CN102911058A

CN102911058A - 一种植物生长调节剂抗倒酯中间体3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯的合成方法

Info

Publication number: CN102911058A
Application number: CN2012104701711A
Authority: CN
Inventors: 戚明珠; 冯广军; 孙迎东; 花越如; 吴春中
Original assignee: Jiangsu Yangnong Chemical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Youjia Chemistry Co., Ltd.; Jiangsu Yangnong Chemical Co Ltd
Priority date: 2012-11-19
Filing date: 2012-11-19
Publication date: 2013-02-06
Anticipated expiration: 2032-11-19
Also published as: CN102911058B

Abstract

本发明提供一种3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯的制备方法，包括：（1）2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯和有机碱在20～120℃于非极性有机溶剂中进行成环反应，反应时间为0.5～5hr，得到3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯；（2）向步骤（1）得到的反应混合物中加入有机胺和环丙甲酰氯，在C8以下的小分子醇、醚、酮、腈作为助剂存在下于-5～50℃进行酰基化反应，得到3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯。本发明的方法在酰基化前加入特定的助剂，可以使环丙甲酰氯直接与中间态的3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇钠盐反应得到抗倒酯前体3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯，既缩短了反应时间，简化了合成工艺，也提高了产率，且产物不需提纯可直接重排得到最终产品抗倒酯。

Description

一种植物生长调节剂抗倒酯中间体3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯的合成方法

技术领域

本发明涉及一种植物生长调节剂抗倒酯合成关键中间体3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯的制备方法。

背景技术

抗倒酯为环己烷羧酸类化合物，是优良的植物生长调节剂和除草剂，在禾谷类和油菜作物上苗后施用可以防止作物倒伏并改善收获产率，草坪上使用可以减少修剪次数，施药于甘蔗可以促进成熟。

早期文献报道以2-丙酮基-丁酸二乙酯为原料，在氢化钠作用下成环，不需分离中间体直接与环丙甲酰氯反应得到产品3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯，过程相对简便，但工艺安全性不高，危险化学品氢化钠的使用，很容易引起安全事故，造成不可避免的灾难，生产实施可行性不大。

目前文献报道合成抗倒酯多是先合成其前体3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯，再催化重排得到产品。而合成其前体均是先制备3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯，再与环丙酰氯反应得到3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯。如US4963745由3,5-二羟基苯甲酸为原料，先制备3,5-环己二酮-1-甲酸，再酯化得到3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯，最后与环丙甲酰氯反应得到3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯，过程繁琐，工艺难度大，原料3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯制备过程安全要求极高，生产实施难度大。EP0126713，US4803268，JP59163346，CN1850776A中以2-丙酮基-丁酸二乙酯为原料，在醇钠作用下成环，然后均是要经后处理分离出中间体3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯，再重新添加溶剂与环丙酰氯反应得到3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯。在此之前的技术都认为，如果3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯的生成混合物中直接加入环丙酰氯无法高收率的得到下一步我们所要的抗倒酯前体，因而在这一过程中需加入酸、水、溶剂等分离提纯中间体3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯。这样既增加了物料损耗，也造成了环境污染，产品收率最高仅82%。

由于抗倒酯高效的农药活性成分，优异的植物生长调节作用，特别需要从工业生产成本、反应步骤的简化和安全角度考虑生产制备抗倒酯或其前体，并希望以环境友好、低成本、简单操作的方式进行。

发明内容

本发明设计人通过对抗倒酯及其前体3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯反应条件和反应机理的深入研究，发现以2-丙酮基-丁酸二乙酯为原料，成环、酰化合成3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯，完全可以采用更安全、简便的一步法工艺进行，特别是在酰基化前加入特定的助剂，可以使环丙甲酰氯直接与中间态的3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇钠盐反应得到抗倒酯前体3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯，既缩短了反应时间，简化了合成工艺，也提高了产率，且产物不需提纯可直接重排得到最终产品抗倒酯。

为了实现上述发明目的和效果，本发明提供以下技术方案：

提供一种3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯的制备方法，其制备过程包括如下步骤：

（1）2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯和有机碱在20~120℃于非极性有机溶剂中进行成环反应，反应时间为0.5~5hr，得到3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯；

（2）向步骤（1）得到的反应混合物中加入有机胺和环丙甲酰氯，在C8以下的小分子醇、醚、酮、腈作为助剂存在下于-5~50℃进行酰基化反应，得到3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯。

步骤（1）所述的非极性溶剂可以选自苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷或二氯甲烷中的任意一种。

步骤（1）所述的有机碱可以选自固体甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或两种以上的混合物。

步骤（1）中2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯与非极性溶剂的质量比优选为1:1~1:10，2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯与有机碱的摩尔比优选为1:0.8~1:1.5。

步骤（1）所述的成环反应的温度优选为30~90℃。

步骤（1）所述的成环反应时间优选为1~3hr。

步骤（2）所述的有机胺可以选自N,N-甲基苯胺、三乙胺或三甲胺。

步骤（2）中，加入的环丙甲酰氯与步骤（1）反应起始时的2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯的摩尔比为0.8~1.2:1。

步骤（2）中，加入的有机胺与步骤（1）反应起始时的2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯的摩尔比为0.5~2.0:1。

步骤（2）中，加入的助剂与步骤（1）反应起始时的2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯的质量比为0.01~1:1。

步骤（2）所述的助剂为C8以下的小分子醇、醚、酮、腈的一种或两种以上混合物，优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮或甲基异丁基酮中的一种或两种以上混合物。

步骤（2）所述的酰基化反应的温度优选0~30℃。

作为本发明方法原料的2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯是现有的化合物产品，可以市购获得，或者可以按照以下方法制备：

马来酸二乙酯、丙酮和二乙胺按照5:41:1的摩尔比投入高压釜，加热至155℃，釜内压力为1MPa，保温反应20h，冷却至室温，常压除去低沸物后减压蒸馏，收集155℃~160℃(5mmHg)馏分，得淡黄色液体，即为2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯。

本发明所述的方法所制备的3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯可以在4-二甲氨基吡啶或含氰化合物催化下重排反应得到抗倒酯。

本发明的特点是，在制备抗倒酯的前体3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯过程中，由于本发明所选择的助剂的存在，2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯成环后的产物无需分离可直接与环丙甲酰氯进行酰基化反应，得到所需要的抗倒酯前体3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯，并且反应时间短，产率高，环化、酰基化总收率在92%以上，工艺安全、环保，操作简便，且得到的产物无需提纯，可直接进行下步重排反应得到抗倒酯。

具体实施方式

下面以参考实施例进行描述，需要说明的是，这些实施例仅为了解释说明本发明的优选实施方案，并不意味着限制或限定本发明范围。本领域熟练技术人员易于理解在本发明目的和说明书中公开的发明范围内的各种可能变化或变型，应理解为本发明可以基于本说明书内容的各种模式进行。

实施例1

（1）2-丙酮基-丁酸二乙酯的制备

马来酸二乙酯(344g，2mol)，丙酮(953g，16.4mol)和二乙胺(29g，0.4mol)投入2L高压釜，加热至155℃，釜内压力为1MPa，保温反应20h，冷却至室温，常压除去低沸物后减压蒸馏，收集155℃~160℃(5mmHg)馏分，得398g淡黄色液体，收率为86.5%，

(2)3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇-环丙甲酸酯合成

干燥的四口瓶中，投入固体甲醇钠52g、甲苯1000g；开启搅拌，升温至50℃，滴加步骤（1）得到的2-丙酮基-丁酸二乙酯200g，滴加毕，保温1hr。保温毕，加入甲醇50g并降温至0~10℃，加入N,N-二甲基苯胺100g，并滴加环丙酸酰氯100g。滴加毕保温5hr，保温毕加入300g水，溶解搅拌30min，静置30min，得到1200g油层，分析含量为16.83%，收率为92.2%；

（3）抗倒酯合成

步骤（2）得到的3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇-环丙甲酸酯甲苯液，升温至60℃，加入6gDMAP，保温3hr，保温毕，降温至0~5℃，加入500g水，并用30%盐酸酸化pH至1~2，萃取搅拌30min，静置30min后分层。水层用200ml甲苯萃取2次。合并油层脱除溶剂，得到黄色液体175.7g即为需要的产品抗倒酯。收率87%。

实施例2

（1）2-丙酮基-丁酸二乙酯制备同实施例1。

（2）3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇-环丙甲酸酯合成

干燥的四口瓶中，投入固体乙醇钠65g、甲苯800g；开启搅拌，升温至90℃，滴加步骤（1）得到的2-丙酮基-丁酸二乙酯200g，滴加毕，保温1hr。保温毕，加入乙醇100g，并降温至0~10℃，加N,N-二甲基苯胺100g，并滴加环丙酸酰氯100g。滴加毕保温5hr。后处理操作同实例1。收1000g油层，分析含量为20.38%，收率为93%；

（3）抗倒酯合成

上步得到的3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇-环丙甲酸酯甲苯液，升温至60℃，加入6gDMAP，保温3hr，保温毕，降温至0~5℃，加入500g水，并用30%盐酸酸化pH至1~2，萃取搅拌30min，静置30min后分层。水层用200ml甲苯萃取2次。合并油层脱除溶剂，得到黄色液体179.3g即为需要的产品抗倒酯。收率88%。

实施例3

3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇-环丙甲酸酯合成

干燥的四口瓶中，投入固体叔丁醇钠75g、甲苯1000g；开启搅拌，升温至90℃，滴加市购的2-丙酮基-丁酸二乙酯200g，滴加毕，保温1hr。保温毕，加入四氢呋喃100g，并降温至0~10℃，加入三乙胺88g，并滴加环丙酸酰氯100g。滴加毕保温5hr。后处理操作同实例1。得到1200g油层，分析含量为16.76%，收率为91.8%。

实施例4

3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇-环丙甲酸酯合成

干燥的四口瓶中，投入固体叔丁醇钠75g、甲苯1000g；开启搅拌，升温至90℃，滴加市购的2-丙酮基-丁酸二乙酯200g，滴加毕，保温1hr。保温毕，加入乙腈80g，并降温至0~10℃，加入三乙胺88g，并滴加环丙酸酰氯100g。滴加毕保温5hr。后处理操作同实例1。得到1200g油层，分析含量为16.79%，收率为91.94%。

实施例5

3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇-环丙甲酸酯合成

干燥的四口瓶中，投入固体叔丁醇钠75g、甲苯1000g；开启搅拌，升温至90℃，滴加市购的2-丙酮基-丁酸二乙酯200g，滴加毕，保温1hr。保温毕，加入二甲基甲酰胺80g，并降温至0~10℃，加入三乙胺88g，并滴加环丙酸酰氯100g。滴加毕保温5hr。后处理操作同实例1。得到1200g油层，分析含量为16.82%，收率为92.11%。

实施例6

3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇-环丙甲酸酯合成

干燥的四口瓶中，投入固体甲醇钠60g、甲苯1000g；开启搅拌，升温至50℃，滴加市购的2-丙酮基-丁酸二乙酯200g，滴加毕，保温1hr。保温毕，加入丙酮30g，并降温至0~10℃，加入三乙胺88g，并滴加环丙酸酰氯100g。滴加毕保温5hr。后处理操作同实例1。得到1200g油层，分析含量为16.88%，收率为92.44%。

实施例7

3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇-环丙甲酸酯合成

干燥的四口瓶中，投入固体叔丁醇钾85g、甲苯1000g；开启搅拌，升温至90℃，滴加市购的2-丙酮基-丁酸二乙酯200g，滴加毕，保温1hr。保温毕，加入乙醚20g，并降温至0~10℃，加入三乙胺88g，并滴加环丙酸酰氯100g。滴加毕保温5hr。后处理操作同实例1。得到1200g油层，分析含量为16.8%，收率为92%。

实施例8

3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇-环丙甲酸酯合成

干燥的四口瓶中，投入固体甲醇钠60g、二氯乙烷1000g；开启搅拌，升温至回流，滴加市购的2-丙酮基-丁酸二乙酯200g，滴加毕，保温1hr。保温毕，加入甲醇20g，并降温至0~10℃，加入三乙胺88g，并滴加环丙酸酰氯100g。滴加毕保温5hr。后处理操作同实例1。得到1200g油层，分析含量为16.85%，收率为92.27%。

对比实施例1

（1）3-羟基-5-乙氧羰基环己-2-烯-1-酮的制备

反应瓶中投入40ml无水甲醇，28%的甲醇钠(11ml，0.056mol)，滴加2-丙酮基丁酸二乙酯(12g，0.052mol)，滴加完毕后加热回流反应5h。反应液冷却，浓缩回收甲醇，残余物中加入水80ml，用二氯乙烷(50ml)洗两次，水相中加1N的HCl(80ml)，再用二氯乙烷(50ml)萃取两次，取有机相，干燥，浓缩，得8.2g淡黄色粘稠液体。收率为85.7%，含量为93.1%。

（2）3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯的制备

三乙胺(3.2ml)，上步产物(4g，0.02mol)溶于分子筛干燥的二氯乙烷(50ml)，冰浴下滴加环丙甲酰氯(2.4g，0.023mol)，加毕反应液升至室温，搅拌过夜，TLC检测反应结束。反应液抽滤，滤饼用二氯乙烷(10ml)洗，合并滤液，用1N的HCl(50ml)洗两次，干燥，浓缩，得黄色油状液体4.8g，未经纯化直接用于下步反应。收率95.24%，两步收率81.62%。

（3）抗倒酯合成

上步所得油状液体溶于二氯乙烷(30ml)，投入4-二甲氨基吡啶(DMAP 0.3g，2.4mmol)，加热回流5h，TLC检测反应终点。反应液用1N的HCl(40ml)洗两次，有机相干燥，浓缩，得黄棕色液体5.1g，减压蒸馏，收集在150~154℃(50Pa)的粘稠液体,0℃下静置结晶，得到抗倒酯3.46g，收率72.08%。

对比实施例2

（1）3-羟基-5-乙氧羰基环己-2-烯-1-酮的制备

反应瓶中投入40ml 15%的乙醇钠(25g，0.055mol)，滴加2-丙酮基丁酸二乙酯(12g，0.052mol)，滴加完毕后加热回流反应5h。反应液冷却，浓缩回收乙醇，残余物中加入水80ml，用二氯乙烷(50ml)萃取两次，水相中加1N的HCl(80ml)，再用二氯乙烷(50ml)萃取两次，取有机相，干燥，浓缩，得8.3g淡黄色粘稠液体。收率为86.7%，含量为93%。

（2）3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯的制备

三乙胺(3.2ml)，上步产物(4g，0.02mol)溶于分子筛干燥的二氯乙烷(50ml)，冰浴下滴加环丙甲酰氯(2.4g，0.023mol)，加毕反应液升至室温，搅拌过夜，TLC检测反应结束。反应液抽滤，滤饼用二氯乙烷(10ml)洗，合并滤液，用1N的HCl(50ml)洗两次，干燥，浓缩，得黄色油状液体4.78g，未经纯化直接用于下步反应，收率94.84%。两步收率82.22%。

Claims

1.一种3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯醇环丙甲酸酯的制备方法，包括如下步骤：

2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的非极性溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷或二氯甲烷中的任意一种。

3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的有机碱选自固体甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或两种以上的混合物。

4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯与非极性溶剂的质量比为1:1~1:10；2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯与有机碱的摩尔比为1:0.8~1:1.5。

5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的成环反应的温度为30~90℃。

6.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的成环反应时间为1~3hr。

7.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的有机胺选自N,N-二甲基苯胺、三乙胺或三甲胺。

8.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，加入的环丙甲酰氯与步骤（1）反应起始时的2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯的摩尔比为0.8~1.2:1；加入的有机胺与步骤（1）反应起始时的2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯的摩尔比为0.5~2.0:1；加入的助剂与步骤（1）反应起始时的2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯的质量比为0.01~1:1。

9.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的助剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醚、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮或甲基异丁基酮中的一种或两种以上混合物。

10.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的酰基化反应的温度为0~30℃。