CN102911225A

CN102911225A - 红霉素a肟的清洁化合成方法及其特别组合的反应设备

Info

Publication number: CN102911225A
Application number: CN2011102211554A
Authority: CN
Inventors: 王兴路; 孙洋涛; 张允杰; 李凡华; 范兴山
Original assignee: SHANDONG FANGMING PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: SHANDONG FANGMING PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Priority date: 2011-08-04
Filing date: 2011-08-04
Publication date: 2013-02-06

Abstract

本发明属于药物中间体合成技术领域，公开了一种红霉素A肟的清洁化合成方法及其特别组合的反应设备，包括以下过程：以极性溶剂溶解硫红、羟胺的无机酸盐、水溶性的碱后，加入脱水剂，通过特别组合的反应设备，控制一定的出口压力，恒沸脱水，经过一定时间使红霉素A的肟化进行完全。然后降温使肟盐充分沉淀，后过滤。后将肟盐按照常规方法转碱。肟盐母液经过补充一定量原材料后继续进行肟化合成。如此周而复始，使硫红和辅助材料都得到充分的利用，整体收率都得到提高。特别组合的反应设备主要包括1水浴锅、2反应容器、3分馏柱、4分液器、5冷凝器、6搅拌电机、7缓冲瓶、8真空表、9调节阀、10真空泵、11温度计。

Description

红霉素A肟的清洁化合成方法及其特别组合的反应设备

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域。尤其是一种医药原料中间体红霉素A肟的清洁化合成方法及其特别组合的反应设备。

背景技术

红霉素A肟是以硫氰酸红霉素为原料合成部分第二代大环内酯类抗生素---阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素等的关键中间体。

红霉素是大环内酯类抗生素中的最典型，也是最重要的药物之一，它具有大环内酯类抗生素的各种优越性能。红霉素作为一种价格便宜、疗效确切的药物，在临床上得到了非常广泛的应用，并且红霉素已成为广大呼吸道患者的首选用药。

但红霉素也存在诸多固有缺点：例如对革兰阴性菌作用弱，使这些菌产生耐药性；在酸性条件下不够稳定，口服生物利用度低；对胃肠道有不良刺激作用等。为了克服上述缺陷并提高红霉素对革兰氏阴性菌、耐药金黄色葡萄球菌及较难控制的衣原体、支原体和军团菌的抗菌效果，降低毒副作用等，近年来在红霉素衍生物的研究和开发方面取得了很大进展。

1971年，Kurath等阐明了红霉素的酸性降解机制，发现提高红霉素稳定性和抗菌活性的关键问题是对红霉素分子内环降解作用的抑制，并对红霉素分子加以修饰，由此合成了很多新型的红霉素衍生物---第二代大环内酯类抗生素，包括阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素和氟红霉素等。

红霉素肟的合成是阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素的关键一环，长期以来很多化学工作者，主要围绕反应溶剂和介质的PH值对肟化反应的影响开展过大量工作。1966年Djokic等人首次报道在无水甲醇中，以碳酸钡游离盐酸羟胺与红霉素A反应合成红霉素A肟盐酸盐。后有辉瑞公司用醋酸钠代替吡啶、咪唑等游离羟胺在甲醇中于室温下与红霉素A反应4天，收率达到84.9%。1991年法国罗素公司首次提出采用三乙胺作为游离羟胺的碱，制备红霉素A肟。2000年后国内主要采用甲醇-乙酸钠、甲醇-三乙胺体系的以红霉素A 为原料合成红霉素A肟，红霉素A肟的收率和纯度均到达90%以上，后因为硫氰酸红霉素A比红霉素A价格低30%，国内开始采用硫氰酸红霉素A代替红霉素A来合成红霉素A肟。

红霉素A肟的合成反应原理如下：

在该合成反应中总体是一个需要弱酸催化的有水脱出的可逆的放热反应，减少体系中的水、使产物形成硫氰酸盐沉淀出来和降低反应温度都可以使反应向正方向进行，在催化方面有主动加入弱酸催化的、有控制体系的PH值的，现有合成过程均是在一次性投加的无水体系，低温搅拌或高温回流反应，反应完成后就一次性将红霉素A肟提出，除溶剂可以回收脱水后套用外，多数原料如：盐酸羟胺、三乙胺和乙酸钠在过量较多的情况下得不到回收利用，在专利CN 101077882A中以无机氨游离羟胺，作者阐明母液可以连续套用，但是反应生成水势必影响母液套用次数。总之，原有红霉素A肟的生产方法，成本相对较高、环境污染程度较大，不利于该药品的普及和应用。

发明内容

发明目的：本发明的目的就是充分应用了该反应的基本原理，提供一种比较合理的物料配比和合成过程，在没有增加太多操作，应用共沸脱水和母液多次套用技术合成红霉素类药物中的间体红霉素A肟，使得收率较高，安全环保。

技术方案：本发明的药物中间体红霉素A肟的清洁化合成方法，是以极性溶剂溶解硫氰酸红霉素、羟胺的无机酸盐、水溶性的碱后保持一定的酸碱度，加入脱水剂，通过特别组合的反应设备，控制一定的出口压力，维持30℃到80℃温度恒沸脱水，经过一定时间使红霉素A的肟化进行完全。然后降温使硫氰酸红霉素肟的盐充分沉淀，后过滤。后将硫氰酸红霉素肟的盐按照常规方法转碱、滴水析晶，继续用于合成阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素等。过滤后的母液经过补充一定量的硫氰酸红霉素、羟胺的无机酸盐、水溶性的碱、恒沸剂后继续进行红霉素的肟化合成。如此周而复始，使硫氰酸红霉素和辅助材料都得到充分的利用，整体收率都得到提高。特别组合的反应设备主要包括1水浴锅、2反应容器、3分馏柱、4分液器、5冷凝器、6搅拌电机、7缓冲瓶、8真空表、9调节阀、10真空泵、11温度计。

本发明工艺安全环保，质量好，成本低，能用于工业化生产，其突出特点是废水量减少了，而且污染程度大大的降低了。

下面具体结合反应条件、物料配比、操作方法详述工艺流程如下：

先在室温常压下，将一定量极性溶剂投入反应釜，溶解硫氰酸红霉素、羟胺的无机酸盐、水溶性的碱，溶剂用量为硫氰酸红霉素重量的1-10倍，本工艺中优选1.5-3倍，硫氰酸红霉素：羟胺的无机酸盐：水溶性的碱=1:1.5-15:1-13（摩尔比）本工艺中优选1:4-6:3-4.5.然后保持一定的酸碱度，再加入脱水剂，脱水剂的用量为溶液总量的10-100%，并根据脱水剂恒沸点，控制一定的出口压力，维持30℃到80℃温度恒沸脱水，脱水剂能和水形成二元或三元恒沸物，恒沸物经过分馏塔进入冷凝器冷凝，和水分层，分层后，脱水剂再回流到反应体系继续带水，经过一定时间使红霉素A的肟化进行完全又无水脱出后。降温使硫氰酸红霉素肟的盐充分沉淀，后过滤。后将硫氰酸红霉素肟的盐按照常规方法转碱、滴水析晶，继续用于合成阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素等。过滤后的母液经过分析，补充一定量的硫氰酸红霉素、羟胺的无机酸盐、水溶性的碱、恒沸剂后继续进行红霉素的肟化合成。如此周而复始，使硫氰酸红霉素和辅助材料都得到充分的利用。

技术效果：

本发明的优点在于，以价格较低、稳定易得的工业原料硫氰酸红霉素和羟胺的无机酸盐、水溶性的碱反应，以在PH值6.8-6.9的条件下形成的弱酸性的离子作催化剂，以恒沸剂恒沸带水，促进红霉素的完全转化。本工艺安全环保，质量好成本低，能用于工业化生产。具体体现在一下几方面：

1. 本发明选用原料硫氰酸红霉素价格较低、稳定易得。

2. 本发明选用水溶性的碱游离羟胺和带出因不断补加羟胺的无机酸盐而带入的无机酸根离子。

3. 本发明选用脱水剂恒沸脱水，使主反应进行的比较完全。

4. 本发明合成过程不但能排出因不断补加羟胺的无机酸盐而带入的无机酸根离子而且能排出反应不断生成的水，使得该体系在补加一定的原料后能保持比较稳定的化学组成，使母液连续套用得以实现。

5. 本发明因母液的连续套用不但使红霉素肟的收率达到最高，而且充分利用溶剂和辅助材料，不但经济效益好而且环境污染小，废水容易处理。

6.本发明特别组合的设备，系统压力容易控制，分馏效果好。

7.本发明的优点还体现在由于对以上各优点的共同使用，使得该红霉素A肟的合成工艺非常适合于工业化生产，并且成本很低。

附图说明：

图1是：合成红霉素A肟的反应设备。

具体实施方式如下：

实施例1：先在室温常压下，将一200g无水乙醇投入1000ml四口烧瓶，加入98%盐酸羟胺36g和96%的氢氧化钠15.8g，搅拌溶解，并有固体氯化钠生成，再加入84%的硫氰酸红霉素100g，搅拌溶解，再加入40g二氯乙烷，装上竖直刺形分留住，分留住上装一个恒压分液漏斗，恒压分液漏斗底部由砂蕊制作一个防水层（在自然重力下，低粘度的有机溶剂可以通过，水不会透过），恒压分液漏斗上装一个冷凝器，水浴加热到50-55摄氏度，因二氯甲烷沸点较低，系统出口压力设为常压，二氯甲烷携带水分汽化蒸出，经冷凝后在恒压分液漏斗内分层，二氯甲烷以恒定的速度返回反应液内继续汽化带水，水分被滞留在恒压分液漏斗内，当反应运行36个小时，恒压分液漏斗中的水分约8.5mL时不在增加，肟化反应完全。降温到20摄氏度再搅拌5个小时后过滤分离，加20g冰至5摄氏度以下的无水乙醇洗涤滤饼，将得到的硫氰酸红霉素肟烘干，干重102g，纯度75.4%，单步收率90%。

将得到的102g硫氰酸红霉素肟加入1000mL烧瓶，加入200g无水乙醇，搅拌分散后，降温到20滴加30%的液体氢氧化钠约13g，调节ph值11后搅拌2小时，滴加水500mL，搅拌5小时后过滤，加水50g洗涤滤饼，干重73g，纯度95%，单步收率97.2%。

实施例2：将例1中得到的250g肟盐母液经分析后加入到1000ml四口烧瓶，补加无水乙醇29g、98%盐酸羟胺11.1g和96%的氢氧化钠6.6g，搅拌溶解，并有少量固体氯化钠生成，再加入84%的硫氰酸红霉素100g，搅拌溶解，再加入20g二氯乙烷，装上竖直刺形分留住，分留住上装一个恒压分液漏斗，恒压分液漏斗底部由砂蕊制作一个防水层（在自然重力下，低粘度的有机溶剂可以通过，水不会透过），恒压分液漏斗上装一个冷凝器，水浴加热到50-55摄氏度，二氯甲烷携带水分汽化蒸出，经冷凝后在恒压分液漏斗内分层，二氯甲烷以恒定的速度返回反应液内继续汽化带水，水分被滞留在恒压分液漏斗内，当反应运行36个小时，恒压分液漏斗中的水分约4.2mL时不在增加，肟化反应完全。降温到20摄氏度再搅拌5个小时后过滤分离，加20g冰至5摄氏度以下的无水乙醇洗涤滤饼，将得到的硫氰酸红霉素肟烘干，干重99.0g，纯度85.1%，单步收率98.4%。

将得到的99.0g硫氰酸红霉素肟加入1000mL烧瓶，加入200g无水乙醇，搅拌分散后，降温到20滴加30%的液体氢氧化钠约13g，调节ph值11后搅拌2小时，滴加水500mL，搅拌5小时后过滤，加水50g洗涤滤饼，干重81g，纯度94%，单步收率97.5%。合计两步总收率为96.0%

实施例3：原料补加参照例2，操作过程同例2，得红肟滤饼干重82g，纯度93.5%、总收率96.6%。

以上过程是该合成方法的包括母液套用的三个具体合成实例，工业生产完全可以依据该工艺的指导原则设计操作规程，制作同等作用的工业化设备，并能实现同等效果的红霉素A肟的清洁化生产。

Claims

1.一种红霉素A肟的清洁化合成方法及其特别组合的反应设备其特征在于以极性溶剂溶解硫氰酸红霉素、羟胺的无机酸盐、水溶性的碱后保持一定的酸碱度，加入脱水剂，通过特别组合的反应设备，控制一定的出口压力，维持一定温度恒沸脱水，经过一定时间使红霉素A的肟化进行完全，然后降温使硫氰酸红霉素肟的盐充分沉淀，过滤后将硫氰酸红霉素肟的盐按照常规方法转碱、滴水析晶，继续用于合成阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素等。

2.一种红霉素A肟的清洁化合成方法及其特别组合的反应设备其特征在于，过滤后的母液经过补充一定量的硫氰酸红霉素、羟胺的无机酸盐、水溶性的碱、恒沸剂后继续进行红霉素的肟化合成，如此周而复始，使硫氰酸红霉素和辅助材料都得到充分的利用，整体收率都得到提高。

3.根据权利要求1所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其使用的极性溶剂包括但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，本工艺中优选乙醇、甲醇，极性溶剂的用量为硫氰酸红霉素重量1-10倍。

4.根据权利要求1所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其使用的羟胺的无机酸盐包括但不仅限于盐酸羟胺、硫酸羟胺等，羟胺的无机酸盐用量为硫氰酸红霉素摩尔数的1.5-15倍。

5.根据权利要求1所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其加入的水溶性的碱为有机碱、无机碱或强碱弱酸盐，包括但不仅限于甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠等，水溶性的碱的用量为硫氰酸红霉素摩尔数的1.0-13倍。

6.根据权利要求1所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其酸碱度控PH值为6-7.5。

7.根据权利要求1所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其加入的恒沸剂为可和水形成恒沸物且和水的相互溶解度比较小的有机溶剂，包括但不仅限苯、甲苯、环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯等。

8.根据权利要求1所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其维持脱水反应的温度为30-80℃。

9.根据权利要求1所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其获得红霉素肟的硫氰酸盐是通过降温后，直接过滤，可加少量溶剂洗滤饼。

10.根据权利要求1所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其母液循环套用的根据是通过恒沸蒸馏不断脱除其中的水分。

11.根据权利要求1所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其系统的绝对压力维持在0.03-0.13MP。

12.根据权利要求1所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其反应时间为10到96个小时，其脱水时间为整体反应时间或选取其中的一段。

13.根据权利要求1所述的一种红霉素A肟的清洁化合成方法其特征在于其主要反应设备包括1水浴锅、2反应容器、3分馏柱、4分液器、5冷凝器、6搅拌电机、7缓冲瓶、8真空表、9调节阀、10真空泵、11温度计。