CN102917777B - 适用于血液过滤的膜 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含多个层的膜结构，其中所述多个层中的至少一个是由聚合物纳米纤维制成的纳米网膜；其中所述纳米网膜的平均流动孔径在50nm-5μm的范围内；其中所述纳米纤维的数均直径在100-600nm的范围内；其中所述纳米网膜的基重在1-20g/m2的范围内；其中所述纳米网膜的孔隙率在60-95％的范围内；其中所述多个层中的至少一个为支撑层；并且其中所述纳米网膜是亲水的。

Description

适用于血液过滤的膜
本发明涉及一种膜结构、包含所述膜结构的膜盒、包含所述膜结构或所述膜盒的设备，并涉及其用途，例如用于血液过滤、诊断设备、生物发酵以及细胞培养物的生物分离。
本发明的一个目标是提供一种可以实现高通量和良好分离的膜结构。当膜结构被用于血液过滤或诊断设备时，主要是从血浆中分离血细胞。当膜结构被用于生物发酵或细胞培养物的生物分离时，主要是从培养基分离生物材料。“通量”表示通过膜的液体流量。
该目标通过如下的包含多个层的膜结构实现，其中
a)所述多个层中的至少一个是由聚合物纳米纤维制成的纳米网膜；并且
b)所述纳米网膜的平均流动孔径在50nm-5μm的范围内；并且
c)所述纳米纤维的数均直径在100-600nm的范围内；并且
d)所述纳米网膜的基重在1-20g/m2的范围内；并且
e)所述纳米网膜的孔隙率在60-95％的范围内；并且
f)所述多个层中的至少一个为支撑层；并且
g)所述纳米网膜是亲水的。
业已令人惊讶地发现，本发明的膜结构非常适合例如从血浆中有效的分离血细胞。在诊断设备、生物发酵和细胞培养物的生物分离中使用本发明的膜结构也非常有利。
诊断设备是用于在活的有机体外部的受控环境中通过化验来进行诊断的医疗设备。本文中的“医疗设备”包括制造者设计用于对来自身体的标本(包括血液和组织捐赠)进行检查、完全或主要用于提供例如有关生理或病理状态的信息的目的的任何设备。诊断设备的实例为仪器、装置、试剂盒、器具、控制材料或系统。
通过在诊断设备中使用根据本发明的膜，例如可以分析非常少量的血液。诊断设备需要从微量(通常仅仅一滴)的血液样本中分离血浆的有效方法，从而产生要运送通过设备的化验部分的足量血浆。允许完成血液样本分离的时间也很重要，从而分析下的反应可以精确地完成并且及时地提供结果。优选地，在诊断设备中，涂覆到膜的血液体积在约10μl到约30μl的范围内，优选小于15μl，这可以很容易地从单次刺扎中得到，对于在诊断设备中进行的测试来说，2-3μl血浆便足以完成测试。
仅需要少量的血液便能可靠地完成测试的事实对于需要其血液分析的患者来说很有利。进行该分析需要从患者身上取一个或更多个血液样本。取这些样本是总是令人不舒服并且有时基至很费事。当患者需要提供不止一个样本或者他需要定期提供血液样本(例如在药物监测或糖尿病观察中)，需要采集的血液量可以很少时特别有利。一般对于所有患者(特别是血量小的患者，例如婴儿)来说，与较大量的血液样本相比，小的样本可以改善他们的整体健康。因此，当诊断可以使用较少量的血液来进行时，例如使用本发明的膜结构，特别有优势。
而且，由于本发明的膜结构提供了高通量，该膜结构可用于血液过滤，例如在肾透析中。其中通过膜的运输速度很重要的其他应用也从本发明的膜结构的使用中受益。
本发明的膜结构的另一个优势为，不需要用表面活性剂处理以增大亲水性。传统上所用的材料大量负载表面活性剂以保持高亲水性和高流动性和防止溶血。然而，高含量的表面活性剂导致高百分比的表面活性的可浸出物(将压倒免疫测试结合)的，并且可能导致免疫测试受到干扰和不平坦的流动性。此外，由于在血液分析期间用于涂布基材的表面活性剂总是存在从基材分离的风险，样本中的血液可能受到这些表面活性剂的污染。因此，当基材不需要涂布时很有利，因为通过本发明的膜结构分离产生的血浆中也将不存在表面活性剂，因而做出诊断将更简单并更精确和更可靠。当膜结构用于分析时，其向肾透析流体提供了较少的“杂质”。因为本发明的膜结构不需要涂布(当然其也可以被涂布)，使用这种膜结构很有利。
“膜结构”表示一起形成该膜结构的多个层的集合。“多个层”表示至少两个层。各层在平均流动孔径和/或材料类型方面不同。
本领域技术人员知道如何制备包含多个纳米网膜层的膜结构，例如多个层可以使用相反转(如US6,045,899中所述)来制备或例如通过在相同的位置纺丝纳米网膜同时移动支撑层或用纳米网膜层压支撑层来制备多个层。为了将纳米网膜附着在其他层上，可以使用热层压和/或可以例如将胶水涂覆在支撑材料上和/或将纳米网膜铺在其上时可以使支撑层处于热熔融的状态。
可以使用本领域技术人员已知的方法用纳米纤维来制备纳米网膜，例如通过多喷嘴静电纺丝法，如WO2005/073441中所述，其通过引用结合到本文中；通过无喷嘴静电纺丝，例如使用NanospiderTM装置、气泡静电纺丝等；或者通过电吹，例如WO03/080905中所述，其通过引用结合到本文中。
可以使用本领域技术人员已知的方法来制备纳米纤维，例如其可以通过使用静电纺丝来制备，例如传统的静电纺丝或电吹，有时也通过熔喷工艺。US4,127,706中描述了经典的静电纺丝，其通过引用结合在本文中。
WO2008/137082描述了用于渗透驱动的膜过程的膜。其中使用的膜由无孔材料组成，这与本发明的膜结构中所用的膜相反。
在本发明的上下文中，由聚合物纳米纤维制成的纳米网膜表示主要包含聚合物纳米纤维的无纺网膜。优选地，无纺网膜仅包含聚合物纳米纤维。
纳米纤维网膜的平均流动孔径在50nm-5μm的范围内，优选在0.1-4μm的范围内，更优选在0.5-3μm的范围内。
通过使用ASTMF316的方法来测定平均流动孔径。所有毛细管流动孔隙仪测试都在Porolux1000系统上进行。毛细管流动孔隙仪测量过滤器中通孔的孔径和分布。在总体的方法中，用液体润湿过滤器。该液体优选地与过滤材料的接触角为0，并且在测试温度下与气体具有已知的表面张力。如果是这种情况，可以使用Washburn方程来计算孔径：压力(mbar)＝4*表面张力(dyn/cm)/孔直径(μm)。这可以通过逐步增大密闭容器内样品上方的气体压力来进行。然后由观察到气流增加时的压力计算孔径。自动计算一些典型的参数，例如泡点、平均流动孔径、最小的孔和孔径分布。在ASTMF316中描述了用于该目的的方法。
与其他系统相反，Porolux1000使用压力平衡程序。这说明，在选定的边界之间，在数据点被视为真实的值之前，流向或流经样本的压力和气体需要完全稳定。这产生对孔直径非常精确的测量，并且孔径分布非常窄但准确。通常对于无纺材料来说，这将产生单点或两点分布，因为朝向这些结构的所有孔在整个完整的过滤器中都相互连接。对于更加离散的孔(例如通过乳液聚合、通过激光射击和其他方法制备的过滤器)来说，可以发现更宽的分布。
在这一系列测试中，所使用的所有的稳定程序为在1到2秒内压力和气体流量方面的最大偏差为0.5％-2％。没有使用更高的稳定要求来尽可能地排除通过材料的液体滴落、蒸发等的影响。
纳米网膜的平均流动孔径可以通过压延纳米网膜和/或与支撑层结合的纳米网膜来减小。这可以增大纳米网膜和/或与支撑层结合的纳米网膜的强度。压延是使片材(在这种情况下为纳米网膜)经过辊或板之间的压轧的工艺。
(纳米网膜的)平均流动孔径受到纳米网膜的厚度与纳米纤维的数均直径的组合的影响。例如，通过增加厚度可以减小平均流动孔径。通过减小纳米纤维的数均直径也可以减小平均流动孔径。
“纳米网膜的基重”指的是每平方米的平均重量。优选地，纳米网膜的基重在1-20g/m2的范围内，优选在2-15g/m2的范围内。使用ASTMD-3776来测定基重，其通过引用结合于此。可以通过相同的方法来测定膜结构的基重。优选地，膜结构的基重在60-90g/m2的范围内，更优选其基重高于70g/m2。
可以通过调整纺制纳米纤维用的静电纺丝工艺的流速和/或通过调整将纳米网膜纺于其上的支撑层的速度来实现所需的纳米网膜的基重。
纳米网膜的孔隙率(P)测定为100％和纳米网膜的紧实率之差。紧实率可以通过如本文所述方法测定的纳米网膜样品的基重(以g/m2计)除以制备纳米纤维所用的聚合物的密度(以g/cm3计)再除以样品厚度(以μm计)，并乘以100，即，紧实率＝(基重/(密度*厚度))*100。孔隙率＝100％-％紧实率。在50kPa的施加负载和200mm2的砧面面积下，通过ASTMD-645来测定样品厚度(T)，该方法通过引用结合于此。聚合物的密度如ISO1183-1：2004描述的测量。可以通过相同方法测定膜结构的孔隙率。
纳米网膜的孔隙率在60-95％的范围内。优选地，纳米网膜的孔隙率为至少65％，更优选至少67％。膜结构孔隙率的适当范围为至少60％和至多95％。优选地，孔隙率为至少65％，更优选至少67％。更高的孔隙率，通过纳米网膜和膜结构的通量更好。较高的孔隙率也可能导致生物标记物的损失较小。
在本文中使用时，术语“纳米纤维”指的是数均直径为至多1000nm(1μm)的纤维。为了测定纤维的数均直径，在5000倍的放大倍数下为每一个纳米纤维膜样品或其网膜层拍10张扫描电子显微镜(SEM)图像。从每一张照片中测量10条可清晰辨别的纳米纤维的直径并记录，得到总共100个单独测量结果。不包括缺陷(即纳米纤维的隆起、聚合物滴、纳米纤维的交叉)。由100个单独测量结果计算纤维的数均直径(d)。
纳米纤维的数均直径的适当范围为100-600nm，优选地纳米纤维的数均直径为至多500nm，更优选至多400nm。优选地，纳米纤维的数均直径为至少150nm，更优选至少200nm。
可以通过例如用于制备纳米纤维的改变聚合物溶液的浓度并因而改变聚合物溶液的粘度来改变纳米纤维的数均直径。通常适当的粘度介于200和1000mPa.s之间。聚合物溶液可以包含一种或更多种适当的溶剂。可以通过例如降低溶液的浓度来减小纳米纤维的直径。改变直径的另一种可能的方法是修改工艺条件，例如施加的电压、聚合物溶液流动速率、聚合物的选择和/或纺丝距离。不用过度的实验或负担，本领域技术人员可以很容易地确定最好的一组工艺变量以达到纳米纤维的所需性能。
聚合物纳米纤维可以由任何期望的聚合物材料制成。聚合物材料的适当例子包括但不限于：聚缩醛、聚酰胺、聚酯、聚烯烃、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、纤维素醚和纤维素酯、聚亚烷基氧化物、聚亚烷基硫化物、聚亚芳基氧化物、聚砜、改性的聚砜聚合物和共聚物、及其混合物。落入这些大类的材料的实例包括聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯和其他丙烯酸类树脂、聚苯乙烯及其共聚物(例如ABA型嵌段共聚物)、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯醚和聚乙烯醇。
优选地，聚合物纳米纤维由选自下组的聚酰胺制成：芳族聚酰胺、半芳族聚酰胺、脂肪族聚酰胺、半芳族和/或芳族和/或脂肪族聚酰胺的混合物和共聚酰胺。更优选，聚合物纳米纤维由脂肪族聚酰胺、其混合物和其共聚酰胺的组制成。用于纳米纤维的静电纺丝时，脂肪族聚酰胺优于芳族和半芳族聚酰胺，因为芳族和半芳族聚酰胺通常需要危害更大的溶剂，并且与脂肪族聚合物相比不太亲水。聚酰胺可以是结晶的、半结晶的或无定形的。优选地，聚合物纳米纤维由半结晶聚酰胺制成，更优选，聚合物纳米纤维由半结晶的脂肪族聚酰胺制成。
在本文中使用时，术语“聚酰胺”包括例如含有蛋白质(例如蚕丝或角蛋白)的聚酰胺以及改性的聚酰胺(例如受阻酚封端的聚酰胺)。
芳族聚酰胺(亦被称为聚芳酰胺)的实例为聚对苯二甲酰对苯二胺(PPTA，可以例如KevlarTM、TwaronTM或TechnoraTM商购得到)或聚对苯二甲酰间苯二胺(PPIA，可以NomexTM商购得到)。
半结晶聚酰胺的实例包括对苯二甲酸基(T)的聚酰胺，例如聚酰胺4，T、聚酰胺6，T/6，6、聚酰胺9，T、聚酰胺6，T/6，I(基于六亚甲基二胺和间苯二甲酸和对苯二甲酸的共聚酰胺)或PAMXD，6(基于1，3-亚二甲苯基二胺和己二酸的聚酰胺)、PAMXD，T(基于1，3-亚二甲苯基二胺和对苯二甲酸的聚酰胺)或其共聚酰胺。
适当的脂肪族聚酰胺的实例为聚酰胺-2(聚甘氨酸)、聚酰胺-3、聚酰胺-4、聚酰胺-5、聚酰胺-6、聚酰胺-2，6、聚酰胺-2，8、聚酰胺-6，6、聚酰胺-4，6、聚酰胺-4，10、或聚酰胺-6，10或其共聚酰胺和/或混合物，例如共聚酰胺聚酰胺6/6，6、聚酰胺4，6/6。
优选地，聚合物纳米纤维由醇溶性聚酰胺制成。所述醇溶性聚合物为例如可以商品名商购自BASF的那些，例如1C。该材料为脂肪族嵌段共聚酰胺。
优选的热塑性聚酰胺包括但不限于：聚酰胺-6、聚酰胺-6，6、聚酰胺-4，6、聚酰胺-4，10、聚酰胺-6，10、其共聚酰胺和/或其混合物；更优选聚酰胺-6、聚酰胺-6，6、聚酰胺-4，6、其共聚酰胺和/或其混合物。最优选，使用聚酰胺-4，6、其共聚酰胺和/或其混合物。聚酰胺-4，6是以商标StanylTM商购自DSM，theNetherlands的一类聚酰胺。如果纳米网膜由纳米纤维制成，而所述纳米纤维由这些优选的热塑性聚酰胺制成，那么与亲水性较低的聚合物相比，纳米网膜具有高亲水性、高热稳定性、改善的水通量和高(拉伸)强度。
优选地，聚酰胺的碳/氮(C/N)比为至多9，更优选，聚酰胺的C/N比在4-8的范围内。当C/N比在该优选的范围时，亲水性最有利。
聚合物材料越亲水，极性液体可润湿性越好，所述极性液体是其中可以有利地使用本发明膜结构的领域通常使用的液体，例如血液和水。可润湿性可以通过简单的水沉积试验来测定。用吸液管将10μl去离子水滴加到膜的表面上。在其中使用水(极性液体)的实施方式中，高的可润湿性表示水几乎即刻渗入膜中并在表面扩散。表面上没有水滴形成。具有高的水润湿性的膜材料是亲水性材料。业已令人惊讶地发现，当膜被用于血液过滤应用时，具有较高亲水性的聚合物材料的使用导致蛋白质的吸收较少。
可以在2英寸/分钟的恒定拉伸速率下，在拉伸仪(MTSQUESTTM5)上测定拉伸强度。样品被切成1英寸×8英寸的尺寸，在负载的方向更长。样品的标距长度为6英寸。样品的起始宽度为1英寸。拉伸强度定义为：一片纳米网膜样品的最大负载除以其横截面积(A＝宽度×厚度)。在X(长度)和Y(宽度)方向上测试样品。
“水通量”(以l/m2.h.bar计)在本文中被定义为在1bar的压力下每小时通过每m2材料(分别为纳米网膜、膜结构或支撑层)的洁净水的量(以升计)。
通过材料的拉伸强度间接测定其热稳定性，通过在烘箱中将要测试的材料样品(例如纳米网膜、膜结构或支撑层)加热到升高的温度，并随时间测量样品的拉伸强度。保持其拉伸强度直到较高温度的材料具有较高的热稳定性。
在包含选择用于制备纳米纤维的聚合物材料的聚合物溶液中，可以存在添加剂。合适的添加剂包括但不限于：表面张力剂或表面活性剂(例如全氟吖啶)、交联剂、粘度改进剂(例如超支化的聚合物，诸如如WO1999/016810中所述的羟基官能的超支化聚酯酰胺聚合物、如WO2000/056804中所述的羧基官能的超支化聚酯酰胺聚合物、如WO2000/058388中所述的二烷基酰胺官能的超支化聚酯酰胺聚合物、如WO2003/037959中所述的乙氧基官能的超支化聚酯酰胺聚合物、如WO2007/098889中所述的杂化官能化的超支化聚酯酰胺聚合物或如WO2007/144189中所述的仲酰胺超支化聚酯酰胺聚合物)、电解质、抗微生物添加剂、粘附改进剂(例如马来酸酐接枝的橡胶或用于改善与聚对苯二甲酸丙二醇酯或聚对苯二甲酸乙二醇酯基材的粘附性的其他添加剂)、纳米颗粒(例如纳米管或纳米粘土)等等。
电解质的实例包括水溶性金属盐，例如碱金属的金属盐、碱土金属的金属盐和锌盐、LiCl、HCOOK(甲酸钾)、CaCl2、ZnCl2、KI3、NaI3。优选地，相对于聚合物溶液的总重量，存在的电解质的量在0-2wt％的范围内。水溶性盐可以用水从所制备的纳米纤维中萃取，从而得到多微孔的纳米纤维。
在膜结构的某些应用领域中，在制备纳米纤维的聚合物中存在尽可能少量的添加剂很有利。这些领域为例如血液过滤和/或诊断设备。优选地，不存在添加剂，因此当纳米纤维中不存在添加剂时，经过膜的流没有被从聚合物中渗出的添加剂污染的可能性。
优选地，热塑性聚合物的重均分子量(Mw)为至少10000g/mol(例如至少25000g/mol)和/或至多50000g/mol，例如至多40000g/mol，例如至多35000g/mol。这些数值也特别适用于所述优选的聚酰胺。使用其分子是在所示范围内的聚合物时，优势为由这些聚合物制备纳米纤维的工艺可以以有利的高速度进行，同时所制的纤维具有适当的强度。
优选地，通式为(C2H4O)n的聚乙烯醇(PVA)的重均分子量(Mw)为至少10000g/mol(例如至少25000g/mol)和/或至多50000g/mol，例如至多40000g/mol，例如至多35000g/mol。优选地，聚乙烯醇的密度在1.19-1.31g/cm3的范围内。由于PVA可溶于水，可以使用PVA在水中的溶液来静电纺丝纳米纤维。这提供了纺制不含溶剂污染物的纳米网膜、不需要干燥或其他步骤以除去溶剂的可能性。当在用于血液过滤的本发明的膜结构中使用所述纳米网膜时，这特别有利。此外，由PVA制成的纳米纤维来制备的纳米网膜可以对无害溶剂(即，水)具有高的可润湿性。
使用静电纺丝法来制备纳米纤维的常用过程包括下列步骤：
-在喷丝板(所述喷丝板包含一系列纺丝喷嘴)和收集器之间或单独的电极与收集器之间施加高电压；
-将含有聚合物和溶剂的聚合物溶液流加料到喷丝板；
-所述聚合物溶液通过所述纺丝喷嘴离开喷丝板并在高电压的作用下转变为带电喷射流；
-所述喷射流被沉积在收集器或支撑层上或者由收集器或支撑层接收；
-所述喷射流中的聚合物在沉积在收集器或支撑层上或者由收集器或支撑层接收之前或之时固化，从而形成纳米纤维。
制备纳米纤维之后，纳米纤维可以被后拉伸、洗涤、干燥、固化、退火和/或后缩合。使纳米纤维干燥可以有利地除去残留溶剂，残留溶剂可能干扰使用本发明的膜结构过滤后得到的血浆的分析。
在例如Huang，C.等，‘Electrospunpolymernanofiberswithsmalldiameters’，Nanotechnology，vol.17(2006)，pp2558-2563中给出了可以如何制备聚酰胺-46纳米纤维的详细描述。
结晶聚合物具有熔融温度(Tm)而没有玻璃化转变温度(Tg)。半结晶聚合物既有熔融温度(Tm)又有玻璃化转变温度(Tg)，但是非晶聚合物仅有玻璃化转变温度(Tg)而没有熔融温度(Tm)。玻璃化转变温度(Tg)测试(拐点)和熔融温度(Tm)测试是通过差示扫描量热法(DSC)在MettlerToledo，TADSC821上进行的，利用氮气氛和5℃/min的加热速度。熔融温度(Tm)和玻璃化转变温度(Tg)都是使用第二加热曲线确定的。
本发明的膜结构包含至少一个支撑层。支撑层可以是能将纳米网膜添加到其上的任何基材，例如无纺布、任何纤维状的基材或过滤器或膜层(例如微孔膜)。微孔膜是其中平均流动孔径为至少5μm的层。支撑层的平均流动孔径应该大于纳米网膜的平均流动孔径。例如，支撑层的平均流动孔径可以在大于5μm到100μm的范围内。优选地，支撑层的平均流动孔径为至少25μm，更优选至少50μm。
为了保持有限的死体积的量，支撑层的厚度优选不超过400μm，更优选小于300μm。其厚度通常为至少1μm，优选至少10μm。较高的死体积值是不利的，因为较多的流体(例如血液)被保留在膜结构中，因而产生较少的血浆，并且需要更多的血液以得到相同体积的血浆。
支撑层的孔隙率适宜为至少50％，优选地至少60％，更优选至少70％，甚至更优选至少80％，但是最优选至少90％。可以使用如用于纳米网膜和膜结构所述的相同方法来测定支撑层的孔隙率。
“水通量”在本文中被定义为在1bar的压力下每小时通过每m2材料(分别为纳米网膜、膜结构或支撑层)的洁净水的量(以升计)。如果在大气压(1bar)下测量，支撑层的水通量优选地为至少10000l.h-1.m-2，更优选地为至少20000l.h-1.m-2，例如至少30000l.h-1.m-2。
在一个具体的实施方式中，膜结构包含不止一个支撑层，其中所述支撑层形成梯度孔结构。“梯度孔结构”表示膜结构的平均流动孔径在膜结构的连续层中变化，从而使存在液体和膜结构之间的第一接触的膜结构的一侧处的平均流动孔径最大，而在大多数液体离开膜结构的一侧处的平均流动孔径最小。存在液体和膜结构之间的第一接触的膜结构的一侧在此处和下文中将被称为顶面。其中大多数液体离开膜结构的一侧在此处和下文中将被称为底面。因此一个优选的实施方式是其中顶面的层具有最大的平均流动孔径而底面的层具有最小的平均流动孔径的膜结构。任选地，存在具有中间的平均流动孔径的中间层。
在本发明的另一个实施方式中，膜结构仅包含一个支撑层和一个纳米网膜层。在一个优选的实施方式中，支撑层位于膜结构的顶面，而纳米网膜位于膜结构的底面。
优选地，支撑层是亲水的；支撑层可以由亲水材料制成或者如果支撑层由疏水材料制成，可以用本文所述的亲水涂层来涂布支撑层。优选地，支撑层和纳米网膜均是亲水的。
合适的支撑材料的实例为微孔膜、纤维状基材、纺织和无纺布或其任意组成。无纺布的实例包括例如熔喷无纺布、针刺无纺布或水刺无纺布和针织布。合适的纤维状的基材的实例包括纸，含有选自包含下列材料的组中的任何纤维状的基材：玻璃，硅石，金属，陶瓷，碳化硅，碳，硼，天然纤维(例如棉、羊毛、大麻或亚麻)，合成纤维(例如粘胶纤维或纤维素纤维)，或由例如聚酯、聚酰胺、聚丙烯酸、聚烯烃、合成橡胶、聚乙烯醇、芳族聚酰胺、含氯纤维和/或含氟纤维、或其任意组合制成的纤维。
如果微孔膜被用作至少一个支撑层，该膜可以由任意聚合物制成，例如聚酰胺，优选脂肪族聚酰胺，例如聚酰胺-6、聚酰胺-46、其共聚物或其混合物。聚合物的其他合适的例子为聚烯烃或卤化的乙烯基聚合物。优选的卤化乙烯基聚合物为聚四氟乙烯(PTFE)。优选的聚烯烃为聚乙烯(PE)，更优选超高分子量聚乙烯(UHMWPE)，其具有至少0.5*106g/mol的重均分子量。由UHMWPE制成的微孔膜例如以商品名SoluporTM购自Lydall，theNetherlands。根据所用材料的性质，可能有利的是，对于某些应用，用合适的涂料涂布材料，例如当材料具有疏水性时，涂料为亲水涂料。
相对于微孔膜的总重量，存在于微孔膜中的聚烯烃或卤化的乙烯基聚合物的量为例如至少20wt％、例如至少50wt％。
可以使用本领域技术人员已知的方法来制备微孔膜。例如在US3,876,738中，其描述了可以通过下列方法来制备微孔膜：通过在含有对于聚合物的非溶剂体系的淬火液中将聚合物溶液的浇铸膜淬火以在所得到的聚合物膜中形成微孔。例如，US5,693,231描述了一种用于制备微孔聚合物膜的方法，US5,264,165描述了一种用于制备聚酰胺-46微孔膜的方法。
原则上支撑层的基重不重要，可以例如在1-300g/m2的范围内。
优选地，纳米网膜与一个或更多个支撑层相互接触，因为这样可以提供机械支撑和/或减少所谓“死体积”的量，即停留在膜结构内而不是流经膜结构的待分离的液体的量。
除了纳米网膜和支撑层之外，膜结构可以包含其他层。这些层可以是增大待分离组分的分离和/或增大膜结构的拉伸强度的层。例如，膜结构可以进一步包含“功能性”膜层、其他纳米网膜、和/或织物层。如果根据本发明的膜结构中存在多微孔的支撑层，所述织物层优选地与支撑层接触。如果本发明的膜结构中不存在多微孔的支撑层，所述织物层也可以作为支撑层。在这种情况下，织物层和纳米网膜优选地相互接触。织物层可以例如为上面所述的任意无纺支撑物或任意纤维状的基材。一种有利的膜结构是包含三个层的结构，其中顶部是由聚酰胺制成的无纺层，第二层由聚酰胺制成，第三层由聚酰胺纳米网膜制成。优选地，支撑层的厚度为约75μm和20μm。这种结构的优点在于，其能过滤大量血液或含有其他生物材料的液流。
如果纳米网膜直接纺在平均流动孔径大的支撑表面，可以使用形成纳米纤维梯度的多个纳米网膜。例如WO2008/142023A2描述了如何纺制多个层的梯度纳米网膜。在本发明中可以制备两层的纳米网膜，其中顶层是由数均直径在400-600nm范围内的纳米纤维制成，而另一层(底层)可以由数均直径在100-390nm范围内的纳米纤维制成。
如本文所定义，两个层优选地通过粘接、粘附或层压在一起而“相互接触”。
在一个具体的实施方式中，膜结构的至少一个层被涂布。“被涂布”表示至少一个层与涂料溶液接触，从而使涂料溶液浸渍该层。所以，例如纳米网膜层和/或支撑层和/或膜结构的任意其他层可以被涂布。
可以通过将纳米网膜和/或多微孔支撑层浸入如本文和Holmes，P.F.等，JournalofBiomedicalMaterialsResearchPartA，Surface-modifiednanoparticlesasanew，versatile，andmechanicallyrobustnonadhesivecoating：Suppressionofproteinadsorptionandbacterialadhesion，volume91，Issue3，Date：1December2009，Pages：824-833中所描述的非生物结垢溶液中，来用非生物结垢涂料涂布纳米网膜和/或多微孔支撑层，。
涂料溶液的实例包括防结垢涂料溶液，例如诸如WO2006/016800中所述的防生物结垢涂料溶液。WO2006/016800公开了一种涂料溶液，其包含接枝有反应性基团和亲水性聚合物链的颗粒。所述颗粒优选地为平均最小直径小于10μm的无机颗粒，例如SiO2、TiO2、ZnO2、SnO2、Am-SnO2、ZrO2、Sb-SnO2、Al2O3、Au或Ag颗粒。亲水性聚合物链可以包含下列单体单元：氧化乙烯、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸-2-羟乙酯、磷酸胆碱、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯或糖类。
在例如WO2010/049535中描述了其他防生物结垢的涂料溶液。WO2010/049535公开了一种涂料组合物，它在25℃下的表面张力低于40mN/m的溶胶中包含接枝有反应性基团和亲水性聚合物链的纳米颗粒。反应性基团可以选自丙烯酸酯类、甲基丙烯酸酯类、环氧、乙烯基醚类、烯丙基醚类、苯乙烯类、或其组合的组中。亲水性聚合物链可以包含下列单体单元：氧化乙烯、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸-2-羟乙酯、磷酸胆碱、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯或糖类。纳米颗粒可以包含SiO2。涂料组合物可以包含UV-光引发剂，并且可以包含选自下组的溶剂：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、甲基醚酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮、乙酸戊酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、丁基乙二醇乙酸酯、丁基乙二醇、乙基乙二醇、2-硝基丙烷、及其组合。
在一个优选的实施方式中，膜结构的至少一个层涂有防生物结垢涂料。通过用防生物结垢涂料涂布膜结构的至少一个层，增大了血浆中的蛋白质回收。如果膜结构用于诊断，这将增强分析分辨率。如果膜结构用于透析，透析的效率将增大。
或者，膜结构的至少一个层，优选支撑层、优选微孔膜可以使用聚合物涂料溶液来涂布，所述聚合物涂料溶液例如包含选自由下列组成的组中的聚合物：聚酯、聚酰胺(例如如本文所述的聚酰胺，如聚酰胺-46)、聚脲、聚氨酯、或其组合或其共混物或其弹性共聚物衍生物。例如在WO2009/063067中给出了如何浸渍膜层的描述。
使用包含聚酰胺-46的涂料溶液的好处在于膜结构的热稳定性增大。如果使用聚酰胺-46涂料溶液来涂布支撑层，支撑层显示出对纳米网膜改善的粘附性，使得诸如热熔融或向支撑层涂覆胶水的技术显得很多余。
聚合物涂料溶液中亲水性聚合物(例如聚酰胺-46)的使用提供了将疏水性纳米纤维或疏水层分别转换为亲水层的可能。如上面所讨论，膜结构的亲水性越高，膜结构的可润湿性和水通量越好。
要涂布的层可以例如为支撑层和/或由纳米纤维制成的纳米网膜和/或织物层和/或任意其他层。
在一个实施方式中，本发明涉及一种膜结构，其包含超高分子量聚乙烯或(延伸的)聚四氟乙烯的微孔膜层作为顶层，其中已用聚酰胺-46和/或防(生物)结垢涂料涂布所述微孔膜层；包含聚酰胺-46纳米纤维的纳米网膜作为底层，其中优选用上面所述的防生物结垢涂料涂布所述纳米网膜。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种膜结构，其包含无纺支撑层作为顶层，其中可以用防(生物)结垢涂料涂布所述支撑层；包含聚酰胺-46纳米纤维的纳米网膜作为底层，其中优选用上面所述的防生物结垢涂料涂布所述纳米网膜。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种膜结构，其包含聚酰胺-46纳米纤维的纳米网膜作为底层，其中优选用上面所述的防生物结垢涂料涂布所述纳米网膜；包含亲水性聚酰胺的微孔膜作为顶层，其中可以用防(生物)结垢涂料涂布所述微孔膜。
一方面，本发明涉及一种膜盒，其包含本发明的膜结构。“膜盒”表示含有一个或更多个本发明的膜结构的结构(壳体)。
另一方面，本发明涉及一种设备，其包含本发明的膜结构或膜盒。所述设备可以是在例如诊断中用于血浆和血清分离的设备；预分析系统，例如血液采集设备，如管和毛细管或生物传感器。同样，所述设备可以是其中过滤器用于体外循环回路的设备，例如在心脏搭桥手术、血液氧合等。
在肾透析中，本发明的膜结构优选地与反冲洗装置组合使用。反冲洗装置的优点为，降低膜结构的结垢，从而可以在较长的时间内保持高通量。
本发明还涉及本发明的膜结构、膜盒或设备在血液过滤或诊断中的用途。
本发明还涉及本发明的膜结构、膜盒或设备在下列任何一个应用中的用途：分子分离和过滤(例如气体/气体过滤、高温气体过滤)、颗粒过滤、液体过滤(例如微滤、超滤、纳滤、反渗滤)；废水净化、油和燃料过滤；电化学应用，包括电渗析、电去离子、电池(例如电池分离器)和燃料电池；包括药物和功能食品组分的控制释放应用；渗透萃取、渗透蒸发和接触器应用；酶的固定、增湿器、药物输送；(工业)擦拭布、手术服和手术帘、伤口敷料、组织工程、防护服、催化剂载体和各种涂层。
将通过下列实施例来说明本发明，但本发明并不限于此。
实施例
用聚酰胺-4，6制备纳米网膜，聚酰胺-4，6通过标准的聚合技术制备。使用聚酰胺-4，6在甲酸和乙酸的混合物中的溶液，通过本文所述的静电纺丝来制备纳米网膜。混合物由40wt％甲酸和60wt％乙酸组成。甲酸得自Merck(Proanalyse，98-100％)。乙酸也得自Merck(99+％)。
纳米网膜被纺到其上的支撑层是Novatexx2597。Novatexx2597是无纺支撑材料，可商购自FreudenbergFiltrationTechnologiesKG。其为基于聚酰胺-6和聚酰胺-6，6的共混物的支撑材料。
测定由PA-4，6制成的纳米网膜和所用支撑层的可润湿性。所有均表现出立即润湿。还测试了对比例A的亲水性。过滤器的两个面看来在亲水性方面有差异，孔最大的那面具有最高的亲水性。在孔最小的那面(具有不闪亮表面的那一面)，水滴暂时停留，仅仅开始缓慢散布，表明其亲水性较小。
实验
为了测试根据本发明的膜结构的性能，在血液分离试验中使用所述膜结构和现有技术的血液分离过滤器(对比例)。在血液分离试验中，将来自健康志愿者的20μl新鲜血液沉积到膜结构的顶部和对比过滤器的顶部。对比过滤器是商购自PallCorporation的过滤器。该过滤器作为PallVividGF过滤器售出。
在血液分离试验中，测定血液通过膜结构的速度(“血液垂直芯吸”)以及血液在膜结构的顶部散开(“血液横向芯吸”)的速度。此外，测定膜结构或对比过滤器顶部的血液颗粒在横向扩散多远；这也可以通过目视检查来确定。(结果可以为：微红，表示血细胞在横向扩散，而黄色表示血细胞几乎没有在横向扩散)。
此外，测定穿过膜的血浆是否含有大量血液颗粒，这指示了分离性能。通过目视检查来确定分离性能。当通过膜结构或对比过滤器的血浆是透明的时，表明血浆几乎不含有任何血细胞。
此外，在一些实施例和对比例中测定所用材料的凝血活化潜力如何。这通过凝血酶生成来进行。用基底接触活化低的3.2％(w/v)的含柠檬酸的贫血小板血浆(PPP)来培育过滤材料的冲压件(圆形，直径为5mm)。用180μlPPP在96孔板中培育滤盘15和30分钟，同时在室温下摇动。培育之后，两次将80μl的各个样品立即转移到新的96孔板中，用于凝血酶生成。
通过CAT法(ThrombinoscopeBV)测量不存在或存在滤盘时人的贫血小板血浆的凝血酶生成，其使用了对凝血酶亲和性低的荧光底物(Z-Gly-Gly-Arg-AMC)，来连续监测血浆凝固时的凝血酶活性。测试在80μl人的贫血小板标准混合血浆中进行，总体积为120μl。向80μl血浆样本中加入20μlMP-试剂(0pMTF，24μM磷脂，以20∶20∶60摩尔％的PS∶PE∶PC)。该MP-试剂可商购自ThrombinoscopeB.V.，theNetherlands。在37℃下培育10分钟之后，加入20μlFluCa(2.5mM荧光底物，87mM氯化钙)，以开始记录凝血酶的生成。
为了校正内滤效应和底物消耗，各凝血酶生成测试都要用荧光曲线校准，该荧光曲线是在具有相同血浆(80μl)并加入固定量的凝血酶-α2-巨球蛋白组合(20μlThrombinCalibrator，ThrombinoscopeBV)和20μlFluCa(2.5mM荧光底物，100mM氯化钙)的样本中得到。在装有390/460过滤装置荧光读数仪(ThermoLabsystemsOY，HelsinkiFinland)上读取荧光值，用Thrombinoscope软件(ThrombinoscopeBV)计算凝血酶生成曲线。
此外，在一些实施例和对比例中测定所用材料是否吸附血液中的蛋白。用75倍稀释的NormalPoolPPP2011(NP11)来培育过滤材料的冲压件(圆形，直径为5mm)。通过本领域技术人员已知的方法得到参比的血液样本NP11，例如参见ThrombosisandHaemostasis，2008，100(2)(Aug)，pg362-364，其通过引用结合在本文中。培育在室温和摇动下进行60分钟。之后评估经培育血浆的蛋白含量。通过DCTM(去垢剂兼容)蛋白测定(Bio-Rad)来估算总的蛋白，这是用去垢剂增溶之后蛋白浓度的比色测定方法。DC蛋白测定是用标准实验室用的分光光度计或微孔板检测仪在650-750nm下进行。
结果显示在下面的表和图中。
各表的说明
表1给出了膜结构(包括根据本发明的膜结构和对比例的膜结构)中所用材料的描述；
表2描述了膜结构的性能；以及
表3描述了血液分离试验的结果。
对比例A是可商购的PallVividGF过滤器；
对比例B是无纺支撑材料：Novatexx2597，其可商购自FreudenbergFiltrationTechnologiesKG。
实施例1、2、3和4均为静电纺丝在对比例B的无纺支撑层Novatexx2597上的PA-4，6纳米网膜膜结构。实施例1-4在平均流动孔径方面不同。详情请参见表1。
通过称取样品用乙醇洗涤之前和之后并在空气中干燥后的重量，来测定浸出物的量。
结构
从表1的结果中，可以明显看出：与现有材料(对比例1)相比，根据本发明的材料的使用(实施例1-4)产生较少的浸出物。此外，可以从表2中推断出：根据本发明的膜结构的死体积远小于现有技术材料的死体积。从表3可以推断出：通过根据本发明的膜结构，血液分离的时间明显缩短。此外，与现有技术材料相比，使用本发明的膜每μl血液产生的血浆体积较高。
可以明显地看出，与使用现有技术的过滤器(图2)相比，根据本发明的膜结构的使用(表3)产生较小的凝血活化潜力。附图1仅用于参比的目的，示出了分析期间不使用过滤器时的测量结果。
在测定吸附到膜结构的蛋白量的试验中，根据本发明的膜结构看来没有从血液中吸附可检测到的量的蛋白。

Claims (18)

1.包含多个层的膜结构，其中
所述多个层中的至少一个是由聚合物纳米纤维制成的纳米网膜，所述纳米纤维包含聚酰胺-46、其共聚酰胺和其混合物；
所述纳米网膜的平均流动孔径在50nm-5μm的范围内；
所述纳米纤维的数均直径在100-600nm的范围内；
所述纳米网膜的基重在1-20g/m2的范围内；
所述纳米网膜的孔隙率在60-95％的范围内；
所述多个层中的至少一个为支撑层，其平均流动孔径在大于5μm到
100μm的范围内，其厚度不超过400μm，其孔隙率为至少50％且在
1bar的压力下测量，其水通量为至少10000l.h-1.m-2；并且
所述纳米网膜是亲水的。
2.如权利要求1所述的膜结构，其中，所述支撑层是亲水的。
3.如权利要求1所述的膜结构，其中，所述纳米网膜是经涂布的。
4.如权利要求1所述的膜结构，其中，所述纳米网膜用防结垢涂料涂布。
5.如权利要求4所述的膜结构，其中，所述防结垢涂料是防生物结垢涂料。
6.如权利要求1所述的膜结构，其中，所述支撑层是微孔层。
7.如权利要求6所述的膜结构，其中，所述微孔层由超高分子量聚乙烯制成。
8.如权利要求6所述的膜结构，其中，所述微孔层由涂有防结垢涂料的超高分子量聚乙烯制成。
9.如权利要求1所述的膜结构，其中，所述膜结构的至少一个层是经涂布的。
10.如权利要求9所述的膜结构，其中，所述膜结构的至少一个层涂有防结垢涂料。
11.如权利要求9所述的膜结构，其中，所述膜结构的至少一个层涂有防生物结垢涂料。
12.如权利要求1所述的膜结构，其中，所述支撑层位于所述膜结构的顶面，所述纳米网膜位于所述膜结构的底面。
13.膜盒，其包含根据权利要求1-12中任意一项所述的膜结构。
14.一种设备，其包含权利要求1-12中任意一项所述的膜结构或权利要求13所述的膜盒。
15.权利要求1-12中任意一项所述的膜结构、权利要求13所述的膜盒或权利要求14所述的设备在血液过滤中的用途。
16.权利要求1-12中任意一项所述的膜结构、权利要求13所述的膜盒或权利要求14所述的设备在下列任何一个应用中的用途：分子分离和过滤、颗粒过滤、液体过滤；废水净化、油和燃料过滤；包括药物和功能食品组分的控制释放应用；渗透萃取、渗透蒸发和接触器应用；酶的固定、增湿器、药物输送；擦拭布、手术服和手术帘、伤口敷料、组织工程、防护服、催化剂载体和各种涂层。
17.权利要求1-12中任意一项所述的膜结构、权利要求13所述的膜盒或权利要求14所述的设备在下列任何一个应用中的用途：气体-气体过滤、高温气体过滤、微滤、超滤、纳滤、反渗滤；工业擦拭布。
18.权利要求1-12中任意一项所述的膜结构、权利要求13所述的膜盒或权利要求14所述的设备在诊断设备中的用途。
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