CN102924475B - 新噁嗪类化合物及其抗血小板聚集的用途 - Google Patents
新噁嗪类化合物及其抗血小板聚集的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及噁嗪类化合物及其医药用途。噁嗪类化合物及其药学上适用的酸加成的盐作为血小板聚集抑制剂,其结构通式如下所示。在结构式I或II或III或IV或V或VI中,其中R可以独立的选自H,一至四个碳原子的烷基基团,苄基,或者取代或未取代的芳香基团。本发明的这类化合物的合成方法简单,适应工业化生产,相对于天然的类似物更加稳定,生物活性测试显示此类化合物具有镇痛、抗炎、抗凝血活性,是一种抗血小板聚集药物。 I II III
Description
本申请是沈阳药科大学2009年2月9日申请的申请号为200910010321.9,发明名称为“新噁嗪类化合物及其抗血小板聚集的用途”的分案申请。
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及噁嗪类化合物及其抗血小板聚集的用途。
技术背景
临床研究表明,临床上常见的心脑血管疾病如高血压、糖尿病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞及脑出血等疾病,均与血小板功能变化和血液流变学异常有关(天津医药, 1992, 20(11): 684)。因此,防止血小板聚集具有重要意义。
血小板是由骨髓中成熟的巨核细胞裂解产生的,初生成的血小板体积较大,具有合成蛋白质的能力,黏着力强,易于聚集和发生释放反应,具有止血功能。目前认为血小板的生理活动主要有粘附,聚集和释放反应三个方面。在正常的生理条件下,血小板并不会粘附在血管内皮上,但当血管受损,血流改变或受到外界化学物质刺激时,血小板则发生三种相关联的反应,即粘附,释放和聚集,而抗血小板聚集药物又分为(1)抑制血小板花生四稀酸代谢的药物;(2)增加血小板内Camp含量的药物;(3)TXA2受体阻断剂和合成酶抑制剂;(4)一氧化氮供体;(5)阻碍ADP介导血小板活化的药物;(6)凝血酶抑制剂;(7)具有抑制血小板聚集作用的其他药物。由于影响血小板聚集的因素很多,有些药物尚存在疗效不确切,稳定性不足,具有毒副作用等缺点,但随着人们对血小板聚集的生理过程和抗血小板聚集药物的作用机制的进一步研究,寻找疗效强,对多种诱导剂均有抑制作用的广谱血小板聚集抑制剂仍是当今研究方向。
黄酮类化合物广泛存在于自然植物中,可分为黄酮、黄酮醇、异黄酮、黄烷、黄烷酮等及其甙类,具有抗肿瘤,抗炎和心脑血管疾病等多种生理活性。(Harborne JB Flavonoids(Chinese Edition),Beijing:Science Press,1983:322;Hogale MB,Pawar BN,Nikai BP.J Indian Chem Soc,1987,64:486)。也有文献(中国中药杂志,2003,28(5),420-422)报道, 瓜蒌薤白白酒汤中的天然黄酮类化合物具有抗血小板聚集活性。
4-色酮和4-色满酮类化合物是具有抗炎作用、抗血小板聚集作用、抗癌作用、免疫抑制作用(黄枕亚. 血小板凝集抑制及研究进展[M].//彭司勋. 药物化学进展. Vol 1. 北京: 化学工业出版社. 2001, 39-69)。4-色满酮Mannich碱类化合物对ADP诱导的血小板聚集均有显著的抑制活性,其抗血小板聚集活性比阿司匹林强50-60倍(胡春. 4-色满酮类衍生物的合成及其生物活性研究[D].博士学位论文, 沈阳: 沈阳药科大学,1998)。抗炎活性和抗血小板聚集活性有关联,4-色满酮类化合物的抗血小板聚集活性很可能是通过抑制花生四烯酸(AA)的代谢途径而发挥作用(孙光,李慧媛,阎鹏,孙洋,胡春. 4-色满酮类化合物的合成及其抗炎活性研究. 见:贺福初,杜生明,孙建中主编.后基因组时代的新药发现. 北京:军事医学科学出版社.2004:216-217)。
但是天然黄酮类化合物含量低,4-色满酮Mannich碱类化合物稳定性差,我们对黄酮类化合物和4-色满酮类化合物进行结构修饰,设计并合成了一系列噁嗪类化合物,以克服天然黄酮类化合物和4-色满酮类化合物的上述缺点。
发明内容
本发明的一个目的是提供新的抗血小板聚集药物。
本发明的另一个目的是提供一种药用组合物,该组合物包含有效量的所述新的抗血小板聚集化合物或其药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体。
本发明的另外一个目的是提供一种在受治疗者体内产生抗血小板聚集效应的方法,该方法是给予受治疗者足以产生所述效应量的,所述新的抗血小板聚集化合物或其非毒性的药学上可接受的盐。
本发明涉及以下通式的化合物:
其中R可以独立的选自H,一至四个碳原子的烷基基团,苄基,或者取代或未取代的芳香基团。
其中R可以独立的选自H,一至四个碳原子的烷基基团,苄基,或者取代或未取代的芳香基团。
其中R可以独立的选自H,一至四个碳原子的烷基基团,苄基,或者取代或未取代的芳香基团。
其中R可以独立的选自H,一至四个碳原子的烷基基团,苄基,或者取代或未取代的芳香基团。
其中R可以独立的选自H,一至四个碳原子的烷基基团,苄基,或者取代或未取代的芳香基团。
其中R可以独立的选自H,一至四个碳原子的烷基基团,苄基,或者取代或未取代的芳香基团。
本发明的这类化合物的合成方法简单,适应工业化生产,相对于天然的类似物更加稳定,生物活性测试显示此类化合物具有镇痛,抗炎,抗凝血活性,是一种抗血小板聚集药物。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明,但并不影响本发明的内容。所诉的化合物经过红外光谱(IR),核磁共振谱(1HNMR),质谱(MS)确认其结构。
实施例1:3-苄基-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪
将5 mmol 7-羟基色满溶于2 mL 95%乙醇中,加入1.2 mL 37%甲醛水溶液,搅拌几分钟,在冰浴冷却下滴加已溶于2-3 mL 95%乙醇中的5 mmol苄胺,室温搅拌过夜,浓缩后经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=30:1)得3-苄基-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪白色固体, 收率:31%。MS m/z(M)281.35。1HNMR(CDCl3):δ2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.62(4H,s),3.94(2H, m),5.01(2H,s),6.11(1H,s),6.70(1H,s),7.10(5H,m)。
实施例2:3-苯基-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例1方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应,柱层析分离得到白色固体3-苯基-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪,收率:42%。MS m/z (M)267.32。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m), 3.94(2H,m), 4.61(2H,s), 6.00(2H,s), 6.11(1H,s), 6.60(3H,m), 6.70(1H,s), 7.08(2H,m)。
实施例3:3-(2-甲基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例1方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应,柱层析分离得到白色固体3-(2-甲基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪,收率:37%。MS m/z (M)281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.35(3H,s), 2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(1H,s),6.47(2H,m), 6.70(1H,s), 6.88(2H,m)。
实施例4:3-(4-甲基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例1方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应,柱层析分离得到白色固体3-(4-甲基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪,收率:42%。MS m/z (M)281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.35(3H,s), 2.55(2H,m), 3.94(2H,m), 4.61(2H, s), 6.00(2H,s), 6.11(1H,s), 6.47(2H,m), 6.70(1H,s), 6.88(2H,m)。
实施例5:3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例1方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反应,柱层析分离得到白色固体3-(2,6-二甲基苯基)2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪,收率:39%。MS m/z (M)295.38。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.35(6H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(1H,s),6.36(1H,m), 6.69(3H,m)。
实施例6:3-(2-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例1方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应,柱层析分离得到白色固体3-(2-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪,收率:45%。MS m/z (M)301.77。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.55(2H,m), 3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(1H,s),6.53(2H,m),6.70(1H,s),6.96(1H,m), 7.09(1H, m)。
实施例7:3-(4-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例1方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应,柱层析分离得到白色固体3-(4-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪,收率:27%。MS m/z (M)301.77。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.55(2H,m), 3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(1H,s),6.53(2H,m),6.70(1H,s),7.09(2H, m)。
实施例8:3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例1方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应,柱层析分离得到白色固体3-(4-氯苯基)-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][1,3]噁嗪,收率:35%。MS m/z (M)297.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m), 3.73(3H,s),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(1H,s), 6.48(2H,m), 6.59(2H, m), 6.70(1H,s)。
实施例9:9-苄基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪
将1.2 mL 37%甲醛水溶液与已溶于2-3 mL 95%乙醇的5 mmol苄胺混合,加热回流搅拌几分钟后,加入溶于10 mL 95%乙醇的5 mmol 7-羟基色满,加热回流并搅拌过夜。经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=30:1)得9-苄基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固体,收率:44%。MS m/z (M) 281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.55(2H,m), 3.62(4H, s), 3.94(2H,m), 5.01(2H,s), 6.16(1H, m), 6.71(1H, m), 7.09(5H, m)。
实施例10:9-苯基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例9的方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应,柱层析分离得到9-苯基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:58%。MSm/z(M)267.32。1HNMR(CDCl3):δ2.04(2H,m), 2.55(2H,m), 3.94(2H,m), 4.61(2H, s), 6.00(2H,s), 6.16(1H, m), 6.60(3H,m), 6.71(1H, m), 7.08(2H, m)。
实施例11:9-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例9的方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应,柱层析分离得到9-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:43%。MS m/z (M) 281.35。1HNMR(CDCl3):δ2.04(2H,m), 2.35(3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(1H,m),6.47(2H,m), 6.71(1H, m), 6.89(2H, m)。
实施例12:9-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例9的方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应,柱层析分离得到9-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:45%。MS m/z (M) 281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.35(3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(1H,m),6.47(2H,m),6.71(1H, m),6.88(2H, m)。
实施例13:9-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例9的方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反应,柱层析分离得到9-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:38%。MS m/z (M) 295.38。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.35(6H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(1H,m),6.36(1H,m),6.71(3H,m)。
实施例14:9-(2-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例9的方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应,柱层析分离得到9-(2-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:33%。MS m/z (M) 301.77。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m), 3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(1H,m),6.54(2H,m),6.71(1H,m),6.96(1H,m),7.09(1H,m)。
实施例15:9-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例9的方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应,柱层析分离得到9-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:44%。MS m/z (M) 301.77。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m), 3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(1H,m),6.54(2H,m),6.71(1H,m),7.09(2H,m)。
实施例16:9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪
按照实施例9的方法,由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应,柱层析分离得到9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:37%。MS m/z (M) 297.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.55(2H,m),3.73(3H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.16(1H,m),6.48(2H,m),6.59(2H,m) ,6.71(1H,m)。
实施例17:3-苄基-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪
将1.2 mL 37%甲醛水溶液与已溶于2-3 mL 95%乙醇的5 mmol苄胺混合,加热回流搅拌几分钟后,加入溶于10 mL 95%乙醇的5 mmol 6-羟基色满,加热回流并搅拌过夜。经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=30:1)得3-苄基-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪白色固体,收率:51%。MS m/z (M) 281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61 (4H,s),6.00(2H,s),6.20(1H,s),6.41(1H,s),6.59(3H,m),7.08(2H,m)。
实施例18:3-苯基-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例17的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应,柱层析分离得到3-苯基-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:60%。MS m/z (M) 267.32。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H, m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(1H,s),6.41(1H,s),6.59(3H,m),7.08(2H,m)。
实施例19:3-(2-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例17的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应,柱层析分离得到3-(2-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:32%。MS m/z (M) 281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.35(3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(1H,s),6.41(1H,s),6.47(2H,m),6.88(2H,m)。
实施例20:3-(4-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例17的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应,柱层析分离得到3-(4-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:59%。MS m/z (M) 281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.35 (3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(1H,s),6.41(1H,s),6.47(2H,m),6.88(2H,m)。
实施例21:3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例17的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反应,柱层析分离得到3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:53%。MS m/z (M) 295.38。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.35(6H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(1H,s),6.36(1H,m),6.41(1H,s),6.69(2H,m)。
实施例22:3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例17的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应,柱层析分离得到3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:48%。MS m/z (M) 301.77。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m), 3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(1H,s),6.41(1H,s),6.53(2H,m),6.96(1H,m),7.09(1H,m)。
实施例23:3-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例17的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应,柱层析分离得到3-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:61%。MS m/z (M) 301.77。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(1H,s),6.41(1H,s),6.53(2H,m),7.09(2H,s)。
实施例24:3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例17的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应,柱层析分离得到3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:65%。MS m/z (M) 297.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.55(2H,m),3.73(3H,s),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(1H,s),6.41(1H,s),6.48(2H,d),6.59(2H,d)。
实施例25:2-苄基-1,2,3,8,9,10-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪
将5 mmol 6-羟基色满溶于2 mL 95%乙醇中,加入1.2 mL 37%甲醛水溶液,搅拌几分钟,在冰浴冷却下滴加已溶于2-3 mL 95%乙醇中的5 mmol苄胺,室温搅拌过夜,浓缩后经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=30:1)得3-苄基-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪白色固体, 收率:66%。MS m/z (M) 281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H,m),3.62 (4H,s),5.01(2H,s),6.36(1H,d),6.42(1H,d),7.10(5H,m)。
实施例26:2-苯基-1,2,3,8,9,10-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例25的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应,柱层析分离得到3-苯基-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:70%。MS m/z (M) 267.32。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94 (2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(1H,d),6.42(1H,d),6.60(3H,m),7.08(2H,m)。
实施例27:2-(2-甲基苯基)-1,2,3,8,9,10-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例25的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应,柱层析分离得到3-(2-甲基苯基)-1,2,3,8,9,10-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:35%。MS m/z (M) 281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.35 (3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(1H,d),6.42(1H,d),6.48(2H,m),6.88(2H,m)。
实施例28:2-(4-甲基苯基)-1,2,3,8,9,10-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例25的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应,柱层析分离得到3-(4-甲基苯基)- 2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:68%。MS m/z (M) 281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.35 (3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(1H,d),6.42(1H,d),6.47(2H,d),6.88(2H,d)。
实施例29:2-(2,6-二甲基苯基)-1,2,3,8,9,10-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例25的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反应,柱层析分离得到3-(2,6-二甲基苯基)- 2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:53%。MS m/z (M) 295.38。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.35(6H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(1H,d),6.42(1H,d),6.52(1H,m),6.69(2H,m)。
实施例30:2-(2-氯苯基)-1,2,3,8,9,10-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例25的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应,柱层析分离得到3-(2-氯苯基)-1,2,3,8,9,10-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:39%。MS m/z (M) 301.77。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55 (2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(1H,d),6.42(1H,d),6.53(2H,m),6.96(1H,m),7.09(1H,m)。
实施例31:2-(4-氯苯基)-1,2,3,8,9,10-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例25的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应,柱层析分离得到3-(4-氯苯基)-1,2,3,8,9,10-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:67%。MS m/z (M) 301.77。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55 (2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(1H,d),6.42(1H,d),6.53(2H,m),7.09(2H,m)。
实施例32:2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,8,9,10-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪
按照实施例25的方法,由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应,柱层析分离得到3-(4-甲氧基苯基)- 2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:77%。MS m/z (M) 297.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.55(2H,m),3.73(3H,s),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.36(1H,d),6.42(1H,d),6.48(2H,m),6.59(2H,m)。
实施例33:3-苄基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪
将5 mmol 5-羟基色满溶于2 mL 95%乙醇中,加入1.2 mL 37%甲醛水溶液,搅拌几分钟,在冰浴冷却下滴加已溶于2-3 mL 95%乙醇中的5 mmol苄胺,室温搅拌过夜,浓缩后经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=30:1)得3-苄基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪白色固体, 收率:55%。MS m/z (M) 281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.62(4H, s),3.94(2H,m),5.01(2H,s),6.16(1H,d),6.66(1H,d),7.10(5H,m)。
实施例34:3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪
按照实施例33的方法,由5-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应,柱层析分离得到3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:43%。MS m/z (M) 267.32。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m),4.61 (2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(1H,d),6.66(1H,d),6.59(3H,m),7.08(2H,m)。
实施例35:3-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪
按照实施例33的方法,由5-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应,柱层析分离得到3-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:48%。MS m/z (M) 281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.35 (3H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(1H,d),6.66(1H,d),6.48(2H,m),6.88(2H,m)。
实施例36:3-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪
按照实施例33的方法,由5-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应,柱层析分离得到3-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:57%。MS m/z (M) 281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.35 (3H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(1H,d),6.66(1H,d),6.47(2H,m),6.89(2H,m)。
实施例37:3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪
按照实施例33的方法,由5-羟基色满与甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反应,柱层析分离得到3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:50%。MS m/z (M) 295.38。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.35(6H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(1H,d),6.66(1H,d),6.36(1H,m),6.69(2H,m)。
实施例38:3-(2-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪
按照实施例33的方法,由5-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应,柱层析分离得到3-(2-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:55%。MS m/z (M) 301.77。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55 (2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(1H,d),6.66(1H,d),6.54(2H,m),6.98(2H,m)。
实施例39:3-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪
按照实施例33的方法,由5-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应,柱层析分离得到3-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:49%。MS m/z (M) 301.77。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55 (2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(1H,d),6.66(1H,d),6.54(2H,d),7.09(2H, d)。
实施例40:3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪
按照实施例33的方法,由5-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应,柱层析分离得到3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪白色固体。收率:52%。MS m/z (M) 297.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 3.73(3H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.16(1H,d),6.66(1H,d),6.48(2H,d),6.59(2H, d)。
实施例41:3-苄基-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪
将5 mmol 8-羟基色满溶于2 mL 95%乙醇中,加入1.2 mL 37%甲醛水溶液,搅拌几分钟,在冰浴冷却下滴加已溶于2-3 mL 95%乙醇中的5 mmol苄胺,室温搅拌过夜,浓缩后经硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=30:1)得3-苄基-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪白色固体, 收率:48%。MS m/z (M) 281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.62(4H, s),3.94 (2H,m), .01(2H,s),6.46(2H,d),7.10(5H,m)。
实施例42:3-苯基-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪
按照实施例41方法,由8-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应,柱层析分离得到3-苯基-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪白色固体,收率:45%。MS m/z (M)267.32。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m),4.61(2H, s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.60(3H,m),7.10(2H,m)。
实施例43:3-(2-甲基苯基) -2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪
按照实施例41方法,由8-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应,柱层析分离得到3-(2-甲基苯基) -2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪白色固体,收率:39%。MS m/z (M)281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.35(3H,s), 2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.60(2H,m),6.89(2H,m)。
实施例44:3-(4-甲基苯基) -2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪
按照实施例41方法,由8-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应,柱层析分离得到3-(4-甲基苯基) -2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪白色固体,收率:41%。MS m/z (M)281.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.35(3H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.47(2H,d),6.89(2H,d)。
实施例45:3-(2,6-二甲基苯基) -2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪
按照实施例41方法,由8-羟基色满与甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反应,柱层析分离得到3-(2,6-二甲基苯基) -2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪白色固体,收率:40%。MS m/z (M)295.38。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.35(6H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.36(2H,m),6.69(2H,m)。
实施例46:3-(2-氯苯基) -2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪
按照实施例41方法,由8-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应,柱层析分离得到3-(2-氯苯基) -2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪白色固体,收率:47%。MS m/z (M)301.77。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.54(2H,m),6.99(2H,m)。
实施例47:3-(4-氯苯基) -2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪
按照实施例41方法,由8-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应,柱层析分离得到3-(4-氯苯基) -2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪白色固体,收率:35%。MS m/z (M)301.77。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m),2.55(2H,m), 4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.53(2H,d),7.09(2H,d)。
实施例48:3-(4-甲氧基苯基) -2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪
按照实施例41方法,由8-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应,柱层析分离得到3-(4-甲氧基苯基) -2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][1,3]噁嗪白色固体,收率:37%。MS m/z (M)297.35。1HNMR(CDCl3): δ2.04(2H,m), 2.55(2H,m),3.73(3H,s),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s),6.46(2H,d),6.48(2H,d),6.59(2H,d)。
下述非限定性实施例说明用于不同局部给药方式的配方。在经皮给药的配方中,化合物的用量一般为 0.001 – 0.2% w/w),优选 0.01 – 0.1% w/w)。
实施例49:软膏配方
微粉化活性化合物 0.025g,液体石蜡 10g,加软白蜡至100g。
实施例50:软膏配方
活性化合物 0.025g,丙二醇 5g,脱水山梨醇倍半油酸酯 5g,液体石蜡 10g,加软白蜡至100g。
实施例51:水包油霜剂配方
活性化合物 0.025g,十六醇 5g,单硬脂酸甘油酯 5g,液体石蜡 10g,Ce tomacrogol 1 000 2g,柠檬酸 0.1g,柠檬酸钠 0.2g,丙二醇 35g,加水至100g。
实施例52:水包油霜剂配方
微粉化活性化合物 0.025g,软白蜡 15g,液体石蜡 5g,十六醇 5g,Sorbimacrogol stearate 2g,脱水山梨醇单硬脂酸酯 0.5g,山梨酸 0.2g,柠檬酸 0.1g,柠檬酸钠 0.2g,加水至100g。
实施例53:油包水霜剂配方
活性化合物 0.025g,软白蜡 35g,液体石蜡 5g,脱水山梨醉倍半油酸酯 5g,山梨酸 0.2g,柠檬酸 0.1g,柠檬酸钠 0.2g,加水至100g。
实施例54:洗剂配方
活性化合物 0.25g,异丙醇 0.5mL,羧基乙烯基聚合物 3mg,NaOH 适量,加水至1g。
实施例55:注射用悬浮液配方
活性化合物 0.05-10mg,羧甲基纤维素钠 7mg,NaCl 7mg,聚氧乙烯( 20 )脱水山梨醇单油酸酯 0.5mg,苯甲醇 8mg,加无菌水至1ml。
实施例56:用于口腔和鼻吸入的气雾剂配方
活性化合物 0.1%w/w,脱水山梨醇三油酸酯 0.7%w/w,三氯氟甲烷 24.8%w/w,二氯四氟乙烷 24.8%w/w,二氯二氟甲烷 49.6%w/w。
实施例57:雾化溶液配方
活性化合物 7mg,丙二醇 5mg,加水至10g。
实施例58:用于吸入的粉剂配方
用下述成份的混合物填充明质胶囊,微粉化活性化合物 0.1mg,乳糖 20mg,借助于吸入装置吸入该粉末。
实施例59:用于吸入的粉剂配方
球化的粉剂装入多剂粉末吸入器,每剂含有微粉化活性化合物 0.1mg。
实施例60:用于吸入的粉剂配方
将球化的粉剂装入多剂粉末吸入器,每剂含有微粉化活性化合物 0.1mg,微粉化乳糖 1 mg。
实施例61:胶囊剂配方
活性化合物 1.0 mg,小糖球 321mg,Aquacoat ECD 30 6.6mg,乙酰柠檬酸三丁酯 0.5mg,吐温-80 0.1mg,Eudragit L 100-55 17.5mg,柠檬酸三乙酯 1.8mg,滑石粉 8.8mg,消泡剂MMS 0.lmg。
实施例62:胶囊剂苗体配方
活性化合物 2.0mg,小糖球 305mg,Aquocoat ECD 30 5.0mg,乙酰柠檬三丁酯 0.4mg,吐温-80 0.14mg,Eudragit NE30 D 12.6mg,Eudragit S 100 12.6mg,滑石粉 0.l6mg。
实施例63:灌肠剂配方
活性化合物 00.2mg,羧甲基纤维素钠 25mg,乙二胺四乙酸二钠 0.5mg,对羟基苯甲酸甲酯 0.8mg,对羟基苯甲酸丙酯 0.2mg,氯化钠 7mg,柠檬酸 1.8mg,吐温-80 0.01mg,加纯水至1mL。
实施例64:含有脂质体的配方
A. 滴注配方的制备
在一玻璃管中混合合成的二棕榈酰基卵磷脂( 45mg ) ,二肉豆蔻酰基卵磷脂( 7 mg ) ,二棕榈酰基磷脂酰甘油( 1 mg )和(活性化合物(5mg),将所有组份溶解在氯仿中,用 N2蒸发掉大部分溶剂,然后减压,由此,在玻璃管表面形成脂质薄膜.在该脂质中加入水溶液( 0.9% NaCl ),在高于脂质的转相温度下形成脂质体,所得悬液含有大小范围为极小囊泡至 2 μm的脂质体。
B. 吸入用配方的制备
按实施例 A 制备脂质体,其中的水溶液含有10%乳糖,乳糖与脂质之比为 7 : 3 。将该脂质体悬液用干冰冷冻,并且进行冷冻干燥,将干燥产物微粉化,所得颗粒的质均空气动力学直径( MMAD )约为 2μm。
实施例64:对二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集的抑制作用
动物:家兔,3-5kg,雌雄兼用。
仪器:SHANDA PA-196型血小板聚集仪。
药品配置方法:取40mL甲醇,60Ml0.9%生理盐水混合配成标准溶液,精确秤取1mg样品(精确至0.01mg),用标准溶液稀释至浓度为1mg/mL左右的溶液备用。ADP溶解在生理盐水(250uM)。
阳性对照:阿司匹林也用标准溶液配成如上浓度。
实验方法:在50mL塑料试管中加入4mL3.8%枸橼酸钠水溶液,用酒精仔细擦洗兔耳,再用二甲苯擦洗兔耳,待血管膨胀后在耳缘处涂抹凡士林,割开血管,用预备试管收集36mL血,使血混合均匀,以900转/min离心8-10min,分离出上清血浆PRP(富含血小板血浆),继而以3500转/min离心8-10min,分离出上清血浆PPP(贫含血小板血浆)。精密吸取250uLPRP加入聚集管中,向聚集管中加入含有药品的40%甲醇水溶液20uL,将分别注有250uL的PPP和PRP血浆的聚集管在37±0.01℃预热5min,以PPP250uL调零,再向比色杯中加入10uL二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集,于37℃搅拌条件下,绘制曲线,测定血小板最大聚集率,并以空白溶剂做对照,以阿司匹林为阳性对照,计算血小板聚集抑制率。聚集抑制率=(空白对照聚集抑制率—样品聚集抑制率)/空白对照聚集抑制率×100%。部分样品抑制率列表如下:
结果表明,本发明的化合物有抑制ADP诱导血小板聚集的作用。
实施例65:对胶原诱导血小板聚集的抑制作用
动物:家兔,3-5kg,雌雄兼用。
药品配置方法:取90mL甲醇、10mLDMSO混合配成标准溶液Ⅰ。取80mL甲醇、20mLDMSO混合配成标准溶液。精确秤取样品(精确至0.001g),用标准溶液Ⅰ溶解,分别配成浓度为30umol/mL、10umol/mL、3umol/mL、1umol/mL的溶液备用,对于在标准溶液Ⅰ中难溶的样品用标准溶液Ⅱ溶解,配成浓度为10umol/mL、3umol/mL、1umol/mL的溶液备用。
阳性对照:阿司匹林也用标准溶液Ⅰ和标准溶液Ⅱ分别配成如上浓度。
实验方法:在10mL塑料试管中加入1mL3.8%枸橼酸钠水溶液,用酒精仔细擦洗兔耳,再用二甲苯擦洗兔耳,待血管膨胀后在耳缘处涂抹凡士林,割开血管,用预备试管收集9mL血,使血混合均匀,以900转/min离心8-10min,分离出上清血浆PRP(富含血小板血浆),继而以3500转/min离心8-10min,分离出上清血浆PPP(贫含血小板血浆)。以PPP调零,精密吸取200uLPRP加入比色杯中,向比色杯中加入样品溶液20uL,在37±0.01℃孵育2min后,再向比色杯中加入20uL胶原诱导血小板聚集,于37℃搅拌条件下,绘制曲线,测定血小板最大聚集率,并以空白溶剂做对照,以阿司匹林为阳性对照,计算样血小板聚集抑制率。部分样品抑制率列表如下:
结果表明,本发明的化合物有抑制胶原诱导血小板聚集的作用。
实施例66:对乙酸诱导小鼠扭体的抑制作用
昆明种小鼠,雌雄各半,体重18-22克,随机分组,每组8只动物。设空白对照组、阳性对照组和新化合物组。空白对照组为0.2%羧甲基纤维素钠生理盐水溶液,所有药物用0.2%羧甲基纤维素钠生理盐水溶液分散,浓度为0.1mg/ml。
采用给麻醉性镇痛药常用的乙酸致小鼠扭体模型评论化合物的镇痛活性,分别给各组小鼠腹腔注射空白或药物0.2ml,1h后再分别注射0.6%乙酸生理盐水溶液0.2ml,5分钟后开始计数10分钟内小鼠扭体的次数,扭体次数小于等于5次的小鼠记为痛觉被抑制,大于5次则记为痛觉未被抑制,以此计算痛觉抑制率。部分样品抑制率列表如下:
试验结果表明本发明化合物均有镇痛活性。
实施例67:对二甲苯诱导小鼠耳肿胀的抑制作用
昆明种雄性小鼠体重18-22克,随机分组,每组8只动物。设空白组(0.2%CMCNa生理盐水溶液)、阳性对照组和给药试验组。致炎前60min腹腔注射给药。分别称取0.5mg药品置于5ml容量瓶中,用0.2% CMCNa生理盐水溶液配成溶液。每只小鼠分别注射0.3ml空白或药物。将二甲苯50微升滴于小鼠右耳,左耳为对照。30min后处死小鼠,沿耳廓基线剪下两耳,用直径6mm打孔器分别于两耳同一部位打下圆耳片,称重,求左右两耳片重量之差,作为肿胀度,并比较组间差异的显著性与否。部分样品抑制率列表如下:
试验结果表明本发明化合物均有抗炎活性。
Claims (4)
1.噁嗪类化合物,选自:
3-苄基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪,
3-苯基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪,
3-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪,
3-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪,
3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪,
3-(2-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪,
3-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪,
3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][1,3]噁嗪;
3-苄基-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪,
3-苯基-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪,
3-(2-甲基苯基)- 2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪,
3-(4-甲基苯基)- 2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪,
3-(2,6-二甲基苯基)- 2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪,
3-(2-氯苯基)- 2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪,
3-(4-氯苯基)- 2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪,
3-(4-甲氧基苯基)- 2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁嗪。
2.一种药用组合物,其特征在于:该组合物含有效量权利要求1的化合物或药学上可接受的盐,及药学上可接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物在制备抗血小板聚集药物中的应用。
4.权利要求2所述的药用组合物在制备抗血小板聚集药物中的应用。
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