CN102924403A - 噻枯唑的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种噻枯唑的合成方法，首先，水合肼和硫酸反应，生成硫酸肼；然后与硫氰酸铵的脂肪酮溶液反应，得到氨基硫脲，所述脂肪酮为丙酮或丁酮；然后，在盐酸存在下，在催化剂作用下，所述氨基硫脲与甲醛或多聚甲醛反应，得到缩氨基硫脲，所述催化剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或几种；最后，缩氨基硫脲在芳香族溶剂中，与二硫化碳反应，得到噻枯唑。本发明还公开了优选的实施方式。本发明所述噻枯唑的合成方法，每步的收率都在80%以上，最终产品——噻枯唑的纯度在90%以上。反应条件温和；基本没有废水、废气的产生，是一种环境友好、适于工业化生产的合成方法。

Description

噻枯唑的合成方法

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及噻枯唑的合成方法。

背景技术

噻枯唑，又名叶枯唑，系统命名为N,N’-亚甲基-双(2-氨基-5-硫基-1，3，4-三唑)，结构式如1所示。其是一种内吸性杀菌剂，主要用于防治植物细菌性病害，是防治水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病的优良药剂。具有内吸性强、持效期长、药效稳定的特点，且对作物无药害。

噻枯唑的合成，一般以水合肼、硫氰酸钠、甲醛等为原料制取：水合阱与硫酸进行反应，生成硫酸肼，而后在催化剂存在下，与硫氰酸铵反应，得到中间体氨基硫脲；在催化剂存在下，用二硫化碳进行闭环反应，生成2-氨基-5巯基-1，3，4-三唑；最后与甲醛缩合，生成噻枯唑。

上方法中，噻枯唑必须于强酸介质中合成，噻枯唑的纯度和收率较低；且产生大量废水，后处理困难，不利于环境保。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种产品纯度更好、产率更高、更环保的新的噻枯唑的合成方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种结构式1的噻枯唑的合成方法，

首先，水合肼和硫酸反应，生成结构式3的硫酸肼，

然后与硫氰酸铵的脂肪酮溶液反应，得到结构式4的氨基硫脲，所述脂肪酮为丙酮或丁酮，

然后，在盐酸存在下，在催化剂作用下，所述结构式4的氨基硫脲与甲醛或多聚甲醛反应，得到结构式5的缩氨基硫脲，所述催化剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或几种，

最后，结构式5的缩氨基硫脲在芳香族溶剂中，与二硫化碳反应，得到结构式1的噻枯唑。

本发明所述噻枯唑的合成路线为：

优选的，所述水合肼和硫酸的摩尔比为2﹕1~4，反应温度为-10~35℃，pH=1~7，反应时间为1~5小时。更优选的，所述水合肼和硫酸的摩尔比为2﹕1，反应温度为-5~5℃，pH=4.5~5.5，反应时间为2~4小时。

优选的，所述水合肼和硫酸反应，生成所述硫酸肼，不经分离，反应体系中直接加入所述硫氰酸铵的脂肪酮溶液。所述水合肼、硫酸和硫氰酸铵的摩尔比为2﹕1﹕2，所述反应体系升温至50~90℃，加入所述硫氰酸胺的脂肪酮溶液后，反应1~5小时。

所述脂肪酮优选为丙酮。

优选的，所述氨基硫脲，先在盐酸中溶解，加入所述催化剂，10~80℃下，缓慢滴加甲醛或多聚甲醛，1~5小时滴加完毕，升温至30~80℃，反应1~5小时；所述氨基硫脲与甲醛或多聚甲醛的摩尔比为2﹕1~4。更优选的，所述氨基硫脲，先在盐酸中溶解，加入催化剂二甲基甲酰胺，15~25℃下，缓慢滴加多聚甲醛，1.5~2.5小时滴加完毕，升温至55~65℃，反应2~4小时；所述氨基硫脲与多聚甲醛的摩尔比为2﹕1。

优选的，所述芳香族溶剂为苯、甲苯、二甲苯或氯苯；所述缩氨基硫脲与所述芳香族溶剂混合均匀，20~80℃下，缓慢滴加二硫化碳，1~5小时滴加完毕，30~80℃反应1~5小时，得到所述噻枯唑；所述缩氨基硫脲与二硫化碳的摩尔比为1:1~4。更优选的，所述芳香族溶剂为甲苯；所述缩氨基硫脲与甲苯混合均匀，20~30℃下缓慢滴加二硫化碳，2~3小时滴加完毕，40~60℃反应3小时，所述缩氨基硫脲与二硫化碳的摩尔比为1:2。

优选的，结束反应后，减压回收溶剂，加水，低温结晶，过滤，得到所述噻枯唑结晶。

本发明提供如下优选实施例：

一种噻枯唑的合成方法，

第一步，以水合肼和硫酸为反应起始物，反应容器中先投入水合肼，0℃下，滴加硫酸，pH=5，反应3小时，得到硫酸肼；然后直接加入硫氰酸胺的丙酮溶液，70℃反应3小时，冷却至0℃，结晶，过滤，得到氨基硫脲；所述水合肼、硫酸和硫氰酸铵的摩尔比为2﹕1﹕2；

第二步，反应容器中投入所述第一步得到的氨基硫脲，以及盐酸和催化剂二甲基甲酰胺，20℃下滴加多聚甲醛，2小时滴加完毕，60℃反应3小时，冷却，结晶，过滤得到缩氨基硫脲；所述氨基硫脲与多聚甲醛的摩尔比为2﹕1；

第三步，反应容器中投入所述第二步得到的缩氨基硫和甲苯，20℃下滴加二硫化碳，2小时滴加完毕，升温至50℃，反应3小时；减压回收溶剂，加水，冷却至0℃，结晶，过滤，得到所述噻枯唑；所述缩氨基硫脲与二硫化碳的摩尔比为1:2。

本发明所述噻枯唑的合成方法，每步的收率都在80%以上，最终产品——噻枯唑的纯度在90%以上。与现有技术相比，基本没有废水、废气的产生，是一种环境友好、适于工业化生产的合成方法。

附图说明

图1是实施例1制备得到的噻枯唑的HPLC图谱，其中1号峰为噻枯唑的吸收峰。

具体实施方式

下面，通过实施例，对本发明作进一步说明；但不能理解为对本发明的限制。

实施例中所用的各种反应原料都为市售的商品。

实施例1

第一步：在四口瓶中加入125克水合肼（2mol），在0℃滴加100克硫酸（1.02mol），0℃下反应3小时，加入154克硫氰酸胺（2mol）与10克丙酮（0.17mol）混合液，在70℃下反应3小时，冷却至0℃，结晶，过滤，得176.5克氨基硫脲（1.84mol），纯度95%，收率92%。

第二步，在反应瓶中投入144克氨基硫脲（1.5mol），36.5克盐酸（1mol），1克二甲基甲酰胺（0.015mol），在20℃下2小时滴加23克多聚甲醛(0.75mol) ，滴加完毕，升温至60℃，反应3小时，冷却结晶过滤，得138克缩氨基硫脲（0.75mol），纯度95%，收率90%。

第三步：在反应瓶中投入102克缩氨基硫脲（0.5mol），75克甲苯，在20℃下2小时滴加77克二硫化碳（1mol），滴加完毕后，升温至50℃，反应3小时。减压回收溶剂，加入200克水，冷却至0℃，结晶，过滤，得到132克噻枯唑（0.5mol），HPLC法检测纯度94%，收率90%。以水合肼计，总收率74%。

实施例2

第一步：在四口瓶中加入125克水合肼（2mol），在0℃滴加200克硫酸（2.04mol），20℃下反应1.5小时，加入154克硫氰酸胺（2mol）与38克丁酮（0.54mol）混合液，在90℃下反应2小时，冷却至0℃，结晶，过滤，得172.7克氨基硫脲（1.77mol），纯度95%，收率90%。

第二步，在反应瓶中投入144克氨基硫脲（1.5mol），36.5克盐酸（1mol），1克DMSO（0.013mol），在40℃下2小时滴加50克甲醛(1.63mol) ，滴加完毕，升温至70℃，反应3小时，冷却结晶过滤，得140.3克缩氨基硫脲（0.76mol），纯度92%，收率91.5%。

第三步：在反应瓶中投入102克缩氨基硫脲（0.5mol），75克甲苯，在30℃下3小时滴加192.5克二硫化碳（2.5mol），滴加完毕后保持温度，反应3小时。减压回收溶剂，加入200克水，冷却至0℃，结晶，过滤，得到124克噻枯唑（0.47mol），HPLC法检测纯度95%，收率84.5%。以水合肼计，总收率70%。

实施例3

第一步：在四口瓶中加入125克水合肼（2mol），在10℃滴加390克硫酸（4mol），10℃下反应3小时，加入154克硫氰酸胺（2mol）与10克丙酮（0.17mol）混合液，在50℃下反应3小时，冷却至0℃，结晶，过滤，得177.5克氨基硫脲（1.85mol），纯度95%，收率92.5%。

第二步，在反应瓶中投入144克氨基硫脲（1.5mol），365克盐酸（2mol），1克吡啶（0.013mol），在50℃下3小时滴加120克多聚甲醛(4mol) ，滴加完毕，升温至80℃，反应3小时，冷却结晶过滤，得141克缩氨基硫脲（0.77mol），纯度94.8%，收率92%。

第三步：在反应瓶中投入102克缩氨基硫脲（0.5mol），75克氯苯，在50℃下2小时滴加77克二硫化碳（1mol），滴加完毕后，升温至70℃，反应3小时。减压回收溶剂，加入200克水，冷却至0℃，结晶，过滤，得到129克噻枯唑（0.49mol），HPLC法检测纯度95%，收率88%。以水合肼计，总收率68%。 

Claims (12)

1.一种结构式1的噻枯唑的合成方法，

其特征在于：首先，水合肼和硫酸反应，生成结构式3的硫酸肼，

然后与硫氰酸铵的脂肪酮溶液反应，得到结构式4的氨基硫脲，所述脂肪酮为丙酮或丁酮，

然后，在盐酸存在下，在催化剂作用下，所述结构式4的氨基硫脲与甲醛或多聚甲醛反应，得到结构式5的缩氨基硫脲，所述催化剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或几种，

最后，结构式5的缩氨基硫脲在芳香族溶剂中，与二硫化碳反应，得到结构式1的噻枯唑。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述水合肼和硫酸的摩尔比为2:1~4，反应温度为-10~35℃，pH=1~7，反应时间为1~5小时。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述水合肼和硫酸的摩尔比为2:1，反应温度为-5~5℃，pH=4.5~5.5，反应时间为2~4小时。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述水合肼和硫酸反应，生成所述硫酸肼，不经分离，反应体系中直接加入所述硫氰酸铵的脂肪酮溶液。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述水合肼、硫酸和硫氰酸铵的摩尔比为2:1:2，所述反应体系升温至50~90℃，加入所述硫氰酸胺的脂肪酮溶液后，反应1~5小时。

6.根据权利要求1、4或5任一所述的合成方法，其特征在于：所述脂肪酮为丙酮。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氨基硫脲，先在盐酸中溶解，加入所述催化剂，10~80℃下，缓慢滴加甲醛或多聚甲醛，1~5小时滴加完毕，升温至30~80℃，反应1~5小时；所述氨基硫脲与甲醛或多聚甲醛的摩尔比为2︰1~4。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述氨基硫脲，先在盐酸中溶解，加入催化剂二甲基甲酰胺，15~25℃下，缓慢滴加多聚甲醛，1.5~2.5小时滴加完毕，升温至55~65℃，反应2~4小时；所述氨基硫脲与多聚甲醛的摩尔比为2︰1。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述芳香族溶剂为苯、甲苯、二甲苯或氯苯；所述缩氨基硫脲与所述芳香族溶剂混合均匀，20~80℃下，缓慢滴加二硫化碳，1~5小时滴加完毕，30~80℃反应1~5小时，得到所述噻枯唑；所述缩氨基硫脲与二硫化碳的摩尔比为1:1~4。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述芳香族溶剂为甲苯；所述缩氨基硫脲与甲苯混合均匀，20~30℃下缓慢滴加二硫化碳，2~3小时滴加完毕，40~60℃反应3小时，所述缩氨基硫脲与二硫化碳的摩尔比为1:2。

11.根据权利要求9或10所述的合成方法，其特征在于：结束反应后，减压回收溶剂，加水，低温结晶，过滤，得到所述噻枯唑结晶。

12.一种噻枯唑的合成方法，其特征在于：

第一步，以水合肼和硫酸为反应起始物，反应容器中先投入水合肼，0℃下，滴加硫酸，pH=5，反应3小时，得到硫酸肼；然后直接加入硫氰酸胺的丙酮溶液，70℃反应3小时，冷却至0℃，结晶，过滤，得到氨基硫脲；所述水合肼、硫酸和硫氰酸铵的摩尔比为2:1:2；

第二步，反应容器中投入所述第一步得到的氨基硫脲，以及盐酸和催化剂二甲基甲酰胺，20℃下滴加多聚甲醛，2小时滴加完毕，60℃反应3小时，冷却，结晶，过滤得到缩氨基硫脲；所述氨基硫脲与多聚甲醛的摩尔比为2:1；

第三步，反应容器中投入所述第二步得到的缩氨基硫和甲苯，20℃下滴加二硫化碳，2小时滴加完毕，升温至50℃，反应3小时；减压回收溶剂，加水，冷却至0℃，结晶，过滤，得到所述噻枯唑；所述缩氨基硫脲与二硫化碳的摩尔比为1:2。

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