SK5564Y1

SK5564Y1 - Ibandronate formulation and process for its preparation

Info

Publication number: SK5564Y1
Application number: SK5060-2009U
Authority: SK
Inventors: Hulya Ferah; Oya Sevi Firat; Mine Oktar
Original assignee: Zentiva Saglik Urunleri Sanayi Ve Ticaret A S
Priority date: 2009-01-20
Filing date: 2009-07-16
Publication date: 2010-10-07
Also published as: CZ20355U1; SK50602009U1; TR200900412A2

Abstract

The technical solution relates to the method of treating or preventing bone diseases in mammals, involving oral administration of pharmaceutically effective amount of ibandronate pharmaceutical substance or pharmaceutically acceptable salt thereof in a dosage unit of 150 mg of acidic base in accordance with a dosage regime having a frequency of administration once a month. The technical solution also relates to the process of preparing a tablet comprising ibandronate as an active substance, which process comprises a direct compression. Rather, this part of submitted technical solution relates to the process of preparing a tablet comprising ibandronate as an active substance, wherein the process comprises the formation of a mixture of active substance with a filler, a binder and a disintegrant; lubricating the mixture with a lubricant; the compression of obtained lubricated mixture into a desired tablet form and coating the tablet.

Description

Predkladané technické riešenie sa týka farmaceutických perorálnych tabletových prípravkov získaných priamou kompresnou metódou zahŕňajúcich ibandronát ako aktívnu látku a pomocné látky s rôznym zložením ako je plnivo, spojivo, rozmelňovadlo, klznú látku a poťahovacie činidlo.The present invention relates to pharmaceutical oral tablet formulations obtained by direct compression method comprising ibandronate as active ingredient and excipients of various compositions such as filler, binder, disintegrant, glidant and coating agent.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Rad ochorení u ľudí a iných cicavcov vyvoláva alebo je spojených s abnormálnou kostnou resorpciou. Takéto ochorenia zahŕňajú osteoporózu, Pagetovu chorobu, periprostetickú stratu kostnej hmoty alebo osteolýzu a zhubnú hyperkalcémiu, ale nie sú obmedzené iba na ne. Najbežnejšia z týchto ochorení je osteoporóza, ktorá sa vo svojej najfrekventovanejšej podobe vyskytuje u postmenopauzálnych žien. Osteoporóza je systémové ochorenie skeletu charakteristické chudobnou kostnou hmotou a degradáciou mikrostavby kostného tkaniva s následným zvýšením krehkosti kostí a náchylnosti k fraktúram. Vzhľadom na to, že osteoporóza, rovnako ako iné ochorenia spojené so stratou kostnej hmoty sú chronického charakteru, predpokladá sa, že zodpovedajúca terapia bude všeobecne vyžadovať trvalú liečbu.A number of diseases in humans and other mammals induce or are associated with abnormal bone resorption. Such diseases include, but are not limited to, osteoporosis, Paget's disease, periprosthetic bone loss or osteolysis, and loss of hypercalcemia. The most common of these diseases is osteoporosis, which in its most frequent form occurs in postmenopausal women. Osteoporosis is a systemic skeletal disease characterized by poor bone mass and degradation of microstructure of bone tissue, with a consequent increase in bone fragility and susceptibility to fractures. Given that osteoporosis, as well as other diseases associated with bone loss, are chronic in nature, it is anticipated that appropriate therapy will generally require sustained treatment.

Viacjadrové bunky nazývané osteoklasty sú zodpovedné za spôsobený úbytok kostnej hmoty kvôli procesu známemu ako kostná resorpcia. Je dobre známe, že bisfosfonáty sú selektívnymi inhibítormi osteoklastickej kostnej resorpcie, čo robí tieto látky dôležitými terapeutickými činidlami v liečbe alebo prevencii radu všeobecných alebo lokalizovaných kostných ochorení spôsobených alebo spojených s abnormálnou kostnou resorpciou.Multinucleated cells called osteoclasts are responsible for causing bone loss due to a process known as bone resorption. It is well known that bisphosphonates are selective inhibitors of osteoclastic bone resorption, making these substances important therapeutic agents in the treatment or prevention of a number of generalized or localized bone diseases caused or associated with abnormal bone resorption.

Orálna terapia bisfosfonátmi sa delí do troch kategórií: (1) terapie využívajúce kontinuálnu dennú liečbu, (2) terapie využívajúce cyklický režim liečby a pokojové obdobia, (3) terapie využívajúce relatívne vysoké, pevné dávkovacie jednotky pri nízkej relatívnej dávkovacej frekvencii.Oral bisphosphonate therapy is divided into three categories: (1) therapy using continuous daily therapy, (2) therapy using cyclic treatment and resting periods, (3) therapy using relatively high, fixed dosing units at a low relative dosing frequency.

Režim kontinuálnej dennej liečby normálne zahŕňa dlhodobé podávanie relatívne nízkych dávok bisfosfonátovej zlúčeniny, s cieľom doručiť požadovanú kumulatívnu terapeutickú dávku v priebehu liečebného obdobia. Kontinuálne denné dávkovanie však preukazuje možné nevýhody zapríčinené nepriaznivými gastrointestinálnymi účinkami, ku ktorým dochádza opakovaným, kontinuálnym a aditívnym dráždením gastrointestinálneho traktu. Okrem toho, pre mnohých pacientov je denné užívanie ťažké; bisfosfonáty by mali byť užívané nalačno, s následným pôstom a podporou účinku vo vzpriamenej polohe aspoň 30 minút. Tieto faktory môžu preto vadiť pri spolupráci pacienta, v niektorých prípadoch končia až prerušením liečby.The continuous daily treatment regimen normally involves the long-term administration of relatively low doses of the bisphosphonate compound to deliver the desired cumulative therapeutic dose over the treatment period. However, continuous daily dosing demonstrates possible disadvantages due to adverse gastrointestinal effects that occur through repeated, continuous and additive irritation of the gastrointestinal tract. In addition, daily use is difficult for many patients; bisphosphonates should be taken on an empty stomach, followed by fasting and support for an upright effect of at least 30 minutes. These factors may therefore interfere with the patient's cooperation, in some cases ending up with treatment interruption.

Cyklický režim je všeobecne charakterizovaný ako nesúvislý v porovnaní s kontinuálnym liečebným režimom a zahŕňa ako liečebné obdobie, počas ktorého je podávaný bisfosfonát, tak pokojové obdobie, ktoré umožňuje vrátiť systémovú hladinu bisfosfonátu na základnú hodnotu. Pri cyklickom dávkovaní, podobne ako pri kontinuálnom režime sa však objavuje pokles terapeutického antiresorpčného účinku. Navyše, cyklické dávkovania neeliminujú ani neminimalizujú nepriaznivé gastrointestinálne účinky, pretože pre takýto režim sú typické obdobia niekoľkonásobného denného dávkovania. Tiež cyklický režim je ťažký z hľadiska podávania lieku a preukazuje nevýhody pri spolupráci s pacientom, a následne kompromisný terapeutický účinok.The cyclic regimen is generally characterized as discontinuous compared to a continuous treatment regimen and includes both a treatment period during which the bisphosphonate is administered and a resting period that allows the systemic level of the bisphosphonate to be restored to baseline. However, in cyclic dosing, as in the continuous regimen, there is a decrease in the therapeutic antiresorptive effect. In addition, cyclic dosages do not eliminate or minimize adverse gastrointestinal effects since multiple regimens of daily dosing are typical of such a regimen. Also, the cyclic regimen is difficult in terms of drug administration and demonstrates the disadvantages of cooperating with the patient and consequently a compromising therapeutic effect.

Avšak režim, keď bisfosfonát je podávaný v relatívne vysokých dávkach, ale s nízkou relatívnou dávkovacou frekvenciou sa prejavuje menšími nepriaznivými gastrointestinálnymi účinkami, predovšetkým znížením ezofagového efektu v porovnaní s podávaním nižšej relatívnej dávky pri vysokej relatívnej dávkovacej frekvencii.However, a regime where the bisphosphonate is administered at relatively high dosages but with a low relative dosing frequency exhibits less adverse gastrointestinal effects, particularly a decrease in esophageal effect compared to administering a lower relative dose at a high relative dosing frequency.

Patent WO 03051373 zverejňuje perorálne tekuté prípravky bisfosfonátov s jednotným dávkovaním, s intervalom dávkovania vybraným podľa dávkovacieho plánu, a to s dávkovaním jedenkrát za týždeň, dvakrát za týždeň, po štrnástich dňoch, dvakrát mesačne a jedenkrát mesačne. Patent WO 03086415 zverejňuje farmaceutickú substanciu obsahujúcu neaktivovaný metabolit vitamínu D2 a/alebo D3, a aspoň jeden bisfosfonát, ktorý je vhodný pre intervaly dávkovania jedenkrát za týždeň, jedenkrát za štrnásť dní, jedenkrát mesačne, dvakrát mesačne a jedenkrát za dva mesiace.WO 03051373 discloses single-dose oral liquid bisphosphonate formulations, with a dosing interval selected according to a dosing schedule, with once-weekly, twice-weekly, fortnightly, twice-monthly, and once-monthly dosing. WO 03086415 discloses a pharmaceutical substance comprising an inactivated vitamin D2 and / or D3 metabolite, and at least one bisphosphonate suitable for once weekly, fortnightly, monthly, bi-monthly, and bi-monthly dosing intervals.

Dokument WO 200456373 zverejňuje vynález zaoberajúci sa farmaceutickou kompozíciou na perorálnu aplikáciu obsahujúcou ako aktívnu látku vysokú dávku bisfosfonátov alebo ich fyziologicky prijateľných solí, a procesom prípravy takýchto substancií. Presnejšie, farmaceutická kompozícia obsahujúca ako aktívnu látku do 250 mg bisfosfonátov alebo ich fyziologicky prijateľných solí na perorálnu aplikáciu. Vyššie spomenuté patenty nezverejňujú žiadne detaily o výrobe ibandronátu.WO 200456373 discloses an invention relating to a pharmaceutical composition for oral administration comprising as active ingredient a high dose of bisphosphonates or physiologically acceptable salts thereof, and a process for the preparation of such substances. More specifically, a pharmaceutical composition comprising as active ingredient up to 250 mg of bisphosphonates or physiologically acceptable salts thereof for oral administration. The above-mentioned patents do not disclose any details of the manufacture of ibandronate.

Dokument WO 2004056373 zverejňuje tablety na liečenie kostných ochorení obsahujúce ako aktívnu látku do 250 mg ibandrónovej kyseliny alebo ich fyziologicky prijateľných solí, ktoré sa získavajú mokrou granulovacou technikou. Avšak mokrá granulovacia technika má isté nevýhody. Mokrá granulácia vyžaduje prídavok kvapaliny a kvapalina musí byť následne odstránená. Preto je nevyhnutný sušiaci krok, ktorý ešte viacej komplikuje výrobný proces a prináša väčšie kontaminačné riziká. Navyše, mokrá granulácia sa prílišWO 2004056373 discloses tablets for the treatment of bone diseases containing as active ingredient up to 250 mg ibandronic acid or physiologically acceptable salts thereof, which are obtained by wet granulation technique. However, the wet granulation technique has certain disadvantages. Wet granulation requires the addition of a liquid and the liquid must subsequently be removed. Therefore, a drying step is necessary which further complicates the manufacturing process and entails greater contamination risks. In addition, wet granulation takes too

SK 5564 Υ1 nehodí na výrobu granúl obsahujúcich rozmelňovadlá absorbujúce vodu. Je oveľa pravdepodobnejšie, že rozmelňovadlá budú adsorbovať vodu za vzniku jednoliatej hmoty namiesto oddelených granúl. Na riešenie tohto problému a vyhnutie sa deaktivácii účinných látok citlivých na vodu môže byť použitá granulácia na báze rozpúšťadla. Rozpúšťadlom používaným pri tejto granulácii je obvykle prchavý uhľovodík alebo alkohol, ktorý môže byť ľahko odstránený z granúl po ich vytvorení. Avšak používanie vysoko prchavých rozpúšťadiel prináša nový rad problémov. Napríklad, tieto rozpúšťadlá sú všeobecne škodlivé pre životné prostredie a pri manipulácii s nimi hrozí riziko výbuchu.SK 5564 Υ1 is not suitable for the manufacture of granules containing water-absorbent grinding agents. It is much more likely that the disintegrants will adsorb water to form a monolithic mass instead of separate granules. Solvent-based granulation can be used to solve this problem and avoid the inactivation of water-sensitive active ingredients. The solvent used in this granulation is usually a volatile hydrocarbon or alcohol, which can be easily removed from the granules after formation. However, the use of highly volatile solvents poses a new set of problems. For example, these solvents are generally harmful to the environment and there is a risk of explosion when handled.

Jedna z iných granulačných techník, taviaca granulácia sa naopak vyvaruje problémom spojeným s prídavkom kvapaliny pri vpravovaní pevného spojiva s nízkym bodom topenia. Avšak spojivo s nízkym bodom topenia musí byť zahriate aspoň na teplotu mäknutia a roztavené počas granulačného procesu, ktorý jasne určí množstvo aktívneho materiálu, ktoré môže byť granulované.One of the other granulation techniques, melting granulation, by contrast, avoids the problems associated with the addition of a liquid when incorporating a low melting point solid binder. However, the low melting binder must be heated to at least the softening point and melted during a granulation process that clearly determines the amount of active material that can be granulated.

Priamy kompresný proces predpokladá, že všetok materiál môže byť nakúpený alebo spracovaný vo forme vyhovujúcej jednoduchému miešaniu a tabletovaniu. Najvýznamnejšou prednosťou z hľadiska kvality tablety je spracovanie, ktoré nevyžaduje vlhko a teplo, nevyhnutné vo väčšine procesov mokrej granulácie, a vyhnutie sa vysokým tlakom spojeným s výrobou tabliet, keď sa kompaktnosť dosahuje stĺkaním alebo valcovaním. Je známe, že rozmelňovadlo, ako je Škrob, pridané pred mokrou granuláciou je menej účinné, než rovnaké činidlo pridané práve pred kompresiou. Pri priamej kompresii je všetko rozmelňovadlo schopné účinkovať optimálne, a ak sú tablety priamou kompresiou riadne pripravené, mali by sa rýchle rozpadnúť na pôvodné častice. Je zrejmé, že na menšie problémy s chemickou stabilitou sa naráža pri príprave tabliet priamou kompresiou v porovnaní s procesom mokrej granulácie. Prvotným dôvodom nestability tabliet je vlhkosť.The direct compression process assumes that all the material can be purchased or processed in a form suitable for simple mixing and tabletting. The most important advantage in terms of tablet quality is the processing that does not require the moisture and heat necessary in most wet granulation processes, and avoids the high pressures associated with tablet manufacture when compactness is achieved by peeling or rolling. It is known that a disintegrant such as starch added prior to wet granulation is less effective than the same agent added just prior to compression. In direct compression, all of the disintegrant is able to perform optimally, and if the tablets are properly prepared by direct compression, they should disintegrate rapidly into the original particles. Obviously, minor chemical stability problems are encountered in the preparation of tablets by direct compression as compared to the wet granulation process. The primary reason for tablet instability is moisture.

Dokument WO 94/12200 zverejňuje proces prípravy farmaceutických kompozícií bisfosfónových kyselín priamou kompresiou (suché miešanie) tabletového preparátu. V patente WO 94/12200 je však opísaná iba výroba kompozície alendronátu s maximom účinnej látky 50 mg. Avšak pri pokuse aplikovať túto kompozíciu na vysokú dávku ibandronátu sodného boli pozorované značné problémy, ako uľpievanie na lisovacej forme, nízka tekutosť a tvrdosť.WO 94/12200 discloses a process for preparing pharmaceutical compositions of bisphosphonic acids by direct compression (dry mixing) of a tablet formulation. However, WO 94/12200 only describes the preparation of an alendronate composition with a maximum active ingredient of 50 mg. However, when attempting to apply this composition to a high dose of ibandronate sodium, considerable problems have been observed, such as sticking to the mold, low flowability and hardness.

Tablety s nízkou tvrdosťou majú tiež veľmi krátky čas rozdrobovania, čo nie je žiaduce pre bisfosfonátové preparáty vďaka možnému dráždeniu pažeráka. Navyše, výsledný produkt nemá dostatočnú pevnosť v ťahu pre poťahovací proces.Low hardness tablets also have a very short comminution time, which is not desirable for bisphosphonate preparations due to possible irritation of the esophagus. In addition, the resulting product does not have sufficient tensile strength for the coating process.

V tomto technickom riešení vysoká dávka ibandronátovej formulácie obsahujúcej 100 až 200 mg ibandronátu je spracovateľná priamou kompresiou za vzniku stabilných, hladkých, jednotných a homogénnych farmaceutických tabliet.In this technical solution, a high dose of ibandronate formulation containing 100-200 mg ibandronate can be processed by direct compression to form stable, smooth, uniform and homogeneous pharmaceutical tablets.

Podstata technického riešeniaThe essence of the technical solution

Predkladané technické riešenie sa týka vysoko dávkovej perorálnej formulácie ibandronátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli. Farmaceutická formulácia podľa predkladaného technického riešenia sa využíva pri liečení alebo prevencii ochorenia kostí u cicavcov, ktorí takéto liečenie potrebujú, ktoré zahŕňajú perorálne podanie farmaceutický účinného množstva ibandronátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli cicavcovi vo forme jednotkovej dávky, ktorou je 150 mg konečnej tablety, na kyslej báze, v súlade s dávkovacím programom s mesačným intervalom dávkovania.The present invention relates to a high dose oral formulation of ibandronate or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical formulation of the present invention is used in the treatment or prevention of bone disease in a mammal in need thereof, comprising orally administering to the mammal a pharmaceutically effective amount of ibandronate or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the form of a unit dose of 150 mg of the final tablet. base, in accordance with a monthly dosing interval dosing program.

Predkladané technické riešenie sa týka farmaceutickej tablety obsahujúcej ibandronát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku a plnivo, spojivo, rozmelňovadlo, klznú látku a poťahovacie činidlo ako inaktívne zložky. Tableta obsahuje 100 až 200 mg ibandronátu vo forme kyseliny alebo farmaceutický prijateľnej soli, klznú látku a laktózovú predmiešanú zmes. Laktózová predmiešaná zmes obsahuje laktózu, spojivo a prípadne rozmelňovadlo, alebo laktózu, rozmelňovadlo a prípadne spojivo.The present invention relates to a pharmaceutical tablet comprising ibandronate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a filler, binder, disintegrant, glidant and coating agent as inactive ingredients. The tablet contains 100 to 200 mg ibandronate in the form of an acid or a pharmaceutically acceptable salt, a glidant and a lactose premix. The lactose premix comprises a lactose, a binder and optionally a disintegrant, or a lactose, a disintegrant, and optionally a binder.

Cieľ technického riešeniaObjective of the technical solution

Cieľom predkladaného technického riešenia je poskytnúť stabilné, pevné perorálne farmaceutické tablety obsahujúce 100 až 200 mg ibandronátu vo forme kyseliny alebo farmaceutický prijateľnej soli.It is an object of the present invention to provide stable, solid oral pharmaceutical tablets containing 100 to 200 mg ibandronate in the form of an acid or a pharmaceutically acceptable salt.

Ďalším cieľom predkladaného technického riešenia je poskytnutie stabilných, hladkých, jednotných a homogénnych farmaceutických tabliet zahŕňajúcich 100 až 200 mg ibandronátu s použitím hotových zmesí a rôznych pomocných látok.A further object of the present invention is to provide stable, smooth, uniform and homogeneous pharmaceutical tablets comprising 100 to 200 mg ibandronate using ready-to-use mixtures and various excipients.

Podrobný opis technického riešeniaDetailed description of the technical solution

Farmaceutické formy bežne predávaných bisfosfonátov sú perorálne formulácie (tablety alebo kapsuly) alebo roztoky na intravenózne injekcie alebo infúzie. Sú v tele dobre znášané, ak sú podávané v terapeutických dávkach. Avšak bisfosfonáty ako skupina dráždia kožu a sliznice, a pri kontinuálnom perorálnom podá3The pharmaceutical forms of commercially available bisphosphonates are oral formulations (tablets or capsules) or solutions for intravenous injection or infusion. They are well tolerated in the body when administered in therapeutic doses. However, bisphosphonates, as a group, irritate the skin and mucous membranes, and by continuous oral administration3

SK 5564 Yl vaní môžu mať vedľajšie účinky na tráviaci trakt, napr. nepriaznivé účinky na pažerák alebo gastrointestinálne poruchy.These can have side effects on the gastrointestinal tract, e.g. adverse effects on the esophagus or gastrointestinal disorders.

Zistilo sa, že režim, pri ktorom je bisfosfonát podávaný v relatívne vysokých dávkach s nízkou relatívnou dávkovacou frekvenciou, prináša menšie nepriaznivé gastrointestinálne účinky, predovšetkým na pažerák, v porovnaní s podávaním nízkych relatívnych dávok pri vysokej relatívnej dávkovacej frekvencii.It has been found that a regime in which bisphosphonate is administered at relatively high doses with a low relative dose frequency produces less adverse gastrointestinal effects, particularly on the esophagus, compared to administration of low relative doses at a high relative dose frequency.

Za týmto účelom bola pripravená nová kompozícia obsahujúca vysokú dávku do 250 mg, najlepšie 150 mg derivátu bisfosfonátu, predovšetkým ibandronátu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, ktorá má zvýšený pomer aktívnych látok ku pomocným látkam.For this purpose, a new composition has been prepared comprising a high dose of up to 250 mg, preferably 150 mg of a bisphosphonate derivative, in particular ibandronate or a physiologically acceptable salt thereof, having an increased ratio of active ingredients to excipients.

Predkladané technické riešenie sa týka farmaceutickej tablety obsahujúcej ibandronát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku a plnivo, spojivo, rozmelňovadlo, lubrikant a poťahovacie činidlo ako inaktívne zložky.The present invention relates to a pharmaceutical tablet comprising ibandronate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a filler, a binder, a disintegrant, a lubricant and a coating agent as an inactive ingredient.

Získa sa tuhá perorálna farmaceutická tableta pochádzajúca z priamej kompresie pomocných látok a aktívnej zložky zahŕňajúcej 100 až 200 mg ibandronátu vo forme kyseliny alebo farmaceutický prijateľnej soli.A solid oral pharmaceutical tablet obtained by direct compression of the excipients and the active ingredient comprising 100 to 200 mg of ibandronate in the form of an acid or a pharmaceutically acceptable salt is obtained.

Priamo stlačené tablety podľa predkladaného technického riešenia sú založené na laktózovej predmiešanej zmesi. Výhodne tableta obsahuje 25 až 50 % hmotn. aktívnej zložky a 49,5 až 74,5 % uvedenej predmiešanej zmesi. Rôzne typy laktózy, t. j. anhydrid alebo monohydrát; upravené alebo nie, môžu byť použité pre tabletu. Výhodné je použitie monohydrátu laktózy. Monohydrát laktózy je výhodne v množstve od 45 do 75 %, vztiahnuté na hmotnosť tablety.The direct compression tablets of the present invention are based on a lactose premix. Preferably, the tablet comprises 25 to 50 wt. of the active ingredient and 49.5 to 74.5% of said premix. Different types of lactose, i. j. anhydride or monohydrate; modified or not, can be used for the tablet. The use of lactose monohydrate is preferred. The lactose monohydrate is preferably in an amount of from 45 to 75% based on the weight of the tablet.

V jednom uskutočnení je laktóza zmiešaná so škrobom, ktorý slúži aj ako rozmelňovadlo aj ako spojivo. V tomto uskutočnení sa použije asi 10 až 20 % hmotn. škrobu v predmiešanej zmesi. Na tabletu získanú priamou kompresiou sa môže napríklad použiť predmiešaná zmes 85 % laktózy a 15 % škrobu. Výhodne sa ako spojivo a/alebo rozmelňovadlo použije 3 až 15 hmotn. % kukuričného škrobu, vztiahnuté na hmotnosť tablety·In one embodiment, the lactose is mixed with starch, which serves both as a disintegrant and as a binder. In this embodiment, about 10 to 20 wt. starch in the premix. For example, a premixed blend of 85% lactose and 15% starch may be used on a direct compression tablet. Preferably, 3 to 15 wt.% Are used as binder and / or disintegrant. % corn starch, based on tablet weight ·

V ďalšom uskutočnení je laktóza miešaná s polyvinylpyrolidónom, výhodne typu kollidon 30, ako spojivom a krospovidónom, najlepšie typu kollidon CL alebo kroskarmelózou ako rozmelňovadlom. Iný typ tzv. super rozmelňovadiel, ako karboxylmetyl škrob, môže byť tiež použitý v tomto uskutočnení. V tom prípade sú výhodne použité 2 až 5 % rozmelňovadia, vztiahnuté na hmotnosť tablety, napr. kroskarmelózy sodnej, kollidonu CL a 2 až 5 % spojiva, vztiahnuté na hmotnosť tablety, napr. kollidonu 30 alebo kukuričného škrobu.In another embodiment, the lactose is mixed with a polyvinylpyrrolidone, preferably of the type Kollidon 30 as binder and crospovidone, most preferably of the type Kollidon CL or croscarmellose as a disintegrant. Another type of so-called. super disintegrants, such as carboxymethyl starch, can also be used in this embodiment. In this case, preferably 2 to 5% of a disintegrant based on the weight of the tablet, e.g. croscarmellose sodium, collidone CL and 2-5% binder based on tablet weight, e.g. collidone 30 or corn starch.

Kompozícia podľa predkladaného technického riešenia ďalej obsahuje 0,5 až 2 % klznej látky, vztiahnuté na hmotnosť tablety, výhodne solí steárovej kyseliny, výhodnejšie stearanu horečnatého.The composition of the present invention further comprises 0.5 to 2% glidant based on the weight of the tablet, preferably stearic acid salts, more preferably magnesium stearate.

Na začiatku trojica plnivo, spojivo a rozmelňovadlo, t. j. rôzne variácie kompozícií opísaných v dokumente WO 94/12200, bola použitá v preparáte pri oddelenom miešaní, ale táto situácia preťažovala zariadenie kvôli sile použitej v kompresnom stroji (stláčanie tabliet), aby bola dosiahnutá požadovaná tvrdosť. Navyše v preparátoch, kde sú uvedené substancie použité oddelene, bola pozorovaná súdržnosť pri kompresii, hrubý vonkajší vzhľad a tablety nedosahovali dostatočnú tvrdosť.In the beginning, the trio of filler, binder and grinder, i.e.. j. various variations of the compositions described in WO 94/12200 were used in the formulation with separate mixing, but this situation overloaded the device due to the force used in the compression machine (tablet compression) to achieve the desired hardness. In addition, in formulations where these substances are used separately, compression coherence, a coarse external appearance and tablets have not been sufficiently hardened.

Avšak zistilo sa, že pri použití preparátov podľa vyššie opísaného technického riešenia prášková zmes má lepšiu tekutosť a stlačitelnosť vďaka homogenite a guľovitej kryštálovej štruktúre substancií v kompozícii týchto činidiel na priamu kompresiu. Počas kompresie sa neobjavuje žiadny problém na zariadení, a tablety získavajú požadovanú tvrdosť pri priemernej kompresnej sile bez preťaženia kompresného stroja.However, it has been found that when using the formulations of the above-described technical solution, the powder mixture has improved flowability and compressibility due to the homogeneity and spherical crystal structure of the substances in the direct compression composition. During compression, there is no problem on the device, and the tablets obtain the desired hardness at an average compression force without overloading the compression machine.

Vyššie opísaná predmiešaná zmes môže byť pripravená v hadici, alebo najlepšie môže byť získaná ako hotová zmes na použitie pod rôznymi ochrannými značkami.The premixed composition described above may be prepared in a hose, or best obtained as a ready-to-use composition under various trademarks.

Príklady komerčne dostupných predmiešaných zmesí sú opísané nižšie. Najlepšie zloženie predmiešanej zmesi predstavuje monohydrát laktózy kollidon 30 a kollidon CL, ktorý sa dá dostať napríklad pod ochrannou značkou Ludipres.Examples of commercially available premixes are described below. The best composition of the premixed mixture is lactose monohydrate colllidone 30 and colllidone CL, which can be obtained, for example, under the trademark Ludipres.

Poťahovanie tabliet môže odstrániť zlú chuť aktívnych zložiek a pomocných látok. Poťahovanie môže tiež eliminovať nepriaznivý účinok bisfosfonátov, ktoré sú skupinou dráždiacou kožu a sliznice, a ak sú podávané perorálne na kontinuálnej báze, môžu mať vedľajšie účinky na tráviaci trakt, napríklad nepriaznivé účinky na pažerák alebo gastrointestinálne poruchy. Poťahovanie tiež zabraňuje rozpadu tablety pred dosiahnutím cieľového média a spôsobeniu vedľajších účinkov.Coating of tablets may remove the bad taste of the active ingredients and excipients. The coating may also eliminate the adverse effect of bisphosphonates, which are a skin and mucosal irritant group, and, if administered orally on a continuous basis, may have side effects on the gastrointestinal tract, such as adverse effects on the esophagus or gastrointestinal disorders. The coating also prevents the tablet from disintegrating before reaching the target medium and causing side effects.

Poťahový materiál môže byť vybraný zo skupiny Opadry Y - 1 7000 White, Opadry II, Opadry YS-17040 White a Kollicoat IR white, ktoré sú založené na HPMC (hydroxypropylmetylcelulóza), Kollidon a PVA (polyvinylalkohol).The coating material may be selected from the group of Opadry Y-1 7000 White, Opadry II, Opadry YS-17040 White and Kollicoat IR white based on HPMC (hydroxypropylmethylcellulose), Kollidon and PVA (polyvinyl alcohol).

Príklady uskutočneniaEXAMPLES

Predmet technického riešenia bude teraz opísaný na základe jeho preferovaných častí. Tieto časti sú vyložené na lepšie pochopenie technického riešenia, ale nie sú predkladané ako limitujúce.The object of the invention will now be described on the basis of its preferred parts. These sections are set forth to better understand the technical solution, but are not to be construed as limiting.

SK 5564 Υ1SK 5564 Υ1

Príklad 1Example 1

Príprava tenko potiahnutej tablety obsahujúcej 150 mg ibandrónovej kyseliny sa uskutočňuje nasledovne: Aktívna zložka (ibandronát sodný, monohydrát), Starlac a stearan horečnatý sú preosiate samostatne cez vibračné sito 630 pm z antikoróznej ocele. Potom monohydrát ibandronátu sodného je miešaný so Starlac5 kom v zmiešavacej jednotke 10 minút pri 19 ot./min. Stearan horečnatý je pridaný do zmesi, a tá je ďalej miešaná 5 minút pri 19 ot./min. Potom je konečná zmes stlačená do tabliet s priemernou hmotnosťou 465 mg v kompresnom tabletovacom prístroji.The preparation of a thin film-coated tablet containing 150 mg ibandronic acid is carried out as follows: The active ingredient (sodium ibandronate, monohydrate), Starlac and magnesium stearate are sieved separately through a 630 µm stainless steel vibrating screen. Then, sodium ibandronate monohydrate is mixed with Starlac® in a mixing unit for 10 minutes at 19 rpm. Magnesium stearate is added to the mixture, which is further stirred for 5 minutes at 19 rpm. Then, the final blend is compressed into tablets with an average weight of 465 mg in a compression tablet machine.

Čistená voda pre poťahovací roztok je naplnená do nádržky z antikoróznej ocele s miešadlom. Potom sa pridá Opadry YS-1-7040 White (poťahovací proces) a zmes sa mieša 30 minút. Tablety sú poťahované týmto roztokom až do dosiahnutia priemernej hmotnosti tenko potiahnutej tablety 480 mg.Purified water for the coating solution is filled into a stainless steel tank with stirrer. Opadry YS-1-7040 White (coating process) is then added and the mixture is stirred for 30 minutes. The tablets are coated with this solution until the average weight of the thin-coated tablet is 480 mg.

Príklad 1: Zloženie tabletyExample 1: Tablet Composition

množstvo (%) amount (%) množstvo (mg/tableta) amount (mg / tablet) ibandronát sodný, monohydrát sodium ibandronate monohydrate 36,37 36,37 169,1 mg 169.1 mg Starlac (85 % monohydrát laktózy, 15 % kukuričný škrob) Starlac (85% lactose monohydrate, 15% corn starch) 62,64 62.64 291,3 mg 291.3 mg stearan horečnatý magnesium stearate 0,99 0.99 4,6 mg 4.6 mg Hmotnosť tablety Tablet weight 100 100 465 mg 465 mg Opadry YS-1-7040 White Opadry YS-1-7040 White 15 mg 15 mg hmotnosť potiahnutej tablety the weight of the coated tablet 480 mg 480 mg

Príklad 5: Zloženie tabletyExample 5: Tablet Composition

množstvo (%) amount (%) množstvo (mg/tableta) amount (mg / tablet) ibandronát sodný, monohydrát sodium ibandronate monohydrate 36,37 36,37 169,1 mg 169.1 mg Ludipress LCE (96,5 % monohydrát laktózy, 3,5 % Kollidon 30) Ludipress LCE (96.5% lactose monohydrate, 3.5% Kollidon 30) 60,49 60,49 281,3 mg 281.3 mg sodná kroskarmelóza sodium croscarmellose 2,15 2.15 10 mg 10 mg stearan horečnatý magnesium stearate 0,99 0.99 4,6 mg 4.6 mg Hmotnosť tablety Tablet weight 100 100 465 mg 465 mg Opadry YS-1-7040 White Opadry YS-1-7040 White 15 mg 15 mg hmotnosť potiahnutej tablety the weight of the coated tablet 480 mg 480 mg

Príklad 3: Zloženie tabletyExample 3: Tablet Composition

množstvo (%) amount (%) množstvo (mg/tableta) amount (mg / tablet) ibandronát sodný sodium ibandronate 36,5 36.5 169,60 mg 169,60 mg Ludipress (93 % monohydrát laktózy, 3,5 % Kollidon 30, 3,5% Ludipress (93% lactose monohydrate, 3.5% Kollidon 30, 3.5% 62,5 62.5 290,75 mg 290.75 mg Kollidon CL) Kollidon CL) stearan horečnatý magnesium stearate 1 1 4,65 mg 4,65 mg hmotnosť tablety tablet weight 100 100 465 mg 465 mg Opadry YS-1-7000 White Opadry YS-1-7000 White 15 mg 15 mg hmotnosť potiahnutej tablety the weight of the coated tablet 480 mg 480 mg

Príklad 4: Zloženie tabletyExample 4: Tablet Composition

množstvo (%) number (%) množstvo (mg/tableta) number (Mg / tablet) ibandronát sodný sodium ibandronate 36,5 36.5 169,60 mg 169,60 mg Ludipress (93 % monohydrát laktózy, 3,5 % Kollidon 30, 3,5% Kollidon CL) Ludipress (93% lactose monohydrate, 3.5% Kollidon 30, 3.5% Kollidon CL) 62,5 62.5 290,75 mg 290.75 mg stearan horečnatý magnesium stearate 1 1 4,65 mg 4,65 mg hmotnosť tablety tablet weight 100 100 465 mg 465 mg Opadry II Opadry II 15 mg 15 mg hmotnosť potiahnutej tablety the weight of the coated tablet 480 mg 480 mg

SK 5564 Υ1SK 5564 Υ1

Príklad 6: Zloženie tabletyExample 6: Tablet Composition

množstvo (%) amount (%) množstvo (mg/tableta) amount (mg / tablet) ibandronát sodný sodium ibandronate 36,45 36.45 169,60 mg 169,60 mg Ludipress LCE (96,5 % monohydrát laktózy, 3,5 % Kollidon 30) Ludipress LCE (96.5% lactose monohydrate, 3.5% Kollidon 30) 60,4 60.4 280,8 mg 280.8 mg sodná kroskarmelóza sodium croscarmellose 2,15 2.15 10 mg 10 mg stearan horečnatý magnesium stearate 1 1 4,6 mg 4.6 mg hmotnosť tablety tablet weight 100 100 465 mg 465 mg Kollicoat IR white Kollicoat IR white 15 mg 15 mg hmotnosť potiahnutej tablety the weight of the coated tablet 480 mg 480 mg

NÁROKY NA OCHRANUPROTECTION REQUIREMENTS

Claims

A pharmaceutical tablet formulation comprising 100 to 200 mg ibandronate in the form of an acid or a pharmaceutically acceptable salt, a glidant, and a lactose premix, wherein the lactose premix comprises

(a) lactose, binder and, if appropriate, a disintegrant; or

(b) lactose, a disintegrant and, optionally, a binder.

Pharmaceutical tablet formulation according to claim 1, characterized in that it contains 25 to 50% ibandronate, based on the tablet weight, in the form of an acid or a pharmaceutically acceptable salt.

Tablet according to claims 1 to 2, characterized in that the lactose monohydrate used as filler in the formulation is in an amount of 45 to 70% based on the weight of the tablet.

4. A tablet according to claim 1 wherein said glidant is magnesium stearate.

Tablet according to claim 4, characterized in that the magnesium stearate is in an amount of 0.5 to 2% based on the weight of the tablet.

Tablet according to claims 1 to 5, characterized in that said disintegrant is selected from the group consisting of sodium croscarmellose and collidone CL.

Tablet according to claim 6, characterized in that it contains 2 to 5% croscarmellose sodium based on the tablet weight or 2 to 5% collidone CL based on the tablet weight.

Tablet according to claims 1 to 7, characterized in that said binder is either colllidone 30 or corn starch.

Tablet according to claim 8, characterized in that said binder is used in an amount of 2 to 5%, based on the weight of the tablet.

Tablet according to claims 1 to 9, characterized in that it contains 3 to 15% corn starch, based on the weight of the tablet, as a binder and / or disintegrants.

End of document