CN102939279A - 苯基硫代乙酸酯/盐化合物、组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述适用于调节血液尿酸水平的化合物，含有其的制剂及其使用方法。在一些实施方案中，本文所述的化合物用于治疗或预防与尿酸水平异常相关的病症。

Description

苯基硫代乙酸酯/盐化合物、组合物及其使用方法
交叉引用
本申请要求2010年6月16日提交的美国临时申请61/355,317的优先权，该临时申请通过全文引用的方式并入本文中。
背景技术
尿酸为黄嘌呤氧化的结果。尿酸代谢病症包括(但不限于)红细胞增多症、髓样化生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征(Lesch-Nyhan syndrome)、凯-赛二氏综合征(Kelley-Seegmiller syndrome)、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣或结节病。
发明内容
一实施方案提供式(I)的化合物：
Figure BDA00002586755300011
其中：
各R1、R2、R3及R4系选自H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基或C-连接型杂环；Ra及Rb系选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M为H、C1至C4烷基或药学上可接受的阳离子；
W为N或C Rw；
其中Rw为H、CN、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；X为N或CRx；
其中Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2；
其中Rx′为H或C1至C6烷基；
Ry为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；
Rz为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或
Ry及Rz与其所连接的碳原子一起形成任选地经取代的任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环为饱和、不饱和或芳族环。
在具体实例中：
R1、R2、R3、R4、Rw、Rx、Ry或Rz中的至少一者不是H；
如果R2为Cl，则Rx不是SEt；及
如果R2为Cl，则Rw不是CN。
另一实施方案提供式(I)化合物，其中W为CRw；且X为CRx。
另一实施方案提供具有式(I-A)的结构的式(I)化合物：
Figure BDA00002586755300021
(I-A)。
另一实施方案提供式(I-A)化合物，其中Ry为H；且Rz为H。
另一实施方案提供式(I-A)化合物，其中Rx为CN、CH2OH或C(O)NH2。
另一实施方案提供式(I-A)化合物，其中M为H。
另一实施方案提供式(I-A)化合物，其中M为药学上可接受的阳离子。
另一实施方案提供式(I-A)化合物，其中Ra为CH3且Rb为CH3；或Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成环丁基环。
另一实施方案提供式(I-A)化合物，其中Rw为H；Rx为CN、CH2OH或C(O)NH2；Ry为H；Rz为H；M为H；且Ra为CH3且Rb为CH3；或Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成环丁基环。
另一实施方案提供式(I-A)化合物，其中W为N；且X为CRx。
另一实施方案提供具有式(I-B)的结构的式(I)化合物：
Figure BDA00002586755300031
另一实施方案提供式(I)化合物，其中W为CRw；且X为N。
另一实施方案提供具有式(I-C)的结构的式(I)化合物：
Figure BDA00002586755300041
另一实施方案提供式(I)化合物，其中Ra为CH3；且Rb为CH3。
另一实施方案提供式(I)化合物，其中Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元环。
另一实施方案提供具有式(I-D)的结构的式(I)化合物：
Figure BDA00002586755300042
另一实施方案提供式(I)化合物，其中各R1、R2、R3及R4为H。
另一实施方案提供式(I)化合物，其中各R1、R2、R3及R4为H；W为CH；且X为CRx。
另一实施方案提供选自由以下组成的群的式(I)化合物：
Figure BDA00002586755300051
在一些实施方案中，本文也提供降低人类的血清尿酸水平的方法，其包含向人类投与有效量的式(I)化合物。本文提供的其它实施方案描述治疗患有痛风的人类的高尿酸血症的方法，其包含向人类投与有效量的式(I)化合物。本文提供的一些实施方案描述治疗人类的高尿酸血症的方法，其包含向人类投与有效量的式(I)化合物。本文提供的某些实施方案描述治疗人类的痛风的方法，其包含向人类投与有效量的式(I)化合物。
在某些实施方案中，本文也提供治疗或预防个体的以组织或器官尿酸水平异常为特征的病状的方法，其包含向个体投与有效量的式(I)化合物。在特定实施方案中，病状为痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)缺乏症或其组合。在某些特定实施方案中，病状为痛风。
在一些实施方案中，所述任何方法进一步包含投与有效治疗痛风的第二药剂。在某些实施方案中，第二药剂为URAT 1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其组合。在某些特定实施方案中，第二药剂为别嘌呤醇(allopurinol)、非布索坦(febuxostat)、FYX-051或其组合。
发明详述
本发明的新颖特征将详细阐述于随附权利要求书中。本发明的特征及优点将参考阐述利用本发明原理的说明性实施方案的以下详细描述获得更佳理解。
尽管本文中已展示及描述本发明的优选实施方案，但本领域技术人员应明白该等实施方案仅以实例方式提供。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员现将会想到多种变更、变化及替代。应了解，本文中所描述的本发明实施方案的各种备选方案可用于实施本发明。以下权利要求书旨在界定本发明的范畴，并且旨在由此涵盖该等权利要求及其等同物范畴内的方法及结构。
本文所用的章节标题仅出于组织目的，且不应解释为限制所述主题。
某些化学术语
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术及科学术语具有与请求保护的主题所属领域技术人员通常所理解相同的含义。在本文的术语存在复数个定义的情况下，以本章节中的定义为准。
应了解，以上一般性描述及以下详细描述仅具例示性及说明性，且不限制所请求保护的任何主题。在本申请中，除非另外特别说明，否则单数的使用包括复数。须注意，除非上下文明确另外指出，否则如说明书及随附权利要求书中所用的单数形式“一”及“该”包括复数个指示物。也应注意，除非另有说明，否则“或”的使用是指“及/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式(诸如“包括(include)”、“包括(includes)”及“包括(included)”)的使用不具有限制性。
标准化学术语的定义可见于参考著作中，包括Carey及Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版”A卷(2000)及B卷(2001)，Plenum Press，New York。除非另有说明，否则使用此项技术技能范围内质谱分析、NMR、HPLC、IR及UV/Vis光谱法及药理学的常规方法。除非提供具体定义，否则本文使用的命名为标准定义。化学合成、化学分析、医药制备、配制及递送及个体的治疗可使用标准技术。反应及纯化技术可例如使用制造商说明书的试剂盒执行或如本领域中通常完成或如本文中所描述来执行。上述技术及程序一般可通过本领域熟知的及如本说明书通篇引用及论述的各种通用及更特定参考文献中所述的常规方法来执行。在本说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定的部分及化合物。
当取代基团由自左至右书写并以其常规化学式表示时，其同样涵盖由自右至左的结构书写得到的化学上相同的取代基。作为一非限制性实例，-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另有说明，否则使用通用化学术语(诸如(但不限于)“烷基”、“胺”、“芳基”)等同于其任选地经取代的形式。举例而言，如本文中所用的“烷基”包括任选地经取代的烷基。
在一些实施方案中，本文提供的化合物具有一个或多个立体中心。在一些实施方案中，立体中心呈R构型、S构型或其组合。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有一个或多个双键。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有一个或多个双键，其中各双键以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合形式存在。呈示一特定立体异构体、区域异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体应理解为包括所有可能的立体异构体、区域异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文提供的化合物包括所有各别构型立体异构、区域异构、非对映异构、对映异构及差向异构形式以及其相应混合物。用于使特定立体中心反转或保持不变的技术及用于解析立体异构体的混合物的技术见于例如Furniss等人(编)，VOGEL′S  ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY第5版，LongmanScientific and Technical Ltd.，Essex，1991，809-816；及Heller，Acc.Chem.Res.1990，23，128中。
如本文中所用的术语“部分”、“化学部分”、“基团”及“化学基团”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常识别为嵌入分子中或附接于分子上的化学实体。
如本文中所用的术语“反应物”是指用于产生共价键联的亲核试剂或亲电子试剂。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间或两个部分(当由该键连接的原子视为较大子结构的一部分时)之间的化学键。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，且该描述包括该事件或情形发生的情况及其不发生的情况。举例而言，“任选地经取代的烷基”是指如下所定义的“烷基”或“经取代的烷基”。此外，任选地经取代的基团可未经取代(例如-CH2CH3)、经完全取代(例如-CF2CF3)、经单取代(例如-CH2CH2F)或以经完全取代与经单取代之间的任何程度取代(例如-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员将了解，关于含有一个或多个取代基的任何基团，该等基团不欲引入任何在空间上不切实际及/或在合成上不可行的取代或取代型(例如，经取代的烷基包括任选地经取代的环烷基，任选地经取代的环烷基又定义为包括任选地经取代的烷基，如此可能无限循环)。因此，任何所述取代基一般应理解为具有约1,000道尔顿(dalton)且更通常至多约500道尔顿的最大分子量(但明显需要巨分子取代基的情况除外，例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA、RNA及其类似物)。
在某些非限制性实例中，“任选地经取代”表示该基团可任选地经以下基团取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、全卤代烷基、卤基、环烷基、环烯基、杂脂环基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、羟基、烷氧基、氰基、氰基烷基、羧基、巯基、氨基、氨基酸、稠合环烷基、螺环烷基、稠合杂芳基、稠合芳基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰胺基(sulfamidyl)、膦酸酯、酰胺基、醚、烷基酯或其组合。在特定实例中，指定为“任选地经取代”的基团指示该基团可经以下基团取代：氢、羟基、硝基、氰基、甲硫醇、硫醇、叠氮基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1，3-丁二烯基、乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1，3-丁二炔基、氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氯-1-氟-1-碘乙基、氟乙基、溴乙基、氯乙基、碘乙基、氟丙基、溴丙基、氯丙基、碘丙基、氟乙烯基、氯乙烯基、溴乙烯基、碘乙烯基、氟乙炔基、氯乙炔基、溴乙炔基、碘乙炔基、三氟乙烯基、三氯乙烯基、三溴乙烯基、三氟丙炔基、三氯丙炔基、三溴丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、螺环丙基、螺环丁基、螺环戊基、吡啶基、吡喃基、四氢呋喃基、硫呋喃基、吖丙啶基、环氧乙烷基、氧杂吖丙啶基、二环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、恶唑基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环戊烷基、硫杂环戊基、恶唑烷基、噻唑烷基、十氢萘基、双环[2.2.1]庚基、金刚烷基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶并、吗啉基、硫吗啉基、噻恶烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BDA00002586755300101
基、二氮杂
Figure BDA00002586755300102
基、硫氮杂
Figure BDA00002586755300103
基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二恶烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、喹嗪基、环己烯基、环戊二烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、呋喃基、噻吩基、吖啶基、苯基、苯甲基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并恶二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异恶唑基、异喹啉基、吲嗪基、异噻唑基、异吲哚基恶二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基、吡啶基-N-氧化物、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基磺酰基、三氟甲基磺酰基、次膦酸、羧酸、酰胺基、氨基、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、氨基乙基二甲胺、氨基乙基二乙胺、甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯或其组合。
如本文中所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3…C1-Cx。仅举例而言，指定为“C1-C4”的基团指示在该部分中存在一至四个碳原子，即基团含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子以及范围C1-C2与C1-C3。因此，仅举例而言，“C1-C4烷基”指示在烷基中存在一至四个碳原子，即烷基系选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。每当在本文中出现时，诸如“1至10”的数值范围是指指定范围内的各整数；例如，“1至10个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
如本文中与诸如烷基、烯基或炔基的术语组合使用的术语“低级”(即“低级烷基”、“低级烯基”或“低级炔基”)是指具有1至约6个碳原子、更优选为1至3个碳原子的任选地经取代的直链或任选地经取代的分支链饱和烃单价基团。实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基及己基。
如本文中单独或组合使用的术语“烃”是指仅含有碳及氢原子的化合物或化学基团。
如本文中单独或组合使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳或氢以外的原子。杂原子可独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒及锡，但不限于这些原子。在存在两个或两个以上杂原子的实施方案中，该两个或两个以上杂原子可彼此相同或该两个或两个以上杂原子中的一些或全部可各自与其它杂原子不同。
如本文中单独或组合使用的术语“烷基”是指具有1至约10个碳原子、更优选为1至6个碳原子的任选地经取代的直链或任选地经取代的分支链饱和单价烃基。实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基及己基，及更长烷基，诸如庚基、辛基及其类似基团。每当在本文中出现时，诸如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”的数值范围是指该烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本文的定义也涵盖出现未指明数值范围的术语“烷基”。
如本文中单独或组合使用的术语“亚烷基”是指衍生自上文定义的单价烷基的双价基团。实例包括(但不限于)亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)及其类似基团。
如本文中单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有2至约10个碳原子、更优选为2至约6个碳原子的任选地经取代的直链或任选地经取代的分支链单价烃基。该基团关于双键可为顺式或反式构象，且应理解为包括两种异构体。实例包括(但不限于)乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1，3-丁二烯基及其类似基团。每当在本文中出现时，诸如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”的数值范围是指该烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本文的定义也涵盖出现未指明数值范围的术语“烯基”。
如本文中单独或组合使用的术语“亚烯基”是指衍生自上文定义的单基烯基的双基。实例包括(但不限于)亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH2CH＝CH-及-C(CH3)＝CH-)及其类似基团。
如本文中单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键且具有2至约10个碳原子、更优选为2至约6个碳原子的任选地经取代的直链或任选地经取代的分支链单价烃基。实例包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1，3-丁二炔基及其类似基团。每当在本文中出现时，诸如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”的数值范围是指该炔基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本文的定义也涵盖出现未指明数值范围的术语“炔基”。
如本文中单独或组合使用的术语“亚炔基”是指衍生自上文定义的单基炔基的双基。实例包括(但不限于)亚乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2-C≡C-)及其类似基团。
如本文中单独或组合使用的术语“脂族”是指任选地经取代的直链或分支链、非环状、饱和、部分不饱和或完全不饱和非芳族烃。因此，该术语包括烷基、烯基及炔基全体。
如本文中单独或组合使用的术语“杂烷基”、“杂烯基”及“杂炔基”是指分别如上所述的任选地经取代的烷基、烯基及炔基结构，其中一个或多个主干链碳原子(及适当时任何相关氢原子)各自独立地被杂原子(即除碳以外的原子，诸如(但不限于)氧、氮、硫、硅、磷、锡或其组合)或杂原子团(诸如(但不限于)-O-O-、-S-S-、-O-S-、-S-O-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-P(O)2-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-及其类似基团)置换。
如本文中单独或组合使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”及“卤代炔基”是指分别如上所定义的任选地经取代的烷基、烯基及炔基，其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或其组合置换。在一些实施方案中，两个或两个以上氢原子可被彼此相同的卤素原子置换(例如二氟甲基)；在其它实施方案中，两个或两个以上氢原子可被彼此完全不同的卤素原子置换(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤代烷基的非限制性实例为氟甲基及溴乙基。卤代烯基的非限制性实例为溴乙烯基。卤代炔基的非限制性实例为氯乙炔基。
如本文中单独或组合使用的术语“全卤代基”是指所有氢原子被氟、氯、溴、碘或其组合置换的基团。因此，作为一非限制性实例，术语“全卤代烷基”是指所有H原子已被氟、氯、溴或碘或其组合置换的如本文所定义的烷基。全卤代烷基的一非限制性实例为溴、氯、氟甲基。全卤代烯基的一非限制性实例为三氯乙烯基。全卤代炔基的一非限制性实例为三溴丙炔基。
如本文中单独或组合使用的术语“碳链”是指为直链、环状或其任何组合的任何烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基。如果该链为连接基团的一部分且该连接基团包含一个或多个环作为核心主链的一部分，则出于计算链长度的目的，“链”仅包括构成指定环的底部或顶部而非底部与顶部两者的那些碳原子，且如果环的顶部与底部在长度上不相等，则在确定链长度时将使用较短距离。如果该链含有杂原子作为主链的一部分，则那些原子不计算作为碳链长度的一部分。
如本文中单独或组合使用的术语“环”、“环状”及“元环”是指任何共价封闭结构，包括如本文中所述的脂环、杂环、芳族、杂芳族及多环稠合或非稠合环系统。环可任选地经取代。环可形成稠合环系统的一部分。术语“元”意欲表示构成环的主干原子的数目。因此，仅举例而言，环己烷、吡啶、吡喃及嘧啶为六元环且环戊烷、吡咯、四氢呋喃及噻吩为五元环。
如本文中单独或组合使用的术语“稠合”是指两个或两个以上环共享一个或多个键的环状结构。
如本文中单独或组合使用的术语“环烷基”是指含有3至约15个环碳原子或3至约10个环碳原子但可包括额外非环碳原子作为取代基(例如甲基环丙基)的任选地经取代的饱和单价烃基环。每当在本文中出现时，诸如“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”的数值范围是指该环烷基可由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，即为环丙基、环丁基、环戊基或环庚基，但本文的定义也涵盖出现未指明数值范围的术语“环烷基”。该术语包括稠合、非稠合、桥联及螺基团。稠合环烷基可含有2至4个稠合环，其中连接的环为环烷基环且其它个别环可为脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。实例包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基、十氢萘基及双环[2.2.1]庚基及金刚烷基环系统。说明性实例包括(但不限于)以下部分：
Figure BDA00002586755300161
及其类似基团。
如本文中单独或组合使用的术语“环烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有3至约20个环碳原子、3至约12个环碳原子或3至约10个环碳原子的任选地经取代的非芳族单价烃基环。该术语包括稠合、非稠合、桥联及螺基团。稠合环烯基可含有2至4个稠合环，其中连接的环为环烯基环且其它个别环可为脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。稠合环系统可在作为碳-碳单键或碳-碳双键的键上稠合。环烯基的实例包括(但不限于)环己烯基、环戊二烯基及双环[2.2.1]庚-2-烯环系统。说明性实例包括(但不限于)以下部分：
Figure BDA00002586755300171
及其类似基团。
如本文中单独或组合使用的术语“脂环基”或“脂环”是指含有3至约20个环碳原子、3至约12个环碳原子或3至约10个环碳原子的任选地经取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和非芳族烃环系统。因此，该等术语包括环烷基及环烯基全体。
如本文中单独或组合使用的术语“非芳族杂环基”及“杂脂环基”是指含有3至约20个环碳原子的任选地经取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和单价非芳族环，其中一个或多个环原子为除碳以外的原子，独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒及锡，但不限于这些原子。在环中存在两个或两个以上杂原子的实施方案中，该两个或两个以上杂原子可彼此相同，或该两个或两个以上杂原子中的一些或全部可各自与其它不同。该等术语包括稠合、非稠合、桥联及螺基团。稠合非芳族杂环基可含有2至4个稠合环，其中连接环为非芳族杂环且其它个别环可为脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。稠合环系统可在单键或双键上稠合以及在碳-碳键、碳-杂原子键或杂原子-杂原子键上稠合。该等术语也包括具有3至约12个主干环原子以及具有3至约10个主干环原子的基团。非芳族杂环亚单元可经由杂原子或碳原子连接至其母体分子。同样，可经由杂原子或碳原子进行额外取代。作为一非限制性实例，咪唑烷非芳族杂环可经由其任一N原子(咪唑烷-1-基或咪唑烷-3-基)或其任何碳原子(咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基或咪唑烷-5-基)连接至母体分子。在某些实施方案中，非芳族杂环含有一个或多个羰基或硫羰基，诸如含有氧代的基团及含有硫代的基团。实例包括(但不限于)吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶并、吗啉代、硫吗啉代、噻恶烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BDA00002586755300181
基、二氮杂
Figure BDA00002586755300182
基、硫氮杂
Figure BDA00002586755300183
基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二恶烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基及喹嗪基。杂环烷基(也称为非芳族杂环)的说明性实例包括：
Figure BDA00002586755300184
及其类似基团。
该等术语也包括碳水化合物的所有环形式，包括(但不限于)单糖、二糖及寡糖。
如本文中所用的术语“芳族”是指具有含有4n+2个π电子(其中n为整数)的非定域π-电子系统的平面、环状或多环环部分。芳族环可由5、6、7、8、9或9个以上原子形成。芳族物可任选地经取代且可为单环或稠合环多环。术语芳族涵盖全含碳环(例如苯基)及含有一个或多个杂原子的环(例如吡啶)。
如本文中单独或组合使用的术语“芳基”是指具有6至约20个环碳原子的任选地经取代的芳族烃基且包括稠合及非稠合芳环。稠合芳环基团含有2至4个稠合环，其中连接的环为芳环，且其它个别环可为脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。此外，术语芳基包括含有6至约12个环碳原子以及含有6至约10个环碳原子的稠合及非稠合环。单环芳基的一非限制性实例包括苯基；稠合环芳基包括萘基、菲基、蒽基、薁基；且非稠合联芳基包括联苯。
如本文中单独或组合使用的术语“亚芳基”是指衍生自上文定义的单价芳基的双价基团。实例包括(但不限于)1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基及其类似基团。
如本文中单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有约5至约20个主干环原子的任选地经取代的单价芳族基团，其中一个或多个环原子为独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒及锡的杂原子，但不限于这些原子，且其限制条件为该基团的环不含2个相邻O或S原子。在环中存在两个或两个以上杂原子的实施方案中，该两个或两个以上杂原子可彼此相同，或该两个或两个以上杂原子中的一些或全部可各自与其它不同。术语杂芳基包括具有至少一个杂原子的任选地经取代的稠合及非稠合杂芳基。术语杂芳基也包括具有5至约12个主干环原子以及具有5至约10个主干环原子的稠合及非稠合杂芳基。键结至杂芳基可经由碳原子或杂原子。因此，作为一非限制性实例，咪唑基可经由其碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)中的任一者连接至母体分子。同样，杂芳基可经由其任何或所有碳原子及/或其任何或所有杂原子进一步经取代。稠合杂芳基可含有2至4个稠合环，其中连接的环为杂芳族环且其它个别环可为脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。单环杂芳基的一非限制性实例包括吡啶基；稠合环杂芳基包括苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基；且非稠合联杂芳基包括联吡啶基。杂芳基的其它实例包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、恶唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并恶二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异恶唑基、异喹啉基、吲嗪基、异噻唑基、异吲哚基恶二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基及其类似基团及其氧化物，诸如吡啶基-N-氧化物。杂芳基的说明性实例包括以下部分：
Figure BDA00002586755300201
及其类似基团。
如本文中单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指衍生自上文定义的单价杂芳基的双价基团。实例包括(但不限于)吡啶基及嘧啶基。
如本文中单独或组合使用的术语“杂环基”是指杂脂环基及杂芳基全体。在本文中，每当指示杂环中的碳原子数目(例如C1-C6杂环)时，环中必须存在至少一个非碳原子(杂原子)。诸如“C1-C6杂环”的名称仅指环中的碳原子数目且并非指环中的原子总数。诸如“4-6元杂环”的名称是指环中含有的原子总数(即4、5或6元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子且其余2至4个原子为碳原子或杂原子)。对于具有两个或两个以上杂原子的杂环，那些两个或两个以上杂原子可彼此相同或不同。杂环可任选地经取代。非芳族杂环基包括在环中仅具有3个原子的基团，而芳族杂环基在环中必须具有至少5个原子。键结(即连接至母体分子或进一步取代)至杂环可经由杂原子或碳原子。
如本文中单独或组合使用的术语“碳环基”是指脂环基及芳基全体；即全碳共价封闭环状结构，其可为饱和、部分不饱和、完全不饱和或芳族结构。碳环可由3、4、5、6、7、8、9或9个以上碳原子形成。碳环可任选地经取代。该术语将碳环与环主链含有至少一个不同于碳的原子的杂环区分开。
如本文中单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、氯、溴及碘。
如本文中单独或组合使用的术语“羟基”是指单价基团-OH。
如本文中单独或组合使用的术语“氰基”是指单价基团-CN。
如本文中单独或组合使用的术语“氰基甲基”是指单价基团-CH2CN。
如本文中单独或组合使用的术语“硝基”是指单价基团-NO2。
如本文中单独或组合使用的术语“氧基”是指双价基团-O-。
如本文中单独或组合使用的术语“氧代”是指双价基团＝O。
如本文中单独或组合使用的术语“羰基”是指双基-C(＝O)-，其也可写作-C(O)-。
如本文中单独或组合使用的术语“羧基”是指-C(O)OH部分，其也可写作-COOH。
如本文中单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团，-O-烷基，包括基团-O-脂族基及-O-碳环基，其中烷基、脂族基及碳环基可任选地经取代，且其中术语烷基、脂族基及碳环基如本文中所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基及其类似基团。
如本文中单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指双价基团-S(＝O)-。
如本文中单独或组合使用的术语“磺酰基”是指双价基团-S(＝O)2-。
如本文中单独或组合使用的术语“磺酰胺”及“磺酰胺基”是指双价基-S(＝O)2-NH-及-NH-S(＝O)2-。
如本文中单独或组合使用的术语“氨基磺酰胺”及“氨基磺酰胺基”是指双价基团-NH-S(＝O)2-NH-。
应了解，在依次使用两个或两个以上基团来定义连接至结构的取代基的情形中，首先提及的基团视为末端且最后提及的基团视为连接至所讨论的结构。因此，举例而言，基团芳基烷基经由烷基连接至所讨论的结构。
如本文中所用的术语“氨基酸”是指由氨基、羧基、H原子及独特R基团(或侧链)组成的基团或化合物。“氨基酸”包括α-氨基酸、β-氨基酸、δ-氨基酸及γ-氨基酸。α-氨基酸由氨基、羧基、H原子及键结至α-碳原子的独特R基团组成。“氨基酸”包括天然氨基酸、非天然氨基酸、氨基酸类似物、氨基酸模拟物及其类似物。
在一方面中，术语“氨基酸”是指天然存在的20种氨基酸(即α-氨基酸)中的一者，如下所示。氨基酸由氨基、羧基、H原子及独特R基团(或侧链)组成，所有均键结至α-碳原子。由于在α-碳原子上含有三个不同基团，所以氨基酸含有手性中心，且因此可以2种光学活性对映异构体D-及L-形式中的任一者存在。所发现的天然存在的酸为其L-衍生物。
Figure BDA00002586755300231
在另一方面中，氨基酸为“非天然氨基酸”、“氨基酸类似物”、“氨基酸模拟物”。如本文中所用的“非天然氨基酸”、“氨基酸类似物”、“氨基酸模拟物”及其类似物是指并非20种天然氨基酸中的一者的氨基酸。这些术语是指基本氨基酸分子已以一定方式修饰的氨基酸。该等修饰包括(但不限于)侧链变化；氨基-CH-羧基主链上的取代或改变；D-对映异构体；其组合及其类似修饰。
Figure BDA00002586755300241
这些术语也包括(但不限于)天然存在但并不天然地合并至生长中的多肽链中的氨基酸，诸如(但不限于)N-乙酰基葡糖胺基-L-丝氨酸、N-乙酰基葡糖胺基-L-苏氨酸、O-磷酸酪氨酸及其类似物。此外，这些术语也包括(但不限于)并不天然存在且可以合成方式获得或可藉由修饰天然、天然存在的氨基酸或非天然氨基酸获得的氨基酸。
侧链变化的说明性实例包括(但不限于)O-叔丁基-丝氨酸、羟基脯氨酸、4-氯苯丙氨酸、高丝氨酸、甲硫氨酸亚砜、噻吩丙氨酸及其类似物。
Figure BDA00002586755300242
主链改变的说明性实例包括(但不限于)β-氨基酸(诸如β-丙氨酸)、高脯氨酸、氨基烷基化、α-碳原子上的取代、硫代羧基及其类似物。
Figure BDA00002586755300243
肽可为天然或非天然的，且由连接在一起的氨基酸组成。如本文中所用的术语“天然肽”、“天然多肽”、“天然蛋白质”及其类似物是指由共价肽键连接的天然氨基酸残基的聚合物，且包括任何长度的氨基酸链，包括全长蛋白质。如本文中所用的术语“非天然肽”、“肽模拟物”、“肽类似物”、“非天然多肽”、“非天然蛋白质”及其类似物是指任何长度的氨基酸残基聚合物，包括全长蛋白质，其中一个或多个氨基酸为非天然氨基酸，及/或其中一个或多个氨基酸由除天然肽键以外的化学方式连接。可用作天然肽键的替代物的连接基团的说明性实例包括(但不限于)亚乙基(-CH2-CH2-)、亚乙炔基(-CH＝CH-)、酮基亚甲基(-C(＝O)CH2-或-CH2C(＝O)-)、氨基亚甲基(-CH2-NH-或-NH-CH2-)、亚甲基醚(-CH2-O-或-O-CH2-)、硫醚(-CH2-S-或-S-CH2-)、硫代酰胺(-C(＝S)NH-或-NH-C(＝S)-)、酯(-C(＝O)O-或O-C(＝O)-)、四唑、噻唑及其类似物。
“核苷”为由核苷碱基(通常简称为碱基)结合至核糖或脱氧核糖组成的糖基胺。核苷可为天然核苷或非天然核苷。如本文中所用的术语“天然核苷”是指结合至核糖或脱氧核糖的核苷碱基。这些核苷的实例包括胞苷、尿苷、腺苷、鸟苷、胸苷及肌苷。
Figure BDA00002586755300251
如本文中所用的术语“非天然核苷”、“核苷类似物”及其类似物是指不是该6种核苷中的一者的核苷。这些术语是指基本核苷分子已以一定方式修饰的核苷。该等修饰包括(但不限于)碱基修饰、糖修饰、碱基与糖之间的键联的改变、使用替代立体化学；其组合及其类似修饰。
如本文中所用的术语“核苷酸”、“多核苷酸”、“寡核苷酸”、“核酸”、“核酸聚合物”及其类似物是指呈单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸、脱氧核糖核苷、核糖核苷或核糖核苷酸及其聚合物，包括(但不限于)：(i)与参考核酸具有类似结合性质且以类似于天然存在的核苷酸的方式代谢的天然核苷酸类似物；(ii)寡核苷酸类似物，包括(但不限于)PNA(肽核酸)、用于反义技术中的D NA类似物(硫代磷酸酯、氨基磷酸酯及其类似物)。
如本文中所用的术语“脂质”是指天然存在的任何脂溶性(亲脂性)分子，诸如脂肪、油、蜡、胆固醇、固醇、脂溶性维生素(诸如维生素A、D、E及K)、甘油单酯、甘油二酯、磷脂、脂肪酸、脂肪酸酯及其类似物。脂质可为天然或非天然的。在一方面中，脂质为脂肪酸。脂肪酸为饱和或不饱和的。饱和脂肪酸包括(但不限于)月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸。不饱和脂肪酸包括(但不限于)棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸。
“磷脂”为一种类型的两性脂质。磷脂为一类脂质且含有甘油主链，其中甘油主链的2个羟基经脂肪酸(饱和、不饱和、天然、非天然)酯化，且第三个羟基用于与磷酸形成磷酸酯。所得磷脂酸的磷酸酯部分进一步经乙醇胺、胆碱或丝氨酸酯化。磷脂为天然或非天然的。天然磷脂包括(但不限于)缩醛磷脂、心磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、甘油磷脂、甘油磷酸、卵磷脂、溶血磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇(3，4)-二磷酸酯、磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸酯、磷脂酰肌醇(3，5)-二磷酸酯、磷脂酰肌醇(4，5)-二磷酸酯、磷脂酰肌醇3-磷酸酯、磷脂酰肌醇4-磷酸酯、磷脂酰肌醇磷酸酯、磷脂酰肌醇甘露糖苷、磷脂酰丝氨酸、血小板活化因子、鞘磷脂、鞘胺醇磷脂。“非天然磷脂”含有甘油二酯、磷酸酯基及简单但天然产生的有机分子，诸如胆碱。
如本文中所用的“糖苷”是指包含任何亲水性糖(例如蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、葡糖醛酸及其类似物)的基团。糖苷为经由糖苷键键结的任何糖基团。糖苷包括天然糖苷及非天然糖苷。糖苷包括不对称碳且以L-形式或D-形式存在。天然糖苷优先以D-形式存在。糖苷包括单糖、二糖及多糖。单糖的实例包括(但不限于)丙糖(例如甘油醛、二羟基丙酮)、丁糖(例如赤藓糖、苏糖、赤藓酮糖)、戊糖(例如阿拉伯糖、来苏糖、核糖、脱氧核糖、木糖、核酮糖、木酮糖)、己糖(阿洛糖、阿卓糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、甘露糖、塔罗糖、果糖、阿洛酮糖、山梨糖、塔格糖)、庚糖(甘露庚酮糖、景天庚酮糖)；辛糖(例如辛酮糖、2-酮基-3-脱氧-甘露-辛酸酯)、壬糖(例如斯洛糖(sialose))。二糖包括(但不限于)蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、曲二糖、黑曲霉糖、异麦芽糖、β，β-海藻糖、槐二糖、海带二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、巴拉金糖、龙胆二酮糖(gentiobiulose)、甘露二糖、蜜二糖、车前二糖、芸香糖、芸香酮糖(rutinulose)、木二糖。多糖包括聚糖。氮杂糖也包括在术语“糖苷”内。
术语“聚乙二醇”是指线性或分支聚合聚醚多醇。
某些医药术语
术语“患者”、“个体(subject)”或“个体(individual)”可互换使用。如本文中所用，其是指罹患病症的个体及其类似物，涵盖哺乳动物及非哺乳动物。该等术语不需要个体处于医学专家的护理及/或管理下。哺乳动物为哺乳动物纲中的任何成员，包括(但不限于)人类；非人类灵长类动物，诸如黑猩猩、及其它猿及猴物种；农畜，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜动物，诸如兔、狗及猫；实验动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠及豚鼠；及其类似物。非哺乳动物的实例包括(但不限于)鸟、鱼及其类似物。在本文提供的方法及组合物的一些实施方案中，个体为哺乳动物。在优选实施方案中，个体为人类。
如本文中所用的术语“治疗”及其它语法等同物包括减轻、减退或缓解疾病或病状或其一种或多种症状，预防额外症状，缓解或预防症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展，缓解疾病或病状，使疾病或病状消退，缓解由疾病或病状引起的病状或终止疾病或病状的症状，且意欲包括预防。该等术语进一步包括达成治疗益处及/或预防益处。治疗益处是指根除或缓解所治疗的潜在病症。再者，治疗益处经由根除或缓解一个或多个与潜在病症相关的生理症状而达成，由此观察到个体的改善，但个体仍被潜在病症所困扰。为获得预防益处，向处于发展特定疾病的风险中的个体或向报告疾病的一种或多种生理症状但未诊断为该疾病的个体投与组合物。
如本文中所用的术语“投与”、“投药”及其类似术语是指可用于将化合物或组合物递送至所要生物作用部位的方法。这些方法包括(但不限于)经口途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部及直肠投药。本领域技术人员熟悉可用于本文中所述的化合物及方法的投药技术。在优选实施方案中，经口投与本文中所述的化合物及组合物。
如本文中所用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“医药有效量”是指将在一定程度上缓解所治疗疾病或病状的一种或多种症状的至少一种所投与药剂或化合物的足够量。结果可为疾病的指征、症状或病因减少及/或减轻，或生物系统的任何其它所要变化。举例而言，用于治疗用途的“有效量”为包含如本文所公开化合物的组合物提供疾病的临床显着减轻所需要的量。适当“有效”量在个体与个体之间可能不同。在任何个别情况下，适当“有效”量皆可使用诸如剂量递增研究的技术来确定。
如本文中关于制剂、组合物或成分所用的术语“可接受”是指对所治疗个体的一般健康状况不产生持续有害作用。
如本文中所用的术语“药学上可接受”是指不会消除本文所述化合物的生物活性或性质且相对无毒的物质(诸如载剂或稀释剂)，即，可向个体投与该物质而不会导致不良生物效应或不会与含有其的组合物中的任何组分以有害方式相互作用。
如本文中所用的术语“前药”是指在投与个体且随后吸收后经由某一过程(诸如通过代谢途径转化)而转化为活性或活性更强的物质的药物前驱体。因此，该术语涵盖在投与接受者时能够直接或间接提供本发明化合物或其医药活性代谢物或残余物的化合物的任何衍生物。一些前药在前药上存在使其活性较低及/或赋予药物溶解性或一些其它性质的化学基团。前药的化学基团裂解及/或改质后，产生活性药物。前药通常因其在某些情形下可能比母体药物更易于投与而有益。其可通过例如经口投药而具有生物可用性，而母体药物则不行。尤其有利的衍生物或前药为当向个体投与本发明化合物时增强该等化合物的生物可用性(例如通过允许经口投与的化合物更易于吸收至血液中)或增强母体化合物向生物区室(例如脑或淋巴系统)的递送的那些衍生物或前药。
如本文中所用的术语“药学上可接受的盐”是指保留指定化合物的游离酸及碱的生物有效性且在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。本文中所述的化合物可具有酸性或碱性基团，且因此可与许多无机或有机碱及无机与有机酸中的任一者反应形成药学上可接受的盐。这些盐可在本发明化合物的最终分离及纯化期间当场制备，或通过使呈游离碱形式的经纯化化合物分别与合适有机或无机酸反应且分离由此形成的盐来制备。
如本文中所用的术语“药物组合物”是指可任选地与至少一种药学上可接受的化学组分(诸如(但不限于)载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、赋形剂及其类似物)混合的生物活性化合物。
如本文中所用的术语“载剂”是指促进化合物并入细胞或组织中的相对无毒的化合物或药剂。
如本文中所用的术语“药物组合”、“投与另一疗法”、“投与另一治疗剂”及其类似术语是指由混合或组合一种以上活性成分得到的医药疗法，且包括该等活性成分的固定及非固定组合。术语“固定组合”是指至少一种本文所述的化合物及至少一种辅剂同时以单一实体或剂量形式投与个体。术语“非固定组合”是指至少一种本文所述的化合物及至少一种辅剂以各别实体形式同时、并行或以可变间隔时限依序投与个体，其中该投药提供两种或两种以上化合物在个体体内的有效含量。这些组合也适用于混合疗法，例如投与三种或三种以上活性成分。
如本文中所用的术语“共投与”、“组合投与”及其语法等同物或其类似术语意欲涵盖向单一个体投与所选治疗剂，且意欲包括药剂通过相同或不同投药途径或在相同或不同时间投与的治疗方案。在一些实施方案中，本文所述的化合物将与其它药剂共投与。这些术语涵盖向动物投与两种或两种以上药剂以使该等药剂及/或其代谢物同时存在于动物体内。其包括以各别组合物同时投与，以各别组合物在不同时间投与及/或以同时存在该等药剂的组合物投与。因此，在一些实施方案中，本发明化合物及其它药剂以单一组合物投与。在一些实施方案中，本发明化合物及其它药剂混合于组合物中。
如本文中所用的术语“代谢物”是指当化合物代谢时形成的化合物的衍生物。
如本文中所用的术语“活性代谢物”是指当化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。
如本文中所用的术语“代谢”是指生物体改变特定物质的过程(包括(但不限于)水解反应及由酶催化的反应)的总和。因此，酶可使化合物产生特定结构变化。举例而言，细胞色素P450催化多种氧化及还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化经活化的葡糖醛酸分子转移至芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游离巯基上。关于代谢的其它信息可自The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)获得。
化合物
本文描述式(I)化合物、其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：
在一些实施方案中，本文提供式(I)的化合物：
Figure BDA00002586755300321
其中：
各R1、R2、R3及R4系选自H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基或C-连接型杂环；Ra及Rb系选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M为H、C1至C4烷基或药学上可接受的阳离子；
W为N或CRw；
其中Rw为H、CN、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
X为N或CRx；
其中Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2；
其中Rx′为H或C1至C6烷基；
Ry为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；及
Rz为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或
Ry及Rz与其所连接的碳原子一起形成任选地经取代的任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环为饱和、不饱和或芳族环。
在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、Rw、Rx、Ry或Rz中的至少一者不是H。
在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、Rw、Rx、Ry或Rz中的至少一者为卤素、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、C连接型杂环、-CN、CF3、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2；其中Rx′为H或C1至C6烷基，或Ry及Rz与其所连接的碳原子一起形成可任选地经取代的任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的5或6元环，其中该5元或6元环为饱和、不饱和或芳族环。在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、Rw、Rx、Ry或Rz中的至少一者为氟、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C连接型杂环、-CN、CF3、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、CONH2或SO2NH2。在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、Rw、Rx、Ry或Rz中的至少一者为氟、甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基、-CN、CF3、-OH、-SH、CH2OH、COOH、CONH2或SO2NH2。
在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R2为卤素且R1、R3、R4、Rw、Rx、Ry及Rz为氢。在一些实施方案中，R2为卤素且R1、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。在一些实施方案中，R2为氟、氯、溴或碘且R1、R3、R4、Rw、Rx、Ry及Rz为氢。在一些实施方案中，R2为氟、氯、溴或碘且R1、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。在一些实施方案中，R2为氟、氯、溴或碘且R1为氢。在一些实施方案中，R2为氟、氯、溴或碘且R3为氢。在一些实施方案中，R2为氟、氯、溴或碘且R4为氢。在一些实施方案中，R2为氟、氯、溴或碘且Rw为氢。在一些实施方案中，R2为氟、氯、溴或碘且Rx为氢。在一些实施方案中，R2为氟、氯、溴或碘且Ry为氢。在氟、氯、溴或碘的实施方案中，R2为氟且Rz为氢。在其它或备选的实施方案中，R2为氟且R1、R3、R4、Rw、Rx、Ry及Rz为氢。在一些实施方案中，R2为氟且R1、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。在一些实施方案中，R2为氟且R1为氢。在一些实施方案中，R2为氟且R3为氢。在一些实施方案中，R2为氟且R4为氢。在一些实施方案中，R2为氟且Rw为氢。在一些实施方案中，R2为氟且Rx为氢。在一些实施方案中，R2为氟且Ry为氢。在一些实施方案中，R2为氟且Rz为氢。在特定实施方案中，R2为氟。
在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中Rx为卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH，其中Rx′为H或C1至C6烷基且R1、R2、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。在一些实施方案中，Rx为CN、CH2OH、C(O)NH2、C1至C6烷基或C3至C7环烷基且R1、R2、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。在一些实施方案中，Rx为CN、CH2OH、C(O)NH2或C3至C7环烷基且R1、R2、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。在一些实施方案中，Rx为CN、CH2OH、C(O)NH2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基且R1、R2、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。在一些实施方案中，Rx为CN、CH2OH、C(O)NH2或环丙基，且R1、R2、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。在一些实施方案中，Rx为CN、CH2OH或C(O)NH2，且R1、R2、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。
在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中Rx为CN、CH2OH、C(O)NH2、C1至C6烷基或C3至C7环烷基且R1、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。在某些实施方案中，Rx为CN、CH2OH、C(O)NH2或C3至C7环烷基且R1、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。在某些特定实施方案中，Rx为CN、CH2OH、C(O)NH2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基且R1、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。在一些实施方案中，Rx为CN、CH2OH、C(O)NH2或环丙基，且R1、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。在一些实施方案中，Rx为CN、CH2O H或C(O)NH2，且R1、R3、R4、Rw、Ry及Rz为氢。
在其它或备选的实施方案中，Rx为卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH，其中Rx′为H或C1至C6烷基且R1为氢。在一些实施方案中，Rx为卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH，其中Rx′为H或C1至C6烷基且R2为氢。在其它实施方案中，Rx为卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH，其中Rx′为H或C1至C6烷基且R3为氢。在一些实施方案中，Rx为卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH，其中Rx′为H或C1至C6烷基且R4为氢。在一些实施方案中，Rx为卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH，其中Rx′为H或C1至C6烷基且Rw为氢。在一些实施方案中，Rx为卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH，其中Rx′为H或C1至C6烷基且Ry为氢。在一些实施方案中，Rx为卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH，其中Rx′为H或C1至C6烷基且Rz为氢。
在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中如果R2为Cl，则Rx不是SEt。
在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R2为卤素且Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-SMe、-S-正丙基、-S-异丙基、-S-正丁基、-S-仲丁基、-S-异丁基、-S-叔丁基、-S-正戊基、-S-仲戊基、-S-异戊基、-S-叔戊基、-S-己基、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2；其中Rx′为H或C1至C6烷基。在某些实施方案中，R2为卤素且Rx为H、卤素、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OH、-SH、-SMe、-S-正丙基、-S-异丙基、-S-正丁基、-S-仲丁基、-S-异丁基、-S-叔丁基、-S-正戊基、-S-仲戊基、-S-异戊基、-S-叔戊基、-S-己基、CH2OH、COOH、CONH2或SO2NH2。在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R2为卤素且Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、CH2OH、COOH、CONH2或SO2NH2。
在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R2为氯且Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-SMe、-S-正丙基、-S-异丙基、-S-正丁基、-S-仲丁基、-S-异丁基、-S-叔丁基、-S-正戊基、-S-仲戊基、-S-异戊基、-S-叔戊基、-S-己基、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2；其中Rx′为H或C1至C6烷基。在某些实施方案中，R2为氯且Rx为H、卤素、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OH、-SH、-SMe、-S-正丙基、-S-异丙基、-S-正丁基、-S-仲丁基、-S-异丁基、-S-叔丁基、-S-正戊基、-S-仲戊基、-S-异戊基、-S-叔戊基、-S-己基、CH2OH、COOH、CONH2或SO2NH2。在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R2为氯且Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、CH2OH、COOH、CONH2或SO2NH2。
在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R2为氟且Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2，其中Rx′为H或C1至C6烷基。在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R2为氟且Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2，其中Rx′为H或C1至C6烷基。在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R2为氟且Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2，其中Rx′为H或C1至C6烷基。在某些实施方案中，R2为氟且Rx为H、卤素、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OH、-SH、-SMe、-SEt、-S-正丙基、-S-异丙基、-S-正丁基、-S-仲丁基、-S-异丁基、-S-叔丁基、-S-正戊基、-S-仲戊基、-S-异戊基、-S-叔戊基、-S-己基、CH2OH、COOH、CONH2或SO2NH2。在其它或备选的实施方案中，R2为氟且Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、CH2OH、COOH、CONH2或SO2NH2。
在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中如果R2为Cl，则Rw不是C N。
在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R2为卤素且Rw为H、CN、CF3、CH3、OCH3、F或Cl。在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R2为卤素且Rw为H、CF3、CH3、OCH3、F或Cl。在一些实施方案中，R2为卤素且Rw为H。在其它实施方案中，R2为卤素且Rw为CN。在某些实施方案中，R2为卤素且Rw为CF3。在一些实施方案中，R2为卤素且Rw为CH3。在其它实施方案中，R2为卤素且Rw为OCH3。在某些实施方案中，R2为卤素且Rw为F。在一些实施方案中，R2为卤素且Rw为Cl。
在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R2为氟且Rw为H、CN、CF3、CH3、OCH3、F或Cl。在一些实施方案中，R2为氟且Rw为H。在其它实施方案中，R2为氟且Rw为CN。在某些实施方案中，R2为氟且Rw为CF3。在一些实施方案中，R2为氟且Rw为CH3。在其它实施方案中，R2为氟且Rw为OCH3。在某些实施方案中，R2为氟且Rw为F。在一些实施方案中，R2为氟且Rw为Cl。
在其它或备选的实施方案中，本文提供式(I)的化合物，其中R2为氯且Rw为H、CF3、CH3、OCH3、F或Cl。在一些实施方案中，R2为氯且Rw为H。在某些实施方案中，R2为氯且Rw为CF3。在一些实施方案中，R2为氯且Rw为CH3。在其它实施方案中，R2为氯且Rw为OCH3。在某些实施方案中，R2为氯且Rw为F。在一些实施方案中，R2为氯且Rw为Cl。
另一实施方案提供式(I)的化合物，其中W为CRw；且X为CRx。
另一实施方案提供具有式(I-A)的结构的式(I)化合物：
Figure BDA00002586755300391
另一实施方案提供式(I-A)的化合物，其中Ry为H；且Rz为H。
另一实施方案提供式(I-A)的化合物，其中Rx为CN、CH2OH或C(O)NH2。
另一实施方案提供式(I-A)的化合物，其中M为H。
另一实施方案提供式(I-A)的化合物，其中M为药学上可接受的阳离子。
另一实施方案提供式(I-A)的化合物，其中Ra为CH3且Rb为CH3；或Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成环丁基环。
另一实施方案提供式(I-A)的化合物，其中Rw为H；Rx为CN、CH2O H或C(O)NH2；Ry为H；Rz为H；M为H；且Ra为CH3且Rb为CH3；或Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成环丁基环。
另一实施方案提供式(I-A)的化合物，其中W为N；且X为C Rx。
另一实施方案提供具有式(I-B)的结构的式(I)的化合物：
另一实施方案提供式(I)的化合物，其中W为CRw；且X为N。
另一实施方案提供具有式(I-C)的结构的式(I)的化合物：
Figure BDA00002586755300402
另一实施方案提供式(I)的化合物，其中Ra为CH3；且Rb为CH3。
另一实施方案提供式(I)的化合物，其中Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元环。
另一实施方案提供具有式(I-D)的结构的式(I)的化合物：
Figure BDA00002586755300411
另一实施方案提供式(I)的化合物，其中各R1、R2、R3及R4为H。。
另一实施方案提供式(I)的化合物，其中各R1、R2、R3及R4为H；W为CH；且X为C Rx。
另一实施方案提供选自由以下组成的群的式(I)化合物：
Figure BDA00002586755300412
Figure BDA00002586755300421
合成程序
在另一方面中，提供合成本文所述的化合物的方法。在一些实施方案中，本文所述的化合物可通过下文描述的方法制备。以下程序及实例意欲说明这些方法。程序及实例均不应视为以任何方式限制本发明。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过任何合适方法合成。
在一些实施方案中，用于合成如本文所述的化合物的起始材料自商业来源获得，诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)、Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。在一些实施方案中，用于合成如本文所述的化合物的起始材料使用在例如以下文献中所述的技术及材料来合成：March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版，(Wiley 1992)；Carey及Sundberg，ADVANCED ORGANICCHEMISTRY第4版，A卷及B卷(Plenum 2000，2001)；及Green及Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS第3版，(Wiley 1999)(所有文献的公开内容均以引用的方式并入本文中)。在一些实施方案中，利用以下合成方法。
通过亲电子试剂与亲核试剂的反应形成共价键
本文所述的化合物可使用各种亲电子试剂或亲核试剂形成新官能团或取代基而改质。标题为“共价键及其前驱体的实例”的下表列举所产生的共价键及前驱体官能团的所选实例，且可用作对可利用的多种亲电子试剂及亲核试剂组合的指导。前驱体官能团显示为亲电子基团及亲核基团。
共价键及其前驱体的实例
共价键 亲电子试剂 亲核试剂
羧酰胺 活化酯 胺/苯胺
羧酰胺 酰基叠氮 胺/苯胺
羧酰胺 酰基卤化物 胺/苯胺
酯 酰基卤化物 醇/酚
酯 酰基腈 醇/酚
羧酰胺 酰基腈 胺/苯胺
亚胺 醛 胺/苯胺
腙 醛或酮 肼
肟 醛或酮 羟胺
烷基胺 烷基卤化物 胺/苯胺
酯 烷基卤化物 羧酸
硫醚 烷基卤化物 硫醇
醚 烷基卤化物 醇/酚
硫醚 烷基磺酸酯 硫醇
共价键 亲电子试剂 亲核试剂
酯 烷基磺酸酯 羧酸
醚 烷基磺酸酯 醇/酚
酯 酸酐 醇/酚
羧酰胺 酸酐 胺/苯胺
硫代苯酚 芳基卤化物 硫醇
芳基胺 芳基卤化物 胺
硫醚 吖丙啶 硫醇
硼酸酯 硼酸酯 二醇
羧酰胺 羧酸 胺/苯胺
酯 羧酸 醇
肼 酰肼 羧酸
N-酰基脲或酸酐 碳二亚胺 羧酸
酯 重氮烷 羧酸
硫醚 环氧化物 硫醇
硫醚 卤代乙酰胺 硫醇
氨基三嗪 卤代三嗪 胺/苯胺
三嗪基醚 卤代三嗪 醇/酚
脒 亚氨基酯 胺/苯胺
脲 异氰酸酯 胺/苯胺
氨基甲酸酯 异氰酸酯 醇/酚
硫脲 异硫氰酸酯 胺/苯胺
硫醚 马来酰亚胺 硫醇
亚磷酸酯 亚磷酰胺 醇
共价键 亲电子试剂 亲核试剂
甲硅烷基醚 甲硅烷基卤化物 醇
烷基胺 磺酸酯 胺/苯胺
硫醚 磺酸酯 硫醇
酯 磺酸酯 羧酸
醚 磺酸酯 醇
磺酰胺 磺酰基卤化物 胺/苯胺
磺酸酯 磺酰基卤化物 酚/醇
保护基的使用
在本文所述的反应的一些实施方案中，必需保护以下反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，以避免其不当参与反应，其中这些官能团为最终产物所需。保护基用于阻断一些或所有反应性部分且防止该等基团参与化学反应直至移除保护基。最好是各保护基可通过不同方式移除。在完全不同反应条件下裂解的保护基满足差别移除的要求。保护基可通过酸、碱及氢解移除。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛及叔丁基二甲基硅烷基的基团具酸不稳定性，且在一些实施方案中，在经Cbz基团(其可通过氢解移除)及Fmoc基团(其具碱不稳定性)保护的氨基存在下用于保护羧基及羟基反应性部分。在一些实施方案中，羧酸及羟基反应性部分在经酸不稳定性基团(诸如叔丁基氨基甲酸酯基)或经对酸及碱均稳定但可水解移除的氨基甲酸酯基阻断的胺存在下，用以下碱不稳定性基团阻断，诸如(但不限于)甲基、乙基及乙酰基。
在一些实施方案中，羧酸及羟基反应性部分也用水解可移除保护基(诸如苯甲基)阻断，而能够与酸形成氢键的胺基团用碱不稳定性基团(诸如Fmoc)阻断。在一些实施方案中，羧酸反应性部分通过转化为本文所例示的简单酯化合物而加以保护，或其用氧化可移除的保护基(诸如2，4-二甲氧基苯甲基)阻断，而共存氨基用氟化物不稳定性硅烷基氨基甲酸酯阻断。
烯丙基阻断基团因此在酸及碱保护基存在下适用，此系因为前者为稳定的且可随后由金属或π酸催化剂移除。举例而言，烯丙基阻断的羧酸可在酸不稳定性叔丁基氨基甲酸酯或碱不稳定性乙酸酯胺保护基存在下利用Pd催化反应脱除保护基。在一些实施方案中，本文所公开的化合物或其中间物形式连接至树脂。只要残基连接至树脂，则官能团即被阻断且不能反应。一旦自树脂释放，则官能团即可用于反应。
在一些实施方案中，保护基团或阻断基团选自：
Figure BDA00002586755300461
其它保护基以及适用于产生保护基及其移除的技术的详细描述在以下文献中描述：Greene及Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999及Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994，该等文献的公开内容以引用的方式并入本文中。
制备式I化合物
本文描述制备式I化合物的方法。在一些实施方案中，本发明化合物的合成根据下文描述的程序进行。一般而言，乙酸侧链经由硫酚化合物的烷基化而连接，随后进行硼酸与芳基溴化物的Pd(0)介导的耦合。所得联芳基化合物可经由标准技术处理成为所要式(I)化合物。
类似技术可用于合成吡啶衍生物，如下所示。
Figure BDA00002586755300472
本文所公开化合物的其它形式的化合物
异构体
在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式、反式、同侧、对侧、E型(E)及Z型(Z)异构体以及其相应混合物。在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括在本文所述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心且各中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构及差向异构形式以及其相应混合物。在本文提供的化合物及方法的其它实施方案中，由单一制备步骤、组合或相互转化得到的对映异构体及/或非对映异构体的混合物适用于本文所述的应用。在一些实施方案中，本文所述的化合物藉由使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构化合物、分离非对映异构体且回收光学纯对映异构体而制备为其个别立体异构体。在一些实施方案中，可分离的复合物为优选(例如结晶的非对映异构盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，且利用这些差异进行分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术，来分离非对映异构体。在一些实施方案中，则通过不会引起外消旋的任何实用手段回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。
标记化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记形式存在。在一些实施方案中，本文所公开的方法包括通过投与该等同位素标记的化合物治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文所公开的方法包括通过以药物组合物形式投与该等同位素标记的化合物治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，除其中一个或多个原子经具有与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换外，其与本文所述化合物相同。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素及/或其它原子的其它同位素的本文所述的化合物及其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范畴内。某些同位素标记的化合物，例如并有诸如3H及14C的放射性同位素者，适用于药物及/或基质组织分布测定中。氚化(即3H)及碳-14(即14C)同位素由于其容易制备及可侦测性而尤其为优选的。此外，以重同位素(诸如氘，即2H)取代产生由较高代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如活体内半衰期增加或剂量需求减少。在一些实施方案中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适方法制备。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其它方式标记，包括(但不限于)使用发色团或萤光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐形式存在。在一些实施方案中，本文所公开的方法包括通过投与该等药学上可接受的盐治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文所公开的方法包括通过以药物组合物形式投与该等药学上可接受的盐治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团且因此与许多无机或有机碱及无机与有机酸中的任一者反应形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离及纯化期间当场制备或藉由分别使呈游离形式的经纯化化合物与合适酸或碱反应且分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括藉由使本文所述的化合物与无机物、有机酸或无机碱反应制备的盐，该等盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1，6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、杏仁酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸单氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备为藉由使游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机或有机酸反应形成的药学上可接受的盐，该等药学上可接受的无机或有机酸包括(但不限于)无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其类似物；及有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸及粘康酸。在一些实施方案中，诸如草酸的其它酸虽然本身并非药学上可接受的，但可用于制备适用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间物的盐。
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的化合物与以下反应：合适碱，诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐；氨或药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐及铝盐及其类似物。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4及其类似物。
适用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及其类似物。应了解，本文所述的化合物也包括其所含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，藉由该季铵化获得水溶性或油溶性或可分散性产物。本文所述的化合物可制备为当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换；或与有机碱配位时形成的药学上可接受的盐。碱加成盐也可藉由使本文所述化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备，包括(但不限于)有机碱，诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺及其类似物；及无机碱，诸如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠及其类似物。此外，所公开化合物的盐形式可使用起始材料或中间物的盐来制备。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物形式存在。本发明提供通过投与该等溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式投与该等溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，且在一些实施方案中，在利用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇及其类似物)进行的结晶过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可方便地在本文所述的制程期间制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物可方便地使用包括(但不限于)二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，藉由自水性/有机溶剂混合物再结晶来制备。此外，本文提供的化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在。一般而言，出于本文提供的化合物及方法的目的，溶剂化形式视为等同于非溶剂化形式。
多晶型物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以多晶型物形式存在。本发明提供通过投与该等多晶型物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式投与该等多晶型物来治疗疾病的方法。
因此，本文所述的化合物包括其所有结晶形式，称为多晶型物。多晶型物包括化合物的具有相同元素组成的不同晶体堆积排列。在某些情况下，多晶型物具有不同X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学及电学性质、稳定性及溶解度。在某些情况下，诸如再结晶溶剂、结晶速率及储存温度的各种因素使单一晶体形式占优势。
前药
在一些实施方案中，本文所述的化合物以前药形式存在。本发明提供通过投与该等前药来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式投与该等前药来治疗疾病的方法。
前药一般为药物前驱体，其在投与个体且随后吸收后经由某一过程转化(诸如通过代谢途径转化)为活性或活性更强的物质。一些前药在前药上具有使其活性较低及/或赋予药物溶解性或一些其它性质的化学基团。前药的化学基团一旦裂解及/或改质后，即产生活性药物。前药因在一些情况下比母体药物更易于投与而通常为适用的。其例如通过经口投与而可为生物所利用，而母体药物则不能。在某些情况下，前药在药物组合物中也具有比母体药物改良的溶解度。前药的一实例将为(但不限于)如本文所述的化合物，其以酯形式(“前药”)投与以促进跨过细胞膜(其中水溶性对移动不利)的输送，但其随后一旦在水溶性有利的细胞内部则代谢水解成羧酸(活性实体)。前药的另一实例可为与酸基团键结的短肽(聚氨基酸)，其中该肽经代谢以显露活性部分。(参见例如Bundgaard，“Design and Application of Prodrugs”，ATextbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen及Bundgaard，编，1991，第5章，113-191，其以引用的方式并入本文中)。
在一些实施方案中，前药设计成可逆性药物衍生物，以供用作提高药物向位点特异性组织输送的调节剂。迄今前药的设计是为了提高靶向以水为主要溶剂的区域的治疗性化合物的有效水溶性。
另外，本文所述化合物的前药衍生物可通过本文所述或本领域中以其它方式已知的方法制备(关于更多细节，请参见Saulnier等人，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，1994，4，1985)。仅举例而言，适当前药可藉由使未衍生化化合物与合适氨基甲酰化试剂(诸如(但不限于)氯甲酸1，1-酰氧基烷基酯、碳酸对硝基苯酯或其类似物)反应制备。本文所述化合物的前药形式(其中前药在活体内代谢产生如本文所述的衍生物)包括于权利要求书的范畴内。实际上，一些本文所述的化合物为另一衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，前药包括氨基酸残基或具有两个或两个以上(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链经由酰胺键或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括(但不限于)20种天然存在的氨基酸，且也包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸及甲硫氨酸砜。在其它实施方案中，前药包括核酸残基或具有两个或两个以上(例如2、3或4个)核酸残基的寡核苷酸共价连接至本发明化合物的化合物。
本文所述化合物的药学上可接受的前药也包括(但不限于)酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季胺化衍生物、N-曼尼希(Mannich)碱、席夫(Schiff)碱、氨基酸偶联物、磷酸酯、金属盐及磺酸酯。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物可转化为前药。例如，游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分并有包括(但不限于)醚、胺及羧酸官能团的基团。
羟基前药包括酯，诸如(但不限于)酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯及含有二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半丁二酸酯、二甲基氨基乙酸酯及磷酰基氧基甲氧基羰基，如Advanced DrugDelivery Reviews 1996，19，115中所概述。
胺衍生的前药包括(但不限于)以下基团及基团的组合：
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以及磺酰胺及磷酰胺。
在某些情况下，任何芳族环部分上的位点易于进行各种代谢反应，因此芳族环结构上并入适当取代基可减少、最小化或消除此代谢途径。
药物组合物
本文描述药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含有效量的式I化合物或其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，药物组合物包含有效量的式I化合物或其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物及至少一种药学上可接受的载剂。在一些实施方案中，药物组合物系用于治疗病症。在一些实施方案中，药物组合物系用于治疗哺乳动物的病症。在一些实施方案中，药物组合物系用于治疗人类的病症。
投药方式
在一些实施方案中，本文所述的化合物及组合物单独或与药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂在药物组合物中组合投与。本文所述化合物及组合物的投与可通过能使化合物递送至作用部位的任何方法实施。这些方法包括(但不限于)经由肠途径(包括经口、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂及直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外及皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、颊内及局部(包括表皮外、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)投与来递送，但最合适的途径可视例如接受者的病状及病症而定。仅举例而言，本文所述的化合物可局部投与至需要治疗的区域，通过例如在手术期间进行局部输注、局部施用(诸如乳膏或软膏)、注射、导管或植入物，该植入物由例如多孔、非多孔或凝胶状材料制成，包括膜，诸如硅橡胶(sialastic)膜，或纤维。也可通过直接注射于患病组织或器官的部位进行投与。
在一些实施方案中，适于经口投与的制剂以如下形式提供：离散单元，诸如各自含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。在一些实施方案中，活性成分以大丸剂、药糖剂或糊剂形式提供。
可经口使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶及增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。片剂可通过任选地与一种或多种助剂一起压制或模制来制造。可通过在合适机器中压制任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈诸如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分来制备压制片剂。可通过在合适机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。在一些实施方案中，片剂经包衣或刻痕且配制，以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。用于经口投与的所有制剂应为适于该投药的剂量。推入配合式胶囊可含有活性成分与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂及/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇的合适液体中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖衣药丸核心具有合适包衣。出于此目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇及/或二氧化钛、漆液及合适有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可添加至片剂或糖衣药丸包衣中以供标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，医药制剂经配制以便藉由注射，例如藉由快速浓注或连续输注来肠胃外投与。用于注射的制剂可以以添加有防腐剂的单位剂型(例如于安瓿或多剂量容器中)提供。组合物可采用诸如于油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，且可含有诸如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂的配制用剂。制剂可于单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿及小瓶)中提供，且可以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，其仅需要在临使用前添加无菌液体载剂，例如盐水或无菌无热原水。临时注射溶液及悬浮液可由先前所述种类的无菌粉末、颗粒及片剂制备。
用于肠胃外投与的制剂包括活性化合物的水性及非水性(油性)无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；以及可包括悬浮剂及增稠剂的水性及非水性无菌悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，诸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯；或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液也可含有合适稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高浓度溶液的药剂。
医药制剂也可配制为储库型制剂(depot preparation)。该等长效制剂可藉由植入(例如皮下或肌内)或藉由肌肉内注射投与。因此，例如，化合物可与适合聚合或疏水性物质(例如以可接受油中的乳液形式)或离子交换树脂一起配制，或配制为微溶衍生物，例如配制为微溶盐。
对于颊内或舌下投与，组合物可采取以常规方式配制的片剂、口含剂、锭剂或凝胶的形式。该等组合物可包含于调味基质(诸如蔗糖及阿拉伯胶或黄芪胶)中的活性成分。
医药制剂也可配制为直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有诸如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯的常规栓剂基质。
医药制剂可局部投与，即非全身性投与。此包括将本发明化合物外部施用于表皮或口腔及将该种化合物滴入耳、眼及鼻中，以使化合物不明显进入血流中。相比之下，全身性投与是指经口、静脉内、腹膜内及肌肉内投与。
适于局部投与的医药制剂包括适于穿过皮肤渗透至炎症部位的液体或半液体制剂，诸如凝胶、擦剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂、及适于投与眼、耳或鼻的滴剂。用于局部投与时，活性成分按重量计可占制剂的0.001％至10％w/w，例如1％至2％。然而，其可占制剂的多达10％w/w，但优选为占制剂的小于5％w/w，更优选为0.1％至1％w/w。
用于通过吸入投与的医药制剂宜自吹入器、喷雾器加压包或递送气雾剂喷雾的其它合宜方式递送。加压包可包含合适推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供一阀门以递送经计量的量来确定。或者，对于通过吸入或吹入投与而言，医药制剂可采取干燥粉末组合物形式，例如化合物与合适粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂型提供，例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装，粉末可藉助于吸入器或吹入器自其投与。
应了解，除上文特别提及的成分外，本文所述的化合物及组合物也可包括在关于所讨论制剂的类型的领域中常规的其它药剂，例如适于经口投与的化合物及组合物可包括调味剂。
制剂
本文所述的化合物或组合物可在载体(诸如脂质体)中递送。本文所述的化合物及药物组合物也可在控制释放系统中递送，或控制释放系统可置于治疗目标附近。在一实施方案中，可使用泵。
本文所述的药物组合物也可含有呈以下适于经口使用形式的活性成分，例如片剂、糖衣锭、口含剂、水性或油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。预期经口使用的组合物任选地根据已知方法制备，且该等组合物可含有一种或多种选自由以下组成的群的药剂：甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂，以便提供药学上精致及适口的制剂。片剂含有活性成分与适于制造片剂的药学上可接受的无毒赋形剂的混合物。举例而言，这些赋形剂可为：惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂及崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可未经包衣包覆或通过已知技术包覆包衣以遮蔽药物味道或延迟胃肠道中的崩解及吸收，且藉此在较长时期内提供持续作用。举例而言，适当时可使用水溶性味道遮蔽物质，诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或时间延迟物质，诸如乙基纤维素或乙酸丁酸纤维素。供经口使用的制剂也可以硬明胶胶囊形式提供，其中活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合；或以软明胶胶囊形式提供，其中活性成分与诸如聚乙二醇的水溶性载剂或例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油性介质混合。
水性悬浮液含有活性物质与适于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。该等赋形剂为：悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶及阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基-氧基十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂及一种或多种甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
合适医药载剂包括惰性稀释剂或填充剂、水及各种有机溶剂。必要时，药物组合物可含有其它成分，诸如调味剂、粘合剂、赋形剂及其类似物。因此，对于经口投与，含有诸如柠檬酸的各种赋形剂的片剂可连同诸如淀粉、海藻酸及某些复合硅酸盐的各种崩解剂及与诸如蔗糖、明胶及阿拉伯胶的粘合剂一起使用。另外，诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石的润滑剂通常适用于片剂目的。类似类型的固体组合物也可以软及硬填充明胶胶囊使用。因此，优选物质包括乳糖(lactose/milk sugar)及高分子量聚乙二醇。当希望水性悬浮液或酏剂用于经口投与时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料及必要时乳化剂或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合的稀释剂组合。
油性悬浮液可通过使活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加诸如上文所述的甜味剂及调味剂来提供适口的口服制剂。可通过添加抗氧化剂(诸如丁基化羟基大茴香醚或α-生育酚)来保存这些组合物。
适于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散性粉剂及颗粒剂提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂由上文已提及的那些物质例示说明。也可存在例如甜味剂、调味剂及着色剂的其它赋形剂。可通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存这些组合物。
药物组合物也可呈水包油乳液形式。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)，或其混合物。合适乳化剂可为天然产生的磷脂(例如大豆卵磷脂)及衍生自脂肪酸及己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)及该等偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳液也可含有甜味剂、调味剂、防腐剂及抗氧化剂。
糖浆及酏剂可用例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂配制。该等制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂及着色剂以及抗氧化剂。
药物组合物可呈无菌可注射水溶液形式。可采用的可接受载体及溶剂包括水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。无菌可注射制剂也可为活性成分溶解于油相中的无菌可注射水包油微乳液。举例而言，可首先将活性成分溶解于大豆油与卵磷脂的混合物中。接着将油性溶液引入水与甘油的混合物中且进行处理以形成微乳液。可注射溶液或微乳液可通过局部快速浓注引入个体的血流中。或者，宜以维持本发明化合物的恒定循环浓度的方式投与溶液或微乳液。为维持该种恒定浓度，可利用连续静脉内递送装置。该种装置的一实例为Deltec CADD-PLUSTM 5400型静脉内泵。药物组合物可呈用于肌肉内及皮下投与的无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。此悬浮液可根据已知技术使用上文已提及的那些合适分散剂或润湿剂及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可为无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。此外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何无刺激性不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备可注射剂。
药物组合物也可以用于直肠投与药物的栓剂形式投与。可通过将活性成分与合适非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，该非刺激性赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融从而释放药物。该等物质包括可可脂、甘油化明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物及聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部使用，可使用含有本发明的化合物或组合物的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。如本文中所用，局部施用可包括漱口剂及漱口水。
药物组合物可经由局部使用合适鼻内载体及递送装置以鼻内形式投与，或经由经皮途径使用经皮皮肤贴片投与。对于以经皮递送系统形式投与，在整个给药方案期间，剂量投与当然为连续的而非间歇性的。
制剂宜以单位剂型提供，且可由制药领域中熟知的任何方法制备。所有方法包括使本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂的载剂缔合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载剂或细粉状固体载剂或上述两者均一且密切地缔合，且接着在需要时使产物成形为所要制剂来制备该等制剂。
剂型
该药物组合物，例如可呈适于经口投与的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮液；适于肠胃外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适于局部投与的形式，如软膏或乳膏；或适于直肠投与的形式，如栓剂。药物组合物可呈适于单次投与精确剂量的单位剂型。药物组合物可包括常规医药载剂或赋形剂及作为活性成分的本发明化合物。另外，药物组合物可包括其它医用或药用药剂、载剂、佐剂等。
例示性肠胃外投药形式包括活性化合物于无菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中的溶液或悬浮液。必要时，该等剂型可经适当缓冲。
剂量
所投与药物组合物的量首先将视所治疗的哺乳动物而定。在药物组合物投与人类个体的情况下，日剂量通常将由处方医师确定，其中剂量一般根据以下因素变化：个体的年龄、性别、饮食、体重、一般健康状况及反应、个体症状的严重性、所治疗的确切适应症或病状、所治疗适应症或病状的严重性、投药时间、投药途径、组合物配置、排出率、药物组合及处方医师的判断。同时，投药途径可视病状及其严重性而变化。药物组合物优选呈单位剂型。呈该形式的制剂再分成含有适量(例如有效量)活性组分的单位剂量以达成所需目的。确定特定情况下的适当剂量在本领域的技术范围内。一般而言，以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小增量增加剂量直至达到该等情况下的最佳效果。为方便起见，可将总日剂量进行划分且在一天当中按需逐份投与。投与本文所述的化合物及(如果适用)其它治疗剂及/或疗法的量及频率将根据主治临床医师(内科医师)考虑诸如上述因素后的判断来调节。因此，药物组合物的投与量可广泛变化。每天的投与量可在每公斤体重约0.001mg与每公斤体重约100mg之间(以单次或分次剂量投与)，优选为每天每公斤体重至少约0.1mg。特定治疗剂量可包括例如约0.01mg至约7000mg化合物，且优选地包括例如约0.05mg至约2500mg。单位剂量制剂中活性化合物的量可根据特定应用在约0.1mg至1000mg、优选约1mg至300mg、更优选10mg至200mg之间变化或调整。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能远远足够，而在其它状况下可能在不引起任何有害副作用下采用较大剂量，例如藉由将该等较大剂量分成若干小剂量，以供在一天内投与。投与量将视所用化合物的特定IC50值而变化。在该化合物不是唯一疗法的组合应用中，可投与较少量的化合物且仍具有治疗或预防作用。
联合疗法
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药可以单一疗法投与。本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药也可与另一种或多种疗法联合投与。
举例而言，一种本文所述化合物的治疗有效性可通过投与佐剂而提高(即佐剂本身可能仅具有最小治疗益处，但与另一治疗剂联合时，对个体的总体治疗益处得到提高)。或者，仅举例而言，个体体验到的益处可通过投与一种本文所述化合物与也具有治疗益处的另一治疗剂(也包括治疗方案)而提高。仅举例而言，在涉及投与一种本文所述化合物的痛风治疗中，可藉由也向个体提供痛风的另一治疗剂获得增加的治疗益处。或者，仅举例而言，如果个体在接受一种本文所述化合物时所体验到的副作用之一为恶心，则抗恶心剂与该化合物的联合投与可为适当的。或者，其它疗法可包括(但不限于)物理疗法、精神疗法、放射疗法、敷布施用于患病区域、休息、改变饮食及其类似疗法。不管所治疗的疾病、病症或病状如何，个体所体验到的总体益处可为两种疗法或治疗剂的加成益处或者个体可能体验到协同益处。
在本文所述的化合物与其它治疗剂联合投与的情况下，本文所述的化合物不必与其它治疗剂在同一药物组合物中投与，且可因不同物理及化学特征而通过不同途径投与。举例而言，化合物/组合物可经口投与以产生及维持其良好血液含量，而其它治疗剂可静脉内投与。因此，本文所述的化合物可与其它治疗剂并行(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)、连续投与或分开给药。初始投药可根据本领域中已知的既定方案进行，接着基于所观察到的效果，熟练的临床医师可对剂量、投药方式及投药时间进行修改。
化合物及其它治疗剂的具体选择将视主治医师的诊断及其对个体病状的判断及适当治疗方案而定。在一些实施方案中，其它药剂为URAT 1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂、尿酸转运体抑制剂、葡萄糖转运体(GLUT)抑制剂、GLUT-9抑制剂、溶质载运蛋白家族2(促进型葡萄糖转运体)成员9(SLC2A9)抑制剂、有机阴离子转运体(OAT)抑制剂、OAT-4抑制剂或其组合。在某些情况下，URAT 1为介导尿酸盐转运的离子交换剂。在某些情况下，URAT I介导近端小管中的尿酸盐转运。在某些情况下，URAT I将在近端小管中的尿酸盐交换为乳酸盐及烟碱酸盐。在某些情况下，黄嘌呤氧化酶将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，且进一步氧化为尿酸。在某些情况下，黄嘌呤脱氢酶催化黄嘌呤、NAD+及H2O转化为尿酸盐、NADH及H+。在一些实施方案中，其它药剂为别嘌呤醇、非布索坦(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸)、FYX-051(4-(5-吡啶-4-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈)、丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、苯溴马隆(benzbromarone)、醋氨酚(acetaminophen)、类固醇、非类固醇消炎药(NSAID)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone，ACTH)、秋水仙素(colchicine)、糖皮质激素、雄激素、cox-2抑制剂、PPAR促效剂、萘普生(naproxen)、司维拉姆(sevelamer)、诺美婷(sibutmaine)、曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(proglitazone)、另一尿酸降低剂、氯沙坦(losartan)、纤维酸(fibric acid)、苯碘达隆(benziodarone)、水杨酸盐(salisylate)、氨氯地平(anlodipine)、维生素C或其组合。
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疾病
本文描述对罹患疾病的个体治疗该疾病的方法，其包含向该个体投与有效量的组合物，该组合物包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
本文也描述预防或延迟处于发展疾病的风险中的个体的该疾病的发作的方法，其包含向该个体投与有效预防或延迟该疾病发作的量的组合物，该组合物包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
本文进一步描述用于预防或治疗人类或其它哺乳动物中尿酸水平异常发挥作用的以下任何疾病或病症的方法，包括(但不限于)：高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病(肾结石)、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症(结石在泌尿道中形成)、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、痛风发作、痛风石性痛风、肾功能衰竭或其组合。本文所公开的方法扩展至该种用途及用于制备用于治疗该等疾病或病症的药剂的化合物的用途。此外，本文所公开的方法扩展至向人类投与有效量的本文所公开化合物以便治疗任何该等疾病或病症。
可根据本发明方法用本文所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的个体包括例如已诊断为患有痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病(肾结石)、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症(结石在泌尿道中形成)、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、痛风发作、痛风石性痛风、肾功能衰竭或其组合的个体。
在一些实施方案中，向具有异常尿酸水平的个体投与足以调节异常尿酸水平(例如至医学上可接受的水平)的量的至少一种本文所公开的化合物。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体显示异常尿酸水平，其中血液中的尿酸水平超过医学上接受的范围(即高尿酸血症)。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体显示异常尿酸水平，其中血液中的尿酸水平在女性个体中超过360μmol/L(6mg/dL)或在男性个体中超过400μmol/L(6.8mg/dL)。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体显示异常尿酸水平，其中尿中的尿酸水平超过医学上接受的范围(即高尿酸尿症)。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体显示异常尿酸水平，其中尿中的尿酸水平超过每天800mg(在男性个体中)及大于每天750mg/天(在女性个体中)。
在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)罹患心血管病症。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)罹患动脉瘤、心绞痛、动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、充血性心力衰竭、冠状动脉病及/或心肌梗塞。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)显示(a)c反应性蛋白(CRP)水平高于约3.0mg/L；(b)高半胱氨酸水平高于约15.9mmol/L；(c)LDL水平高于约160mg/dL；(d)HDL水平低于约40mg/dL；及/或(e)血清肌酐水平高于约1.5mg/dL。
在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)罹患糖尿病。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)罹患I型糖尿病。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)罹患II型糖尿病。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)罹患胰腺中胰岛的β细胞减少。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)罹患胰岛素抗性及/或胰岛素敏感性降低。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)显示(a)空腹血糖水平≥126mg/dL；(b)葡萄糖耐量测试之后2小时血糖水平≥200mg/dL；及/或(c)高血糖症的症状及偶测血糖水平≥200mg/dL(11.1mmol/l)。
在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)罹患代谢综合征。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)罹患(a)糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常及/或胰岛素抗性，(b)以下中的至少两者：(i)血压：≥140/90mmHg；(ii)血脂异常：甘油三酯(TG)：≥1.695mmol/L且高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤0.9mmol/L(男性)，≤1.0mmol/L(女性)；(iii)向心性肥胖∶腰∶臀比＞0.90(男性)；＞0.85(女性)，及/或身体质量指数＞30kg/m2；及(iv)微量白蛋白尿∶尿白蛋白排出率≥20mg/min或白蛋白∶肌酐比≥30mg/g。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)罹患胰岛素抗性(即非糖尿病个体中的空腹胰岛素值之前25％)及(b)以下中的至少两者：(i)向心性肥胖：腰围≥94cm(男性)，≥80cm(女性)；(ii)血脂异常：TG≥2.0mmol/L及/或HDL-C＜1.0mmol/L或因血脂异常而接受治疗；(iii)高血压：血压≥140/90mmHg或抗高血压药物治疗；及(iv)空腹血糖≥6.1mmol/L。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)显示以下中的至少三者：(a)腰围增加：男性≥40英寸(男性)及≥35英寸(女性)；(b)甘油三酯增加：≥150mg/dL；(c)HDL减少：＜40mg/dL(男性)及＜50mg/dL(女性)；(d)血压升高：≥130/85mmH g或使用高血压药物治疗；及(e)空腹葡萄糖水平升高：≥100mg/dL(5.6mmol/L)或使用高血糖症药物治疗。
在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)罹患肾病或肾功能衰竭。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)显示少尿症(尿产生减少)。在一些实施方案中，用本文所公开的化合物治疗的个体(1)显示异常尿酸水平，及(2)每天尿产生量低于400mL(成年人)，尿产生量低于0.5mL/kg/h(儿童)，或尿产生量低于1mL/kg/h(婴儿)。
尿酸
在某些情况下，来源于食物或组织转换(细胞核苷酸经历连续转换)的嘌呤(腺嘌呤、鸟嘌呤)在人类中代谢成为其最终氧化产物尿酸。在某些情况下，鸟嘌呤氧化为黄嘌呤，其在黄嘌呤氧化酶作用下又进一步氧化为尿酸；腺苷转化为肌苷，其进一步氧化为次黄嘌呤。在某些情况下，黄嘌呤氧化酶将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，且进一步氧化为尿酸。在某些情况下，作为反向过程的一部分，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)补救鸟嘌呤及次黄嘌呤。
Figure BDA00002586755300711
在某些情况下，尿酸的酮形式与烯醇形式平衡，烯醇形式在生理pH值下丢失一个质子形成尿酸盐。在某些情况下，(例如在血清条件(pH 7.40，37℃)下)，约98％的尿酸离子化为尿酸单钠盐。在某些情况下，尿酸盐为强还原剂及有效的抗氧化剂。在人类中，血浆中大致的一半抗氧化能力来自尿酸。
在某些情况下，大部分尿酸溶解于血液中且递送至肾，在肾中尿酸通过肾小球过滤及肾小管分泌而排出。在某些情况下，实质部分的尿酸由肾小管再吸收。尿酸转运系统的一特别特征在于，尽管肾小管功能的净活动为尿酸再吸收，但分子在其通过肾单元期间同时分泌及再吸收。在某些情况下，再吸收在近端小管的S1及S3区段中占优势且分泌在S2区段中占优势。在某些情况下，双向转运使得抑制尿酸转运的药物减少而非增加尿酸的排出，从而降低其治疗效用。在某些情况下，成年人类中的正常尿酸水平(5.1+/-0.93mg/dL)接近尿酸盐溶解度的极限值(在37℃下为约7mg/dL)，其产生精妙的生理性尿酸盐平衡。在某些情况下，女性的正常尿酸范围低于男性范围约1mg/dL。
高尿酸血症
在某些情况下，高尿酸血症的特征在于，血液尿酸水平持续长时间地高于正常水平。在某些情况下，血液尿酸盐水平增加可归因于尿酸产生增加(约10-20％)及/或尿酸的肾排出减少(约80-90％)。在某些情况下，高尿酸血症的病因可包括：
·肥胖症/体重增加
·酒精过量使用
·饮食嘌呤摄入过量(食物，诸如贝类、鱼卵、扇贝、豌豆、扁豆、菜豆及红肉，尤其内脏-脑、肾、肚、肝)
·某些药物，包括低剂量阿斯匹林、利尿剂、烟酸、环孢霉素(cyclosporine)、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、一些高血压药物及一些癌症化疗剂、免疫抑制剂及细胞毒性剂
·特定疾病病况，尤其与高细胞转换率相关的疾病病况(诸如恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤或牛皮癣)，且也包括高血压、血红蛋白病症、溶血性贫血、镰状细胞性贫血、各种肾病、骨髓增生性病症及淋巴增生性病症、甲状旁腺机能亢进、肾病、与胰岛素抗性及糖尿病相关的病状、及移植接受者中的病状，及可能包括心脏病
·遗传性酶缺陷
·肾功能异常(例如ATP转换增加，肾小球尿酸盐过滤减少)
·暴露于铅(铅中毒或“铅中毒性痛风”)。
在某些情况下，高尿酸血症可能无症状，但与以下病状有关：
·痛风
·痛风性关节炎
·泌尿道中的尿酸结石(尿石症)
·尿酸在软组织中的沉积(痛风石)
·尿酸在肾中的沉积(尿酸性肾病)
·肾功能受损，可能引起慢性及急性肾功能衰竭
痛风
患病率
痛风的患病率比过去的二十年有所增加，在美国影响多达20岁及20岁以上人群的2.7％，总共有510余万美国成年人患病。痛风在男性中比在女性中更常见(3.8％或340万男性对比1.6％或170万女性)，男性通常在40多岁及50多岁时发病(但痛风发作可能在青春期后出现，能观察到尿酸水平增加)。据观察痛风的患病率在1990至1999期间自千分之2.9增至千分之5.2，大多数增加出现在65岁之后的人群中。痛风发作在女性绝经期之后更常见。在某些情况下，痛风为关节炎的一种最常见形式，占所有关节炎病例的约5％。在某些情况下，肾功能衰竭及尿石症出现在10-18％患有痛风的个体中且为该疾病的发病及死亡的常见原因。
主要病因
在大多数情况下，痛风与高尿酸血症有关。在某些情况下，在任何指定血浆尿酸盐浓度下，罹患痛风的个体比无痛风个体少排出约40％的尿酸。在某些情况下，尿酸盐水平增加直至达到饱和点。在某些情况下，当达到饱和点时，出现尿酸盐结晶沉淀。在某些情况下，这些硬化的结晶沉积物(痛风石)在关节及皮肤中形成，造成关节炎症(关节炎)。在某些情况下，在关节液(滑液)中及/或关节滑膜(滑液膜)中形成沉积物。这些沉积物的常见区域为大脚趾、脚、踝及手(较少见区域包括耳及眼)。在某些情况下，患病关节周围的皮肤变红且发亮，患病区域压痛且触痛。在某些情况下，痛风发作的频率增加。在某些情况下，未经治疗的急性痛风发作导致永久性关节损伤及残疾。在某些情况下，尿酸盐的组织沉积导致：急性炎症性关节炎、慢性关节炎、尿酸盐结晶在肾实质中沉积及尿石症。在某些情况下，痛风性关节炎的发病率在血清尿酸盐水平为7至8.9mg/dL的个体中增加5倍且在水平＞9mg/Dl(530μmol/L)的个体中增加高达50倍。在某些情况下，患有痛风的个体发生肾功能不全及晚期肾病(即“痛风性肾病”)。在某些情况下，痛风性肾病的特征在于慢性间质性肾病，其系由尿酸单钠在髓质中沉积而促发。
在某些情况下，痛风包括急性、单关节、炎症性关节炎的疼痛性发作、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、尿石症(结石在泌尿道中形成)及肾石病(肾结石形成)。在某些情况下，继发性痛风在患有癌症，尤其白血病的个体中发生，及在患有其它血液病症(例如红细胞增多症、髓样化生等等)的个体中发生。
症状
在某些情况下，痛风发作发生极快，首次发作常常在夜晚出现。在某些情况下，症状包括突发性严重关节疼痛及关节区域极度压痛、关节肿胀及关节周围皮肤呈亮红或紫色。在某些情况下，发作极少持续5-10天，在发作之间无症状。在某些情况下，发作变得更频繁且可持续较长时间，当病症未加以控制时尤其如此。在某些情况下，发作损害患病关节，导致僵硬、肿胀、运动受限及/或持续性轻度至中度疼痛。
治疗
在某些情况下，通过使尿酸产生减少来治疗痛风。在某些情况下，通过使尿酸排出增加来治疗痛风。在某些情况下，利用以下药物来治疗痛风：URAT 1、黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂、尿酸转运体(URAT)抑制剂、葡萄糖转运体(GLUT)抑制剂、GLUT-9抑制剂、溶质载运蛋白家族2(促进型葡萄糖转运体)成员9(SLC2A9)抑制剂、有机阴离子转运体(OAT)抑制剂、OAT-4抑制剂或其组合。一般而言，痛风治疗的目标为i)减少急性发作的疼痛、肿胀及持续时间，及ii)预防以后发作及关节损伤。在某些情况下，使用治疗组合成功地治疗痛风发作。在某些情况下，痛风为关节炎的一种最可治疗形式。
i)治疗痛风发作。在某些情况下，与痛风急性发作相关的疼痛及肿胀可用以下药物处理：诸如醋氨酚、类固醇、非类固醇消炎药(NSAID)、促肾上腺皮质激素(ACTH)或秋水仙素。在某些情况下，适当药物使痛风在12至24小时内得到控制且在几天之后停止治疗。在某些情况下，药物与休息、流体摄取增加、冰敷、抬高及/或保护患病区域联合使用。在某些情况下，上述治疗并不预防复发性发作，且其不影响异常尿酸代谢的潜在病症。
ii)预防以后发作。在某些情况下，使血清尿酸水平降至饱和水平以下为预防痛风再次发作的目标。在一些情况下，此目标通过减少尿酸产生(例如别嘌呤醇)或用排尿酸剂(例如丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆)增加尿酸排出来实现。
在某些情况下，别嘌呤醇抑制尿酸形成，使血清及尿的尿酸水平均降低且在2至3个月以后变得十分有效。
Figure BDA00002586755300761
在某些情况下，别嘌呤醇为次黄嘌呤的结构类似物(不同之处仅在于位置7及8处的碳与氮原子的换位)，其抑制黄嘌呤氧化酶的作用，黄嘌呤氧化酶为负责次黄嘌呤转化为黄嘌呤及黄嘌呤转化为尿酸的酶。在某些情况下，其代谢成为相应的黄嘌呤类似物，别黄嘌呤(羟嘌呤醇)，其也为黄嘌呤氧化酶抑制剂。在某些情况下，别黄嘌呤尽管在抑制黄嘌呤氧化酶上更有效，但因口服生物可用性较低而在药学上不太接受。在某些情况下，已有关于使用别嘌呤醇而产生归因于超敏反应、骨髓抑制、肝炎及血管炎的致命反应的报道。在某些情况下，副作用的总发生率可为用该药物治疗的所有个体的20％。在引入别嘌呤醇之后的20年中，尿酸代谢病症的治疗没有明显发展。
在某些情况下，排尿酸剂(例如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)增加尿酸排出。在某些情况下，丙磺舒使肾小管的尿酸分泌增加，且当长期使用时，动员尿酸盐的体内储存。在某些情况下，25-50％用丙磺舒治疗的个体未能实现血清尿酸水平降至＜6mg/dL。在某些情况下，对丙磺舒的不敏感是由药物耐受不良、伴随的水杨酸盐摄取及肾损伤引起。在某些情况下，三分之一个体发生对丙磺舒耐受不良。在某些情况下，投与排尿酸剂也导致尿结石、胃肠道阻塞、黄疸及贫血。
铅中毒或“铅中毒性痛风”
在某些情况下，过度暴露于铅(铅中毒)导致“铅中毒性痛风”，一种铅诱发的高尿酸血症，原因在于铅抑制肾小管尿酸盐输送，使得尿酸的肾排出减少。在某些情况下，超过50％罹患铅性肾病的个体患有痛风。在某些情况下，铅中毒性痛风的急性发作在膝中比在大脚趾中更常出现。在某些情况下，肾病在铅中毒性痛风中比在原发性痛风中更常见且更严重。在某些情况下，治疗由使个体避免进一步暴露于铅、使用螯合剂移除铅及控制急性痛风性关节炎及高尿酸血症组成。在某些情况下，铅中毒性痛风的特征在于其发作频率比原发性痛风低。在某些情况下，铅相关性痛风出现在停经前女性中，其较少出现非铅相关性痛风。
莱-萘二氏综合征
在某些情况下，莱-萘二氏综合征(LN S或萘恩综合征)在100,000例活产中约有一例患病。在某些情况下，LNS由酶次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)的遗传性缺乏造成。在某些情况下，LNS为X连锁隐性疾病。在某些情况下，LNS存在于新生男婴中。在某些情况下，该病症导致严重痛风、不良肌肉控制及中度精神发育不全，其在出生后的第一年中出现。在某些情况下，该病症也导致在出生第二年开始出现自残行为(例如咬唇及手指、重击头部)。在某些情况下，该病症也在关节中导致痛风样肿胀及严重肾问题。在某些情况下，该病症导致神经学症状，包括扮鬼脸、非自主扭动及类似于亨廷顿氏病中所见的手臂及腿的重复运动。患有LNS的个体的预后不良。在某些情况下，未经治疗的患有LNS的个体的预期寿命少于约5年。在某些情况下，经治疗的患有LNS的个体的预期寿命大于约40岁。
高尿酸血症及其它疾病
在某些情况下，高尿酸血症见于患有心血管疾病(CVD)及/或肾病的个体中。在某些情况下，高尿酸血症见于出现以下情况的个体中：高血压前期、高血压、近端钠再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、肾病、肥胖症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇、超高胰岛素血症、高瘦素血症、低脂合素血症、周边动脉、颈动脉及冠状动脉病、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、中风、肿瘤溶解综合征、内皮功能障碍、氧化应激、肾素水平升高、内皮素水平升高及/或C反应性蛋白水平升高。在某些情况下，高尿酸血症见于患有肥胖症(例如向心性肥胖)、高血压、高脂血症及/或空腹血糖异常的个体中。在某些情况下，高尿酸血症见于患有代谢综合征的个体中。在某些情况下，痛风性关节炎指示急性心肌梗塞的风险增加。在一些实施方案中，向个体投与本文所述的化合物适用于降低与同高尿酸血症有关的疾病或病状相关的临床事件的可能性，该疾病或病状包括(但不限于)：高血压前期、高血压、近端钠再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、肾病、肥胖症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇、超高胰岛素血症、高瘦素血症、低脂合素血症、周边动脉、颈动脉及冠状动脉病、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、中风、肿瘤溶解综合征、内皮功能障碍、氧化应激、肾素水平升高、内皮素水平升高及/或C-反应性蛋白水平升高。
一实施方案提供治疗或预防以个体的组织或器官尿酸水平异常为特征的病状的方法，包含向该个体投与有效量的式(I)化合物。另一实施方案提供方法，其中病状为痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)缺乏症或其组合。另一实施方案提供方法，其中病状为痛风。
另一实施方案提供进一步包含投与有效治疗痛风的第二药剂的方法。另一实施方案提供方法，其中第二药剂为URAT 1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其组合。另一实施方案提供方法，其中第二药剂为别嘌呤醇、非布索坦、FYX-051或其组合。
在一些实施方案中，向罹患需要用利尿剂化合物治疗的疾病或病状的个体投与本文所述的化合物。在一些实施方案中，向罹患需要用利尿剂化合物治疗的疾病或病状的个体投与本文所述的化合物，其中该利尿剂造成尿酸盐的肾潴留。在一些实施方案中，该疾病或病状为充血性心力衰竭或原发性高血压。
在一些实施方案中，向个体投与本文所述的化合物适用于改善运动性或改善生活质量。
在一些实施方案中，向个体投与本文所述的化合物适用于治疗或减少癌症治疗的副作用。
在一些实施方案中，向个体投与本文所述的化合物适用于降低顺铂的肾毒性。
试剂盒
本文所述的化合物、组合物及方法提供用于治疗诸如本文所述的病症的试剂盒。这些试剂盒包含在容器中的本文所述的化合物或组合物，且可任选地包含教示根据本文所述的各种方法及方式使用试剂盒的说明书。该等试剂盒也可包括信息，诸如科学参考文献、包装插页材料、临床试验结果及/或这些信息的概述及其类似信息，其指示或确定组合物的活性及/或优点，及/或其描述适用于健康护理提供者的配量、投药、副作用、药物相互作用或其它信息。此类信息可基于各种研究的结果，例如，使用涉及活体内模型的实验动物的研究及基于人类临床试验的研究。本文所述的试剂盒可提供、销售及/或推广至健康提供者，包括医师、护士、药剂师、配方官员(formulary official)及其类似人员。在一些实施方案中，试剂盒也可直接销售给消费者。
本文所述的化合物可用于诊断及用作研究试剂。举例而言，本文所述的化合物单独或与其它化合物组合可用作说明在细胞及组织内表达的基因的表达模式的差示及/或组合分析中的工具。作为一非限制性实例，将经一种或多种化合物处理的细胞或组织内的表达模式与未经化合物处理的对照细胞或组织进行比较，且分析所产生的模式的差示基因表达水平，因为该等模式涉及到例如所研究基因的疾病相关性、信号传导通路、细胞定位、表达水平、大小、结构或功能。可在影响表达模式的其它化合物存在或不存在下对受刺激或未受刺激细胞进行这些分析。
除适用于人类治疗外，本发明的化合物及制剂也适用于伴侣动物、外来动物及农畜，包括哺乳动物、啮齿动物及其类似物的兽医学治疗。更优选的动物包括马、狗及猫。
以下所提供的实施例及制备进一步阐明并例示本发明的化合物及制备该等化合物的方法。应了解，本发明的范畴不以任何方式限于以下实施例及制备的范畴。在以下实施例中，除非另有说明，否则具有单手性中心的分子以外消旋混合物形式存在。除非另有说明，否则具有两个或两个以上手性中心的那些分子以非对映异构体之外消旋混合物形式存在。单一对映异构体/非对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
I.化学合成
实施例1：制备式(I-A)的化合物
式(I-A)的化合物可根据以下通用流程来制备：
Figure BDA00002586755300811
实施例1A：2-(4′-氰基联苯-2-基硫基)-2-甲基丙酸
Figure BDA00002586755300821
步骤A：2-(2-溴苯硫基)-2-甲基丙酸乙酯2-溴苯硫酚(0.99g，5.0mmol)、2-溴丁酸乙酯(1.17g，6.0mmol)及K2CO3(0.966g，7.0mmol)于DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。添加乙酸乙酯且用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，浓缩且通过色谱法纯化，得到2-(2-溴苯硫基)-2-甲基丙酸乙酯(1.34g，84％)。
步骤B：2-(4′-氰基联苯-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯将2-(2-溴苯硫基)-2-甲基丙酸酯(151mg，0.5mmol)、4-氰基苯基硼酸(76mg，0.5mmol)、碳酸钠水溶液(2M，1mL)及Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)于二氧杂环己烷(2mL)中的混合物脱气15分钟。密封混合物，且加热至80℃维持12小时。用水洗涤反应混合物，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，浓缩且通过色谱法纯化，得到2-(4′-氰基联苯-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(93mg，57％)。
步骤C：2-(4′-氰基联苯-2-基硫基)-2-甲基丙酸2-(4′-氰基联苯-2-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(93mg，0.286mmol)与氢氧化钠水溶液(1M，2mL)于甲醇(4mL)中的混合物在60℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物以移除甲醇，酸化且过滤，获得白色粉末，通过色谱法纯化得到2-(4′-氰基联苯-2-基硫基)-2-甲基丙酸(38.1mg，45％)。也获得副产物2-(4′-胺甲酰基联苯-2-基硫基)-2-甲基丙酸(38.4g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，25℃)7.67-7.72(m，3H)，7.48-7.54(m，3H)，7.37-7.43(m，2H)，1.33(s，6H)。MS(m/z)296.16(M-1)。
实施例1B-1G
下表中的化合物根据实施例1A中所述的程序来制备。使用2-溴-4-氟苯硫酚作为起始材料制备实施例1F、1G、1I及1J。
Figure BDA00002586755300831
Figure BDA00002586755300841
实施例2：制备式(I-B)的化合物
式(I-B)的化合物可根据以下通用流程来制备：
Figure BDA00002586755300842
实施例2A：2-(2-(6-环丙基吡啶-3-基)苯硫基)-2-甲基丙酸
Figure BDA00002586755300843
步骤A：2-(2-溴苯硫基)-2-甲基丙酸乙酯2-溴苯硫酚(0.99g，5.0mmol)、2-溴丁酸乙酯(1.17g，6.0mmol)及K2C O 3(0.966g，7.0mmol)于DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。添加乙酸乙酯，且用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，浓缩且通过色谱法纯化，得到2-(2-溴苯硫基)-2-甲基丙酸乙酯。
步骤B：2-(2-(6-环丙基吡啶-3-基)苯硫基)-2-甲基丙酸乙酯
将2-(2-溴苯硫基)-2-甲基丙酸酯(1当量)、6-环丙基吡啶-3-基硼酸(1当量)、碳酸钠水溶液(2M，4当量)及Pd(PPh3)4(0.05当量)于二氧杂环己烷中的混合物脱气。密封混合物，在80℃下加热，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，浓缩且通过色谱法纯化。
步骤C：2-(2-(6-环丙基吡啶-3-基)苯硫基)-2-甲基丙酸2-(2-(6-环丙基吡啶-3-基)苯硫基)-2-甲基丙酸乙酯(0.286mmol)与氢氧化钠水溶液(1M，2mmol)于甲醇中的混合物在60℃下搅拌12小时。接着浓缩反应混合物，酸化，过滤且通过色谱法纯化分离的固体。
实施例3：制备式(I-C)的化合物
式(I-C)的化合物可根据以下通用流程来制备：
Figure BDA00002586755300851
实施例3A：2-甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苯硫基)丙酸
Figure BDA00002586755300861
步骤A：2-(2-溴苯硫基)-2-甲基丙酸乙酯
2-溴苯硫酚(0.99g，5.0mmol)、2-溴丁酸乙酯(1.17g，6.0mmol)及K2CO3(0.966g，7.0mmol)于DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。添加乙酸乙酯且用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，浓缩且通过色谱法纯化，得到2-(2-溴苯硫基)-2-甲基丙酸乙酯。
步骤B：2-甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苯硫基)丙酸乙酯将2-(2-溴苯硫基)-2-甲基丙酸酯(1当量)、吡啶-4-基硼酸(1当量)、碳酸钠水溶液(2M，4当量)及Pd(PPh3)4(0.05当量)于二氧杂环己烷中的混合物脱气。密封混合物，在80℃下加热，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，浓缩且通过色谱法纯化。
步骤C：2-甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苯硫基)丙酸
2-甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苯硫基)丙酸乙酯与氢氧化钠水溶液(1M)于甲醇中的混合物在60℃下搅拌12小时。接着浓缩反应混合物，酸化，过滤且通过色谱法纯化分离的固体。
II.生物学评估
实施例4：用URAT1-模型检测进行评估
如ATCC所述使HEK293人类胚肾细胞(ATCC# CRL-1573)在EMEM组织培养基中在5％CO2及95％空气氛围下繁殖。如制造商所述，使用L2000转染试剂(Invitrogen)用模型URAT1构建体转染HEK293细胞。24小时后，将经转染细胞分至10cm组织培养板中并生长1天，之后用含有最终浓度为0.5mg/mL的G418(Gibco)的新鲜生长培养基置换该培养基。约8天后选择耐药性集落，并接着测试14C-尿酸转运活性。将HEK293/URAT1-模型细胞以每孔125,000个细胞的密度接种于聚-D-赖氨酸包被的96孔板上。
使细胞在恒温箱中在37℃下生长过夜(20-26小时)。使板达到室温，且用250μl洗涤缓冲液(125mM葡糖酸钠、10mM Hepes pH 7.3)进行一次洗涤以洗出培养基。将化合物或载体与14C-尿酸一起添加于检测缓冲液中，使得最终浓度为125μM尿酸且比活性为54mCi/mmol。检测缓冲液为125mM葡糖酸钠、4.8mM葡糖酸钾、1.2mM磷酸二氢钾、1.2mM硫酸镁、1.3mM葡糖酸钙、5.6mM葡萄糖、25mM HEPES pH 7.3。在室温下培育板10分钟，接着用50μl洗涤缓冲液洗涤3次，且用250μl洗涤缓冲液洗涤3次。添加Microscint 20闪烁流体且在室温下培育该板过夜至平衡。接着在TopCount板读取器上读取板，且得到EC50值。(参见Enomoto等人，Nature，2002，417，447-451及Anzai等人，J.Biol.Chem.，2004，279，45942-45950。)
如本文所述的化合物根据如上对于URAT-1模型检测描述的方案进行测试；结果展示于下表中，其中：
A表示EC50值在≤10μM至＞0.5μM范围内；
B表示EC50值在≤0.5μM至＞0.05μM范围内；及
C表示EC50值在≤0.05μM至＞0.001μM范围内。
本文所述的实施例及实施方案仅出于说明性目的，且向本领域技术人员提出的各种修改及改变将包括在本申请的精神及范围内及随附权利要求书的范畴内。

Claims (31)

1.一种式(I)的化合物，
其中：
各R1、R2、R3及R4系选自H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基或C-连接型杂环；
Ra及Rb系选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M为H、C1至C4烷基或药学上可接受的阳离子；
W为N或CRw；
其中Rw为H、CN、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
X为N或CRx；
其中Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2；
其中Rx′为H或C1至C6烷基；
Ry为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；
Rz为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或Ry及Rz与其所连接的碳原子一起形成任选地经取代的任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环为饱和、不饱和或芳族环；
其限制条件为R1、R2、R3、R4、Rw、Rx、Ry或Rz中的至少一者不是H；
其限制条件为如果R2为Cl，则Rx不是SEt；及
其限制条件为如果R2为Cl，则Rw不是CN。
2.如权利要求1的化合物，其中
W为CRw；及
X为CRx。
3.如权利要求2的化合物，其具有式(I-A)：
Figure FDA00002586755200021
4.如权利要求3的化合物，其中
Ry为H；及
Rz为H。
5.如权利要求4的化合物，其中Rx为CN、CH2OH或C(O)NH2。
6.如权利要求5的化合物，其中M为H。
7.如权利要求5的化合物，其中M为药学上可接受的阳离子。
8.如权利要求3的化合物，其中
Ra为CH3且Rb为CH3；或
Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成环丁基环。
9.如权利要求3的化合物，其中
Rw为H；
Rx为CN、CH2OH或C(O)NH2；
Ry为H；
Rz为H；
M为H；及
Ra为CH3且Rb为CH3；或
Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成环丁基环。
10.如权利要求1的化合物，其中
W为N；及
X为CRx。
11.如权利要求10的化合物，其具有式(I-B)：
Figure FDA00002586755200031
12.如权利要求1的化合物，其中
W为CRw；及
X为N。
13.如权利要求12的化合物，其具有式(I-C)：
Figure FDA00002586755200041
14.如权利要求1的化合物，其中
Ra为CH3；及
Rb为CH3。
15.如权利要求1的化合物，其中Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元环。
16.如权利要求15的化合物，其具有式(I-D)：
Figure FDA00002586755200042
17.如权利要求1的化合物，其中各R1、R2、R3及R4为H。
18.如权利要求1的化合物，其中
各R1、R2、R3及R4为H；
W为CH；及
X为CRx。
19.如权利要求1的化合物，其中R2为氟。
20.如权利要求1的化合物，其系选自由以下组成的群：
Figure FDA00002586755200051
21.如权利要求1的化合物，其具有以下结构：
Figure FDA00002586755200061
22.一种降低人类的血清尿酸水平的方法，其包含向该人类投与有效量的式(I)化合物：
Figure FDA00002586755200062
其中：
各R1、R2、R3及R4系选自H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基或C-连接型杂环；
Ra及Rb系选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M为H、C1至C4烷基或药学上可接受的阳离子；
W为N或CRw；
其中Rw为H、CN、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
X为N或CRx；
其中Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2；
其中Rx′为H或C1至C6烷基；
Ry为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；
Rz为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或Ry及Rz与其所连接的碳原子一起形成任选地经取代的任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环为饱和、不饱和或芳族环。
23.一种治疗患有痛风的人类的高尿酸血症的方法，其包含向该人类投与有效量的式(I)化合物：
Figure FDA00002586755200071
其中：
各R1、R2、R3及R4系选自H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基或C-连接型杂环；
Ra及Rb系选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M为H、C1至C4烷基或药学上可接受的阳离子；
W为N或CRw；
其中Rw为H、CN、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
X为N或CRx；
其中Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2；
其中Rx′为H或C1至C6烷基；
Ry为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；
Rz为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或Ry及Rz与其所连接的碳原子一起形成任选地经取代的任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环为饱和、不饱和或芳族环。
24.一种治疗人类的高尿酸血症的方法，其包含向该人类投与有效量的式(I)化合物：
Figure FDA00002586755200081
其中：
各R1、R2、R3及R4系选自H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基或C-连接型杂环；
Ra及Rb系选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M为H、C1至C4烷基或药学上可接受的阳离子；
W为N或CRw；
其中Rw为H、CN、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
X为N或CRx；
其中Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2；
其中Rx′为H或C1至C6烷基；
Ry为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；
Rz为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或Ry及Rz与其所连接的碳原子一起形成任选地经取代的任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环为饱和、不饱和或芳族环。
25.一种治疗人类的痛风的方法，其包含向该人类投与有效量的式(I)化合物：
Figure FDA00002586755200091
其中：
各R1、R2、R3及R4系选自H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基或C-连接型杂环；
Ra及Rb系选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M为H、C1至C4烷基或药学上可接受的阳离子；
W为N或CRw；
其中Rw为H、CN、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
X为N或CRx；
其中Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2；
其中Rx′为H或C1至C6烷基；
Ry为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；
Rz为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或Ry及Rz与其所连接的碳原子一起形成任选地经取代的任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环为饱和、不饱和或芳族环。
26.一种治疗或预防个体的以组织或器官尿酸水平异常为特征的病状的方法，其包含向该个体投与有效量的式(I)化合物：
其中：
各R1、R2、R3及R4系选自H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基或C-连接型杂环；
Ra及Rb系选自H、卤素、C1至C6烷基；或Ra及Rb与其所连接的碳原子一起形成任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的3元、4元、5元或6元环；
M为H、C1至C4烷基或药学上可接受的阳离子；
W为N或C Rw；
其中Rw为H、CN、CF3、CH3、OCH3、F或Cl；
X为N或CRx；
其中Rx为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C7环烷基、-OH、-SH、-S(C1至C6烷基)、CH2OH、COOH、COORx′、CONH2、CONHRx′或SO2NH2；
其中Rx′为H或C1至C6烷基；
Ry为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；
Rz为H、卤素、-CN、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基；或Ry及Rz与其所连接的碳原子一起形成任选地经取代的任选地含有1或2个选自O、N及S的杂原子的5元或6元环，其中该5元或6元环为饱和、不饱和或芳族环。
27.如权利要求26的方法，其中该病状为痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征、凯-赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)缺乏症或其组合。
28.如权利要求26的方法，其中该病状为痛风。
29.如权利要求22至26中任一项的方法，其进一步包含投与有效治疗痛风的第二药剂。
30.如权利要求29的方法，其中该第二药剂为URAT 1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其组合。
31.如权利要求29的方法，其中该第二药剂为别嘌呤醇、非布索坦、FYX-051或其组合。
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