CN102924327B - 一种苯乙腈系列化合物α位二甲基化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯乙腈系列化合物的α位二甲基化的方法：以碘甲烷和氢化钠溶于溶剂DMF中制成溶液，向所述溶液中滴加苯乙腈系列化合物的DMF溶液，室温下反应制得α位二甲基化的苯乙腈系列化合物。本发明的方法高转化率、高纯度、高收率的制取α位二甲基化的苯乙腈系列化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种以苯乙腈系列化合物为原料制备α位二甲基化苯乙腈系列化合物的方法，具体地说是一种苯乙腈系列化合物α位二甲基化的方法。
技术背景
α位二甲基化的苯乙腈系列化合物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。一般这类化合物的合成大多数是通过苯乙腈系列化合物二甲基化来完成的，但是目前常用的二甲基化方法，如Journal of Medicinal Chemistry，vol.42; P.4434-4445; European Journal of Organic Chemistry，2007, P.3449-3462; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,vol.20, P.5735-5738所公开的二甲基化方法，存在副反应多，反应条件苛刻，纯化繁琐，收率不高，成本高等问题。
发明内容：
本发明的目的是提供一种苯乙腈系列化合物α位二甲基化的方法，以解决目前制备方法所存在的产率低，后处理工艺复杂，成本高，反应条件苛刻的技术问题。
本发明的技术方案为：苯乙腈系列化合物α位二甲基化的方法包括以下步骤：以碘甲烷和氢化钠溶于溶剂DMF中制成溶液，向所述溶液中滴加苯乙腈系列化合物的DMF溶液，室温下反应制得α位二甲基化的苯乙腈系列化合物；反应式如下：
上述反应式中R为任意位置的多种官能团。
本发明的苯乙腈系列化合物α位二甲基化的方法优选为：将碘甲烷和氢化钠溶于溶剂DMF中制成溶液，搅拌状态下，向所述溶液中滴加苯乙腈系列化合物的DMF溶液，滴加完成后，室温搅拌状态下，继续反应0.5-1小时，所得混合物冷却，再经萃取、洗涤及干燥过程得到产品。
本发明的苯乙腈系列化合物α位二甲基化的方法更优选为：
所述氢化钠与苯乙腈的摩尔比为2.2∶1。本发明的制备方法中，氢化钠与苯乙腈系列化合物摩尔比不小于2.2∶1即可实现本发明的目的，考虑到成本问题，氢化钠与苯乙腈的摩尔比优选2.2∶1。
所述氢化钠与碘甲烷的摩尔比为1∶1-1.2。
向所述溶液中滴加苯乙腈系列化合物的DMF溶液时，反应体系温度控制为10-25℃。本发明中，在室温较高时，可采用冰浴环境；反之，则在室温下完成本步骤。
所述R为位于邻、间、对位的甲氧基，位于邻、间、对位的卤代基，位于邻、间、对位的甲基或位于邻、间、对位的三卤代甲基。
所述位于邻、间、对位的三卤代甲基为位于邻、间、对位的三氟甲基。
本发明的方法中，所使用的溶剂为DMF（氮氮二甲基甲酰胺），拔氢试剂为NaH,甲基化试剂为碘甲烷，反应温度为室温。反应转化率>95%, 不经纯化即可得到纯度>95%的产品，反应收率>95%。
本发明的有益效果：本发明解决了目前既知的合成方法存在副反应多，反应条件苛刻，纯化繁琐，收率不高，成本高等问题。该工艺易于操作，反应条件温和，转化率高，不用纯化即可得到高纯度产品，收率高，易于放大。
具体实施方式
实施例1
本实施例反应式如下：
将1.5mol氢化钠（氢化钠分散于矿物油中，质量浓度60％，总重量60.0克）和1.77mol碘甲烷（251.3克）溶于1500毫升二甲基甲酰胺(DMF)中，制成混合物溶液；在室温搅拌状态下向所述混合物溶液中滴加由0.68mol 3-甲氧基苯乙腈(100克)和500ml DMF制成的溶液，滴加时间控制为10-20分钟，反应体系温度为20-25℃；滴加完成后，将反应体系置于室温下继续搅拌1h，TLC终点监控，3-甲氧基苯乙腈显色点消失即为终点。将混合物倒在冰-水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到纯度为98%(HPLC)的3-甲氧基-α-二甲基苯乙腈116克，产率：97％。
实施例2
本实施例反应式如下：
将1.14mol氢化钠（氢化钠分散于矿物油中，质量浓度60％，总重量45.6克）和1.29mol碘甲烷（183.2克）溶于1500毫升DMF中，制成混合物溶液；室温搅拌状态下，向所述混合物溶液中滴加由0.52mol 2-氟苯乙腈(70g) 和500ml DMF制成的溶液，滴加时间控制为1—20分钟，反应体系温度为20-25℃；滴加完成后，将反应体系置于室温下继续搅拌1h，TLC终点监控， 2-氟苯乙腈显色点消失即为终点。将混合物倒在冰-水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到纯度为97%(HPLC)的2-氟-α- 二甲基苯乙腈81g，产率95.9%。
实施例3
本实施例反应式如下：
将1.2mol氢化钠（氢化钠分散于矿物油中，质量浓度60％，总重量48克）和1.2mol碘甲烷（170.4克）溶于2000毫升DMF中制成混合物溶液，搅拌状态下，向所述混合物溶液中滴加由0.54mol 3-三氟甲基苯乙腈（100克）和500mL DMF制成的溶液，滴加时间控制为10-20分钟，反应体系温度为15-20℃；滴加完成后，将反应体系置于室温下继续搅拌0.5小时，TLC终点监控，3 -三氟甲基苯乙腈显色点消失即为终点。将混合物倒在冰-水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到纯度为95.2%(HPLC)的3 -三氟甲基-α- 二甲基苯乙腈110克，产率95.6％。
实施例4
本实施例反应式如下：
将1.01mol氢化钠（氢化钠分散于矿物油中，质量浓度60％，总重量40.4克）和1.09mol碘甲烷（154.8克）溶于1500毫升DMF中制成混合物溶液；搅拌状态下，向置于冰浴中的所述混合物溶液中滴加由0.46mol 4-甲基苯乙腈（60克）和500ml DMF制成的溶液，滴加时间控制为10-20分钟，反应体系温度为10-20℃；滴加完成后，将所得反应体系置于室温下继续搅拌1h，TLC终点监控，4-甲基苯乙腈显色点消失即为终点。将混合物倒在冰-水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到纯度为97%(HPLC)的4-甲基-α-二甲基苯乙腈70克，产率：96％。
实施例5
本实施例反应式如下：
将2.2mol氢化钠（氢化钠分散于矿物油中，质量浓度60％，总重量88克）和2.2mol碘甲烷（312.4克）溶于1500毫升DMF中，制成混合物溶液；搅拌状态下，向置于冰浴中的所述混合物溶液中滴加由1mol 2-甲氧基苯乙腈（147克）和500ml DMF制成的溶液，滴加时间控制为10-20分钟，反应体系温度为10-20℃；滴加完成后，将反应体系置于室温下继续搅拌1h， TLC终点监控，2-甲氧基苯乙腈显色点消失即为终点。将混合物倒在冰-水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到纯度为97%(HPLC)的2 - 甲氧基-α-二甲基苯乙腈171克，产率97.7％。
实施例6
本实施例反应式如下：
将2.2mol氢化钠（氢化钠分散于矿物油中，质量浓度60％，总重量88克）和2.2mol碘甲烷（312.4克）溶于1500毫升DMF中制成混合物溶液；在搅拌状态下，向置于冰浴中的所述混合物溶液中滴加由1mol 4-甲氧基苯乙腈（147克）和500ml DMF制成的溶液，滴加时间控制为10-20分钟，反应体系温度为10-20℃；滴加完成后，将反应体系置于室温下继续搅拌1h，TLC终点监控， 4-甲氧基苯乙腈显色点消失即为终点。将混合物倒在冰-水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到纯度为98%(HPLC)的4-甲氧基-α-二甲基苯乙腈169克，产率96.6％。
实施例7
本实施例反应式如下：
将2.2mol氢化钠（氢化钠分散于矿物油中，质量浓度60％，总重量88克）和2.2mol碘甲烷（312.4克）溶于1500毫升DMF中，制成混合物溶液，在搅拌状态下，向置于冰浴中的所述混合物溶液中滴加由1mol4-氟苯乙腈（135克）和500ml DMF制成的溶液，滴加时间控制为10-20分钟，反应体系温度为10-20℃；滴加完成后，将反应体系置于室温下继续搅拌1h，TLC终点监控， 4-氟苯乙腈显色点消失即为终点。将混合物倒在冰-水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到纯度为97%(HPLC)的4 -氟–α- 二甲基苯乙腈160克，产率98.2%。
实施例8
本实施例反应式如下：
将2.2mol氢化钠（氢化钠分散于矿物油中，质量浓度60％，总重量88克）和2.2mol碘甲烷（312.4克）溶于1500毫升DMF中制成混合物溶液，搅拌状态下，向置于冰浴中的混合物溶液中滴加由1mol 2-甲基苯乙腈（131克）和500ml DMF制成的溶液，滴加时间控制为10-20分钟，反应体系温度为10-20℃；滴加完成后，将反应体系置于室温下继续搅拌1h，TLC终点监控，2-甲基苯乙腈显色点消失即为终点。将混合物倒在冰-水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到纯度为96%(HPLC)的2-甲基–α- 二甲基苯乙腈156克，产率98.1%。
实施例9
本实施例反应式如下：
将2.2mol氢化钠（氢化钠分散于矿物油中，质量浓度60％，总重量88克）和2.2mol碘甲烷（312.4克）溶于1500毫升DMF中制成混合物溶液，搅拌状态下，向置于冰浴中的混合物溶液中滴加由1mol 3-甲基苯乙腈（131克）和500ml DMF制成的溶液，滴加时间控制为10-20分钟，反应体系温度为10-20℃；滴加完成后，将反应体系置于室温下继续搅拌1h，TLC终点监控， 3 -甲基苯乙腈显色点消失即为终点。将混合物倒在冰-水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到纯度为97%(HPLC)的3-甲基-α-二甲基苯乙腈155克，产率97.5%。
实施例10
本实施例反应式如下：
将2.2mol氢化钠（氢化钠分散于矿物油中，质量浓度60％，总重量88克）和2.2mol碘甲烷（312.4克）溶于1500毫升DMF中，制成混合物溶液，搅拌状态下，向置于冰浴中的混合物溶液中滴加由1mol 4-三氟甲基苯乙腈（185克）和500ml DMF制成的溶液，滴加时间控制为10-20分钟，反应体系温度为10-20℃；滴加完成后，将反应体系置于室温下继续搅拌1h，TLC终点监控，4-三氟甲基苯乙腈显色点消失即为终点。将混合物倒在冰-水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到纯度为98%(HPLC)的4-三氟甲基-α-二甲基苯乙腈208克，产率97.7%。
实施例11
本实施例反应式如下：
将2.2mol氢化钠（氢化钠分散于矿物油中，质量浓度60％，总重量88克）和2.2mol碘甲烷（312.4克）溶于1500毫升DMF中，制成混合物溶液，搅拌状态下，向置于冰浴中的混合物溶液中滴加由1mol 4-氯苯乙腈（151克）和500ml DMF制成的溶液，滴加时间控制为10-20分钟，反应体系温度为10-20℃；滴加完成后，将反应体系置于室温下继续搅拌1h，TLC终点监控，4-氯苯乙腈显色点消失即为终点。将混合物倒在冰-水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到纯度为96%(HPLC)的4-氯-α-二甲基苯乙腈174克，产率97.2%。
Claims (6)
1. 一种苯乙腈系列化合物α位二甲基化的方法，其特征是包括以下步骤：以碘甲烷和氢化钠溶于溶剂DMF中制成溶液，向所述溶液中滴加苯乙腈系列化合物的DMF溶液，室温下反应制得α位二甲基化的苯乙腈系列化合物；反应式如下：
上述反应式中R为位于邻、间、对位的甲氧基，位于邻、间、对位的卤代基，位于邻、间、对位的甲基或位于邻、间、对位的三卤代甲基。
2.根据权利要求1所述的苯乙腈系列化合物α位二甲基化的方法，其特征是：将碘甲烷和氢化钠溶于溶剂DMF中制成溶液，搅拌状态下，向所述溶液中滴加苯乙腈系列化合物的DMF溶液，滴加完成后，室温搅拌状态下，继续反应0.5-1小时，所得混合物冷却，再经萃取、洗涤及干燥过程得到产品。
3.根据权利要求1所述的苯乙腈系列化合物α位二甲基化的方法，其特征是：所述氢化钠与苯乙腈的摩尔比为2.2∶1。
4.根据权利要求1所述的苯乙腈系列化合物α位二甲基化的方法，其特征是：所述氢化钠与碘甲烷的摩尔比为1∶1-1.2。
5.根据权利要求1所述的苯乙腈系列化合物α位二甲基化的方法，其特征是：向所述溶液中滴加苯乙腈系列化合物的DMF溶液时，反应体系温度控制为10-25℃。
6. 根据权利要求1、2 、3、4或5所述的任一苯乙腈系列化合物α位二甲基化的方法，其特征在于所述位于邻、间、对位的三卤代甲基为位于邻、间、对位的三氟甲基。
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