包括微晶纤维素的片剂)中的唑来膦酸和C10的溶解显著更快。例如，在EXP 1415中的C10在约30分钟内具有约100％的溶出度。EXP 1415中的唑来膦酸在约30分钟内具有约100％的溶出度。相反，EXP 1414中的C10和唑来膦酸的溶出度在45分钟之后仅仅达到约80％。因此，可以推断，在山梨糖醇的存在下，唑来膦酸和C10的溶解速率得到显著改进。

此外，比较图3(b)与图4(b)，对于EXP 1415中的片剂，唑来膦酸和C10的溶出度基本上是同样的。例如，EXP 1415中的唑来膦酸在约30分钟内具有约100％的溶出度。EXP 1415中的C10在约30分钟内也具有约100％的溶出度。相反，EXP 1414中的唑来膦酸和C10的溶出度基本上不相同。这该结果也是令人惊讶的，也许归因于在包含微晶纤维素的片剂中观察到的出乎意料的较慢的崩解时间。

表7用于EXP 1414的片剂的配方

赋型剂名称/API	组成％(w/w)	组成mg/片
			C10颗粒	76.01	550.00
微晶纤维素	20.73	150.00
			硬脂酸	0.50	3.60

唑来膦酸	2.76	20.00
			最终片剂重量	100	723.60

表8用于EXP 1415的片剂的配方

表9EXP 1414中的片剂的唑来膦酸的溶解速率

表10EXP 1415中的片剂的唑来膦酸的溶解速率

表11EXP 1414中的片剂的C10的溶解速率

表12EXP 1415中的片剂的C10的溶解速率

实施例5

包括山梨糖醇的片剂对包括微晶纤维素的片剂的f1和f2研究

还进行f1(差别因子)和f2(相似因子)分析来分析本文中所述的制剂的溶解曲线。f1和f2的测试和计算是本领域技术人员已知的(参见例如J.W.Moore和H.H.Flanner，强调体外溶解曲线的曲线的数学比较(Mathematical Comparison of curves with an emphasis on in vitro dissolutionprofiles).Pharm.Tech.20(6)：64-74，1996；V.P.Shah等，体外溶解曲线比较-相似因子f2的统计和分析(In vitro dissolution profile comparison-statistics and analysis of the similarity factor，f2).Pharm.Res.15：889-896，1998.)

(1)包括唑来膦酸和C10的片剂

用于EXP 1427的片剂的配方与用于EXP 1414的片剂(包括微晶纤维素的片剂)相同。用于EXP 1428的片剂的配方与用于EXP 1415的片剂(包括山梨糖醇的片剂)相同。在表13-23中提供EXP 1427和1428的溶解数据和f1和f2分析。在图5-7中图示溶解曲线和一阶导数分析。如表13-20和图5-7所示，f1和f2分析证明，在EXP 1428的片剂(包括山梨糖醇)中的唑来膦酸和C10的溶解曲线基本上相同。然而，EXP 1427的片剂中的唑来膦酸和C10的溶解曲线明显不同。该发现表明，山梨糖醇在制剂中存在可以提供活性成分(唑来膦酸)和增强剂(C10)的基本相似的溶解速率。

表13.EXP 1427中的片剂的唑来膦酸的溶解速率

表14.EXP 1427中的片剂的C10的溶解速率

表15.EXP 1428中的片剂的唑来膦酸的溶解速率

表16.EXP 1428中的片剂的C10的溶解速率

表17.EXP 1428的唑来膦酸和C10的F1分析

时间	EXP1428API	EXP1428C10
							T_t	R_t	R_t-T_t
5	25.5	34.0	8.5
						10	48.0	62.3	14.3
20	80.8	90.6	9.8
						30	94.1	95.9	1.8
45	99.1	97.0	2.1
						60	97.9	96.2	1.7

										SUM(R_t-T_t)	34.4
	F1：	12.2		SUM(R_t)	282.8
							F2：	50.6		SUM(R_t-T_t)/SUM(R_t)	0.12164074
				F1＝	12.1640736

表18.EXP 1428的唑来膦酸和C10的F2分析

时间	EXP1428API	EXP1428C10
						T_t	R_t	R_t-T_t	(R_t-T_t)²
5	25.5	34.0	8.5	72.25
					10	48.0	62.3	14.3	204.49
20	80.8	90.6	9.8	96.04
					30	94.1	95.9	1.8	3.24
45	99.1	97.0	2.1	4.41
					60	97.9	96.2	1.7	2.89

								SUM(R_t-T_t)²	376.02
			N＝	4
								1/N[SUM(R_t-T_t)²]	94.005
			1+1/N[SUM(R_t-T_t)²]	95.005
								{1+1/N[SUM(R_t-T_t)²]}^-0.5	0.102595135
			{1+1/N[SUM(R_t-T_t)²]}^-0.5*100	10.25951354

			Log{{1+1/N[SUM(R_t-T_t)²]}^-0.5*100}	1.011126769
								F2(50Log{{1+1/N[SUM(R_t-T_t)²]}^-0.5100}	50.55633844

表19.EXP 1427的唑来膦酸和C10的F1分析

时间	EXP1427API	EXP1427C10
							T_t	R_t	R_t-T_t
5	14.0	23.9	9.9
						10	23.0	40.3	17.3
20	43.4	66.1	22.7
						30	64.1	80.4	16.3
45	80.2	91.4	11.2
						60	90.0	94.2	4.2
120	99.5	97.0	2.5
										SUM(R_t-T_t)	77.4
	F1：	25.6		SUM(R_t)	302.1
							F2：	39.6		SUM(R_t-T_t)/SUM(R_t)	0.256206554
				F1＝	25.62065541

表20.EXP 1427的C10和唑来膦酸的F2分析

时间	EXP1427API	EXP1427C10
						T_t	R_t	R_t-T_t	(R_t-T_t)²
5	14.0	23.9	9.9	98.01
					10	23.0	40.3	17.3	299.29
20	43.4	66.1	22.7	515.29
					30	64.1	80.4	16.3	265.69
45	80.2	91.4	11.2	125.44
					60	90.0	94.2	4.2	17.64
120	99.5	97.0	2.5	6.25
								SUM(R_t-T_t)²	1303.72
			N＝	5
								1/N[SUM(R_t-T_t)²]	260.744
			1+1/N[SUM(R_t-T_t)²]	261.744
								{1+1/N[SUM(R_t-T_t)²]}^-0.5	0.061810411
			{1+1/N[SUM(R_t-T_t)²]}^-0.5*100	6.181041115
								Log{{1+1/N[SUM(R_t-T_t)²]}^-0.5*100}	0.791061632
			F2(50Log{{1+1/N[SUM(R_t-T_t)²]}^-0.5100}	39.55308162

(2)包括阿仑膦酸盐、C10和山梨糖醇的片剂

包括阿仑膦酸盐、C10和山梨糖醇的片剂具有与使用干法造粒制备的片剂相同的配方，并且根据如以上在实施例1(b)中所述的类似的工序来制备。溶解速率如实施例2中那样测定。溶解数据以及f1和f2分析在表21-24中提供。溶解曲线和一阶导数分析图示于图8(a)、8(b)和8(c)中。如表21-24以及图8(a)、8(b)和8(c)中所示，f1和f2分析证明阿仑膦酸盐和C10的溶解曲线基本上相同。

表21.包括阿仑膦酸盐、C10和山梨糖醇的片剂的溶解曲线

表22.阿仑膦酸盐和C10的F1分析

¹用图表表示、但不符合F1试验和F2试验的标准的数据。

²满足F1试验和F2试验的标准的数据。

³两个点在85％以上

表23.阿仑膦酸盐和C10的F2分析

¹用图表表示、但不符合F1试验和F2试验的标准的数据。

²满足F1试验和F2试验的标准的数据。

³两个点在85％以上

表24.Δ分析

时间	δt	Δd/Δt阿伦膦酸盐	Δd/Δt C10
				5	5		8.12
10	5	7.02	6.10
				20	10	2.30	1.76
30	10	-0.02	0.60
				45	15		-0.02
60	15
				120	60

(3)包括acyline、C10和山梨糖醇的片剂

包括acyline、C10和山梨糖醇的片剂如上述包括唑来膦酸、C10和山梨糖醇的片剂类似地制备。该溶解数据以及f1和f2分析提供于表25-27中。该溶解曲线和一阶导数分析也在图示于图9(a)和9(b)中。如表25-27以及图9(a)和9(b)中所示，f1和f2分析证明，acyline和C10的溶解曲线基本上相同。

表25.包括acyline、C10和山梨糖醇的片剂的F1分析

¹用于计算统计数字但不满足F1试验和F2试验的％RSD要求的数据。

²满足F1试验和F2试验的标准的数据。

³用图表表示、但不符合F1试验和F2试验的标准的数据。

表26.包括acyline、C10和山梨糖醇的片剂的F2分析

²满足F1试验和F2试验的标准的数据。

³用图表表示、但不符合F1试验和F2试验的标准的数据。

表27.包括acyline、C10和山梨糖醇的片剂的一阶导数分析

时间	Δt	Δd/Δt Acy	Δd/Δt C10
				5	5	0.00	0.00
10	5	1.78	0.94
				20	10	4.66	5.44
30	10	3.38	3.66
				45	15	0.71	0.54
60	15
				120	60

实施例6

不同的给药条件的生物利用率研究

进行人插管研究以评价不同剂量的中链脂肪酸-癸酸(C10)-的钠盐对经由鼻空肠插管给药于空肠的低分子量肝素(LMWH)的吸收的影响。所有空肠内剂量在每次给药时通过放置于空肠中的定做的鼻空肠导管来施加。如下表28中所示，当给药(同时给药)(条目2)帕肝素(parnaparin)和增强剂(C10)时，与早15分钟给药C10、然后给药帕肝素(条目6)相比，生物利用率得到改进。因为该药物和增强剂一起在溶液中，本实验重复了在胃肠道中药物和增强剂一起从肠溶包衣片中快速而完全的同时释放。这些数据强调了使活性成分和增强剂以基本上相同的速率从该剂型中释放的重要性。

表28.帕肝素和增强剂(C10)在不同的给药条件下的生物利用率的对比数据

实施例7

醋酸奥曲肽的片剂的溶解研究

进行用于测试包括醋酸奥曲肽、C10和山梨糖醇的片剂的溶解速率的研究。该研究用于两个目的。第一个是在使用影响参数的受控的变化来证明以上所做出的出乎意料的观察结果。第二个是要证实本发明的优点适用于较大分子包括肽以及较小的常规化合物。三种不同的制剂被纳入该研究：(1)醋酸奥曲肽和C10的快速同时释放；(2)非同时释放制剂(醋酸奥曲肽释放较慢和C10较快释放)；和(3)醋酸奥曲肽和C10的较慢地同时释放。以下提供了三种制剂、制造工序以及溶解速率。

(1)醋酸奥曲肽和C10的快速同时释放

A.配方

在表29中提供用于醋酸奥曲肽和C10的快速同时释放的配方。

表29.用于醋酸奥曲肽和C10的快速同时释放的配方

成分名称	Mg/片	批量大小(g)
			*醋酸奥曲肽	10.0	1.00
癸酸钠	550.0	55.00
			Parteck SI 150	136.5	13.65
硬脂酸	3.5	0.35
			**Opadry II Yellow 85F32410	31.5	51.34
**Acryl-EZE White 93018509	65.835	130.40

＊相当于8.95mg的奥曲肽

**包括膨化片芯的超过部分

在配药之前1小时从冰箱中取出醋酸奥曲肽，以便使材料平衡到室温。

B.制造

(i)配药

将所有原料分配到称重舟皿中。然后，通过355μm筛孔将癸酸钠和醋酸奥曲肽和parteck SI 150筛分到不锈钢底盘中。然后，将这些原料转移到塑料容器中并一起共混5分钟。然后通过355μm筛网将硬脂酸筛分并添加到该共混的原料中，共混另外2分钟。

(ii)压片

然后将该共混原料称重成多个700mg，用装有16×8mm椭圆形工具的MTCM-I单冲压片机在PSI 4500下压缩。平均硬度是103N且平均重量是699mg。总共压制60片。将这些片剂放置于Duma瓶中，并在冰箱中储存过夜。将片剂中冰箱中取出，并使之平衡到室温。

(iii)薄膜包衣(包底衣)

将51.34g的Opadry I1 yellow 85F32410和205.26mL的净化水分配并使用IKA搅拌器在高速下一起混合40分钟。在40分钟之后，将溶液通过90μm筛孔进行筛分。将膨化安慰剂片芯和醋酸奥曲肽片剂二者放置于O′Hara Labcoat M中，然后片剂使用下列参数包衣，重量增加为约4.5％。

底层薄膜包衣参数

盘速度(10rpm)

供应空气流量(100m³/hr)

供应气流温度(50℃)

排气空气流温度(27.8℃)

雾化压力(0.6Bar)

溶液喷雾速度(51mL/min)

在喷雾法结束时将片剂在盘中干燥10分钟。达到4.0％重量增加。然后将底层包衣的片剂放置于双层袋(double bag)中，在冰箱中储存过夜。

(iv)薄膜包衣(肠溶衣)

将片剂中冰箱中取出，并使之平衡到室温。将130.4g的Acryl-EZEWhite 93018509和521.6mL的净化水分配，并在使用IKA搅拌器在一定速度下一起混合20分钟。在20分钟之后，将该溶液通过90μm筛孔筛分。

将该膨化片芯和醋酸奥曲肽底层包衣片剂二者投入到O′Hara LabcoatM中，这些片剂使用下列参数包衣，重量增加大为约10％。

肠溶衣薄膜包衣参数

盘速度(10rpm)

供应空气流量(100m³/hr)

供应气流温度(53℃)

排气空气流温度(30℃)

雾化压力(0.6Bar)

溶液喷雾速度(6mL/min)

在施加该溶液之前将片剂加热10分钟。在喷雾过程结束时将底层包衣片剂在盘中干燥10分钟。达到10％重量增加。然后将肠溶包衣片放置于双层袋中，并在冰箱中储存过夜。将12个片剂进行溶解实验和分析测试。然后将剩余片剂在双层袋中在冰箱中储存。

C.溶解速率

醋酸奥曲肽和C10的溶解速率分别在表30和31中示出。醋酸奥曲肽和C10的溶解曲线图示于图10中。

如图10以及表30和31中所示，醋酸奥曲肽和C10的快速同时释放制剂的溶解速率是快的并且明显相似。

表30.醋酸奥曲肽的溶解速率

表31.C10的溶解速率

(2)非同时释放制剂(醋酸奥曲肽的较慢释放和C10的较快释放)

A.配方

醋酸奥曲肽和C10的非同时释放的配方提供于表32中。

表32.非同时释放配方

成分名称	Mg/片	批量大小(g)
			*醋酸奥曲肽	10.0	0.60
癸酸钠	550.0	33.00
			Methocel K4M	136.5	8.19
硬脂酸	3.5	0.21
			**Opadry II Yellow 85F32410	31.5	81.00
**Acryl-EZE White 93018509	65.835	130.40

＊相当于8.95mg的奥曲肽

**包括膨化片芯的超过部分

在分配之前1小时将醋酸奥曲肽从冰箱中取出，以使原料平衡到室温。

B.制造

(i)分配/共混(a)

将以上的所有原料分配到称重舟皿中。然后，将癸酸钠和硬脂酸通过355μm筛孔筛分到不锈钢底盘中。然后将这些原料转移到塑料容器中并一起共混5分钟。

(ii)共混(b)

还将醋酸奥曲肽和methocel K4M通过355μm筛孔筛分到不锈钢底盘中。然后将这些原料转移到塑料容器中，并一起共混5分钟。

(iii)压片

将共混的(a)原料取出并称重成由553.5mg组成的部分，并在装有16×8mm椭圆形工具的MTCM-1单冲压片机上在80psi的力下轻压。然后，将共混物(b)称重成由146.5mg组成的部分并添加到轻压的片剂的上部，这些部分在4500psi的压力下完全压缩，产生具有100N的平均硬度和700mg的平均重量的双层片剂。总共压制58个片剂。

将这些片剂放置于Duma瓶中，并在冰箱中储存过夜。从冰箱中取出片剂，并使之平衡到室温。

(iv)薄膜包衣(包底衣)

将81.0g的Opadry I1 yellow 85F32410和324mL的净化水分配，并使用IKA搅拌器在高速下一起混合40分钟。在40分钟之后，将该溶液通过90μm筛孔进行筛分。

将膨化安慰剂片芯和醋酸奥曲肽片剂二者放置于O′Hara Labcoat M中，该片剂使用下列参数包衣，重量增加为大约4.5％。

底层薄膜包衣参数

盘速度(5-15rpm)

供应空气流量(40m³/hr)

供应气流温度(50℃)

排气空气流温度(27.6-29.3℃)

雾化压力(0.6Bar)

溶液喷雾速度(5mL/min)

再在喷雾过程结束时将片剂在盘中干燥10分钟。达到4.5％重量增加。然后将底层包衣片剂放置于双层袋中，并在冰箱中储存过夜。

(v)薄膜包衣(肠溶衣)

从冰箱中取出片剂，并使之平衡到室温。

将130.4g的Acryl-EZE White 93018509和521.6mL的净化水分配，并在使用IKA搅拌器在一定速度下一起混合20分钟。在20分钟之后，将该溶液通过90μm筛孔进行筛分。将膨化片芯和醋酸奥曲肽包底衣片剂放置于O′Hara Labcoat M中，该片剂使用下列参数进行包衣，重量增加为大约10％。

肠溶衣薄膜包衣参数

盘速度(12rpm)

供应空气流量(40m³/hr)

供应空气流温度(50℃)

排气空气流温度(28.3-31.4℃)

雾化压力(0.6Bar)

溶液喷雾速度(6mL/min)

在施加该溶液之前将片剂加热10分钟。再在喷雾过程结束时将包底衣的片剂在盘中干燥10分钟。达到10.3wt％重量增加。然后将肠溶包衣片放置于双层袋中，并在冰箱中储存过夜。将12个片剂进行溶解实验和分析测试。然后将剩余片剂在双层袋中在冰箱中储存。

C.溶解速率

醋酸奥曲肽和C10的溶解速率分别在表33和34中示出。醋酸奥曲肽和C10的溶解曲线图示于图11中。

如图11以及表33和34中所示，C10的溶解速率是即时和快速的，而醋酸奥曲肽的溶解速率是缓慢的。

表33.醋酸奥曲肽的溶解速率

＊：％溶解的奥曲肽进行校正以用于分析值，标签声明假定为7.95mg/片用于％溶出度的计算。

表34.C10的溶解速率

ND＝未检测

n/a＝不适用

(3)醋酸奥曲肽和C10的缓慢同时释放

A.配方

醋酸奥曲肽和C10的较慢同时释放的配方提供于表35中。

表35醋酸奥曲肽和C10的较慢同时释放的配方

成分名称	Mg/片	批量大小(g)
			*醋酸奥曲肽	10.0	0.80
癸酸钠	550.0	44.00
			Methocel K4M	136.5	10.92
硬脂酸	3.5	0.28
			**Opadry II Yellow 85F32410	31.5	81.00
**Acryl-EZE White 93018509	65.835	130.40

＊相当于8.95mg的奥曲肽

**包括膨化片芯的超过部分

B.制造

(i)分配/共混

将所有原料分配到称重舟皿中。然后使癸酸钠和醋酸奥曲肽和methocel K4M通过355μm筛孔筛分到不锈钢底盘中。然后将这些原料转移到塑料容器中，并一起共混5分钟。然后将硬脂酸通过355μm筛孔进行筛分，添加到共混原料中并进一步共混2分钟。

(ii)压片

将该共混的原料称重成多个700mg，用装有16×8mm椭圆形工具的MTCM-1单冲压片机在4500psi下压缩。平均硬度是105N，平均重量是700mg。总共压制80片。将这些片剂投入到Duma瓶中，并在冰箱中储存过夜。从冰箱中取出片剂，并使之平衡到室温。

(iii)薄膜包衣(包底衣)

将81.0g的Opadry II yellow 85F32410和324.0mL的净化水分配，并使用IKA搅拌器在高速下一起混合40分钟。在40分钟之后，将该溶液通过90μm筛孔筛分。

底层薄膜包衣参数

盘速度(10rpm)

供应空气流量(100m³/hr)

供应空气流温度(50℃)

排气空气流温度(27.8℃)

雾化压力(0.6Bar)

溶液喷雾速度(5mL/min)

再在喷雾过程结束时将片剂在盘中干燥10分钟。达到4.4％重量增加。然后将包底衣片剂放置于双层袋中，并在冰箱中储存过夜。

(iv)薄膜包衣(肠溶衣)

从冰箱中取出片剂，并使之平衡到室温。将130.4g的Acryl-EZEWhite 93018509和521.6mL的净化水分配，并使用IKA搅拌器在一定速度下一起混合20分钟。在20分钟之后，将该溶液通过90μm筛孔进行筛分。

将膨化片芯和醋酸奥曲肽包底衣片剂放置于O′Hara Labcoat M中，片剂使用下列参数进行包衣，重量增加为大约10％。

肠溶衣薄膜包衣参数

盘速度(10rpm)

供应空气流量(100m³/hr)

供应空气流温度(53℃)

排气空气流温度(30℃)

雾化压力(0.6Bar)

溶液喷雾速度(6mL/min)

在施加该溶液之前将片剂加热10分钟。再在喷雾过程结束时将包底衣片剂在盘中干燥10分钟。达到9.6％重量增加。然后将肠溶包衣片放置于双层袋中，并在冰箱中储存过夜。将12个片剂进行溶解实验和分析测试。然后将剩余片剂在双层袋中在冰箱中储存。

C.溶解速率

醋酸奥曲肽和C10的溶解速率分别在表39和40中示出。醋酸奥曲肽和C10的溶解曲线图示于图12中。

如图12以及表36和37中所示，醋酸奥曲肽和C10的溶解速率明显相似，并且都是缓慢的。

表36.醋酸奥曲肽的溶解速率

表37.C10的溶解速率

ND＝未检测

N/A＝不适用

(4)三种不同制剂的生物利用率

对雌性小猎犬测试上述三种不同制剂的醋酸奥曲肽的生物利用率。

上述三种配方的片剂在四个阶段中给药于八只雌性小猎犬。第1阶段对应于IV剂，其为其他治疗的参考剂型。第二阶段对应于快速同时释放制剂。第3阶段对应于非同时释放制剂。第4阶段对应于缓慢同时释放制剂。每一只狗接受10mg的一次口服片剂量，各阶段之间的间歇期至少为1周。该IV对照制剂以50μg/狗的剂量给药于相同的狗(n＝8)。在以下时间点采集血液用于分析血浆药物水平：在给药之后0(给药前)、15、30、45分钟以及1、1.5、2、3、4、8、12和24小时。血浆奥曲肽浓度通过LCMS/MS测定。

药物动力学参数由各受试者的奥曲肽浓度-时间数据来计算：C_max、T_1/2、AUC_(0-t)和受测试片剂相对于静脉内注射的生物利用率％(％F_rel对IV)。药物动力学参数使用由Usansky等人为MSExcel所写的macros来计算。(参见Joel I.Usansky，Ph.D.，Atul Desai，M.S.和Diane Tsang-Liu，PH.D(1999)，PK Functions for Microsoft Excel.)使用MSExcel计算程序来计算所有参数的组平均值、标准偏差以及％变异系数(CV)值。该生物活性数据(PK数据)的总结在表41至45中提供。溶解曲线的比较在图13中示出。阶段1-4的血浆浓度曲线的比较在图14中示出。

如表38-42和图14中所示，快速同时释放制剂的生物利用率在三种制剂中是最高的。缓慢同时释放制剂的生物利用率低于快速同时释放制剂的生物利用率，但高于IV和非同时释放制剂。本研究表明，奥曲肽和增强剂的快速同时释放(快速同时释放制剂)提供了生物利用率％F_rel对iv的最大改进。快速同时释放制剂的％生物利用率是4.85％F_rel对iv，而非同时释放制剂为0.45％F_rel对iv，缓慢同时释放制剂为2.45％F_rel对iv。

f1和f2分析在表42-47中提供。如表42-47中所示，f1和f2分析证明，醋酸奥曲肽和C10的溶解曲线基本上相同。

表38.第1阶段的PK数据(IV剂)

表39.第2阶段的PK数据(快速同时释放制剂)

表40.第3阶段的PK数据(非同时释放制剂)

表41.第4阶段的PK数据(缓慢同时释放制剂)

表42.包括醋酸奥曲肽和C10的快速同时释放片剂的F1分析

表43.包括醋酸奥曲肽和C10的快速同时释放片剂的F2分析

表44.包括醋酸奥曲肽和C10的非同时释放片剂的F1分析

表45.包括醋酸奥曲肽和C10的非同时释放片剂的F2分析

表46.包括醋酸奥曲肽和C10的缓慢同时释放片剂的F1分析

表47.包括醋酸奥曲肽和C10的缓慢同时释放片剂的F2分析

以上举例说明了本发明，但不应视为对本发明的限制。虽然已经描述了本发明的几个示例性实施方案，但本领域技术人员将容易领会到，在示例性实施方案中可能有许多改变，而不实质偏离本发明的新颖的教导和优点。因此，所有此类改变希望包括在如权利要求中所定义的本发明的范围内。因此，应该理解的是，以上举例说明了本发明，但本发明不应被视为局限于所公开的具体实施方案，且对所公开的实施方案上的修改以及其他实施方案希望包括在所附权利要求的范围内。本发明通过以下权利要求来限定，权利要求的等同物也被包括在其中。

Claims

1.药物组合物，其在给药于胃肠道时，为受试者有效提供治疗活性成分的治疗有效的血液水平，所述药物组合物包括：

(i)治疗有效量的治疗活性成分；

(ii)至少一种水溶性增强剂；和

(iii)糖；

其中，在所述药物组合物进入受试者的肠之后，所述药物组合物提供了治疗活性成分和增强剂的快速释放；和

其中，无包衣剂型形式的药物组合物在20分钟内提供至少80％的治疗活性成分和增强剂的体外溶出度。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，无包衣剂型形式的药物组合物在18分钟内提供至少80％的治疗活性成分和增强剂的体外溶出度。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，无包衣的剂型形式的所述药物组合物在40分钟内提供至少95％的治疗活性成分和/或增强剂的体外溶出度。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，没有包衣的剂型形式的所述药物组合物在30分钟内提供至少95％的治疗活性成分和/或增强剂的体外溶出度。

5.根据权利要求1至4的任一项所述的药物组合物，其中，所述溶出度是在900mL pH 6.8磷酸盐缓冲液中在37℃下用USP Paddle Apparatus在50rpm下测定的。

6.一种药物组合物，其在给药于胃肠道时，有效地为受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平，所述药物组合物包括：

(i)一种治疗有效量的治疗活性成分；

(ii)至少一种水溶性增强剂；和

(iii)糖；

其中，在所述药物组合物进入受试者的肠之后，所述药物组合物提供治疗活性成分和增强剂的基本上同样的释放速率；以及

其中，所述基本上同样的释放速率是指在体外溶解中从无包衣的药物组合物的剂型中释放某一百分率的治疗活性剂所需的时间与释放相同百分率的增强剂所需的时间的比率为约1.3到约0.7。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述比率为大约1.1到约0.9。

8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中，所述溶出度是在900mLpH 6.8磷酸盐缓冲液中在37℃下用USP Paddle Apparatus在50rpm下测定。

9.根据权利要求6至8的任一项所述的药物组合物，其中，增强剂和治疗活性成分的溶解曲线的f1低于约15。

10.根据权利要求6至9的任一项所述的药物组合物，其中，所述增强剂和治疗活性成分的溶解曲线的f2是在约50到约100的范围内。

11.一种药物组合物，其在给药于胃肠道时，有效为受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平，所述药物组合物包括：

(i)治疗有效量的治疗活性成分；

(ii)至少一种水溶性增强剂；和

(iii)糖；

其中，在所述药物组合物进入受试者的肠之后，所述药物组合物提供治疗活性成分和增强剂的快速释放；以及

其中，在所述药物组合物进入受试者的肠之后，所述药物组合物提供治疗活性成分和增强剂的基本上同样的释放速率。

12.根据权利要求1至11的任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物当以无包衣的剂型存在时，具有在37℃下小于约15分钟的在水中的崩解时间。

13.根据权利要求1至12的任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物当以无包衣的剂型存在时，具有在大约37℃下少于约10分钟的在水中的崩解时间。

14.一种提供具有病人可接受的尺寸的单一剂量单位的口服药物组合物的方法，其中，所述组合物包含：

(i)治疗有效量的治疗活性成分；

(ii)至少一种水溶性增强剂；和

(iii)糖；

所述方法包括将所述增强剂直接压缩或干法造粒，在制备所述剂型之前不添加任何润湿剂。

15.根据权利要求14所述的方法，进一步包括将压缩的或造粒的增强剂与治疗活性成分和糖一起混合。

16.根据权利要求14或15所述的方法，其中，所述增强剂单独压缩或造粒。

17.根据权利要求14至16的任一项所述的方法，其中，所述病人可接受的尺寸是不多于约1.2克/每剂量单位。

18.根据权利要求14至17的任一项所述的方法，其中，所述受试者可接受的尺寸是不多于约1.0克/每剂量单位。

19.一种治疗和/或预防医学病症的方法，其在给药于受试者的胃肠道时，有效地为受试者提供治疗活性成分的治疗有效血液水平，所述方法包括将权利要求1-13的任一项所述的药物组合物口服给药于该受试者。

20.根据权利要求1至19的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述糖选自山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、蔗糖、和它们的组合。

21.根据权利要求1至20的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述糖是Parteck 150直接可压缩的山梨糖醇。

22.根据权利要求1至21的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂和糖的重量比为大约3∶1至6∶1。

23.根据权利要求1至22的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂和糖类的重量比为大约5∶1。

24.根据权利要求1至22的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂和糖的重量比为大约4∶1。

25.根据权利要求1至24的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是二膦酸盐化合物。

26.根据权利要求25所述的药物组合物或方法，其中，所述二膦酸盐化合物选自阿伦膦酸、氯甲双磷酸、羟乙二磷酸、伊卡膦酸、伊班膦酸、米诺膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、和它们的药学上可接受的盐。

27.根据权利要求25所述的药物组合物或方法，其中，所述二膦酸盐化合物是阿伦膦酸、唑来膦酸、或它们的药学上可接受的盐。

28.根据权利要求1至24的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是低分子量肝素。

29.根据权利要求28所述的药物组合物或方法，其中，所述低分子量肝素选自帕肝素、磺达肝素、依诺肝素、那屈肝素、舍托肝素、亭扎肝素、达肝素和依诺肝素。

30.根据权利要求1至24的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是亲水性的或大分子药物。

31.根据权利要求1至24的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是促性腺激素释放激素拮抗剂。

32.根据权利要求31所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是acyline。

33.根据权利要求1至24的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是生长抑素。

34.根据权利要求1至24的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述治疗活性成分是醋酸奥曲肽。

35.根据权利要求1至34的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂是中链脂肪酸或中链脂肪酸的盐、酯、醚或衍生物，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度。

36.根据权利要求1至35的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂具有约8到约14个碳原子的碳链长度。

37.根据权利要求1至36的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂是中链脂肪酸的钠盐。

38.根据权利要求1至37的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂选自辛酸钠、癸酸钠和月桂酸钠。

39.根据权利要求1至38的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂是癸酸钠。

40.根据权利要求1至39的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂在一个剂量单位中以所述药物组合物的总重量的至少约50％的重量百分数存在。

41.根据权利要求1至40的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂在一个剂量单位中以所述药物组合物的总重量的至少约60％的重量百分数存在。

42.根据权利要求1至41的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂的量在一个剂量单位中是至少约2.0mmol。

43.根据权利要求1至42的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂的量在一个剂量单位中是至少约2.5mmol。

44.根据权利要求1至43的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述增强剂的量在一个剂量单位中是至少约3.5mmol。

45.根据权利要求1至44的任一项所述的药物组合物或方法，其中，将所述增强剂压缩或造粒，在制备所述药物组合物之前不添加任何润湿剂。

46.根据权利要求45所述的药物组合物或方法，其中，在制备药物组合物之前直接压缩所述增强剂。

47.根据权利要求45所述的药物组合物或方法，其中，在制备所述药物组合物之前将所述增强剂进行干法造粒。

48.根据权利要求1至47的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述组合物采用选自片剂、颗粒、多粒子、胶囊、丸粒、包胶囊的丸粒和包胶囊的微粒的剂型。

49.根据权利要求1至48的任一项所述的药物组合物或方法，其中，所述组合物进一步进行包衣、压缩和/或包装。

50.一种固体口服剂型，其包含权利要求1至49的任一项所述的药物组合物。

51.根据权利要求50所述的固体口服剂型，其为选自片剂、颗粒、多粒子、胶囊、丸粒、包胶囊的丸粒和包胶囊的微粒的形式。

52.根据权利要求19至49的任一项所述的方法，其中，所述医学病症选自骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨折、过度骨吸收、骨癌、和它们的组合。