CN102898661A - 原位注射聚乙二醇型水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种原位注射聚乙二醇型水凝胶的制备方法，包括：以聚乙二醇和硫代苹果酸为原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯；以聚乙二醇和马来酸酐为初始原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备多双键线形聚乙二醇型聚醚酯；分别将多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯及多双键线形聚乙二醇型聚醚酯溶PBS缓冲溶液中，两份溶液迅速混匀，静置，制得原位注射聚乙二醇型水凝胶。该方法操作简单，条件易控制，适于工业化生产。本发明还公开了一种原位注射聚乙二醇型水凝胶，具有可降解、可原位注射性能。
Description
技术领域
本发明涉及原位注射水凝胶的制备领域，具体涉及一种原位注射聚乙二醇型水凝胶及其制备方法。
背景技术
实现药物在人体病变部位的控制释放是一种理想的治疗疾病的方法。将药物包埋或者键合到高分子载体上可以实现药物的控制释放。主要的高分子载体有高分子胶束、药物/高分子共轭体、凝胶等（Hoffman,A.S.,Hydrogels for biomedical applications.Advanced Drug Delivery Reviews2002(54):p.3-12.）。20世纪50年代末期，以硅橡胶、聚(醋酸乙烯酯)（EVA)等高分子材料作为小分子药物的载体，实现了药物的持续平稳释放。但这些高分子材料不可降解，药物释放完成后，需要通过手术的方法移除这些载体，增加了病人的痛苦。随后，70年代发展了以聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)为代表的可降解高分子材料作为药物载体，并发展出了促黄体生成激素释放激素（LHRH）/PLGA微球用于治疗妇女子宫内膜异位症，已得到美国食品与药品管理局（FDA）批准，在临床得到应用，其一次给药，可以维持疗效近一个月左右。但这类材料同样面对需要通过手术才可将药物载体植入人体的问题。可注射水凝胶材料因其独特的无需对病人进行手术治疗而且可在受伤部位形成复杂形状，并强烈的粘附在肌体组织上的优势，在作为药物传递载体和植入材料上成为过去几十年的研究热点。水凝胶是指亲水或水溶性的高分子通过物理或化学的方法交联成具有三维网状结构、在吸水后仍能保持一定形状的聚合物材料（Yu,L.and Ding J.D.,Injectable hydrogels as unique biomedical materials.Chemical SocietyReviews,2008.37(8):p.1473-1481）。近年来，有学者制备了PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物，通过温度诱导此聚合物实现溶胶-凝胶转变，实现了水凝胶的原位注射成型（Yu,L.,et al.,Temperature-inducedspontaneous sol-gel transitions of poly(D,L-lactic acid-co-glycolicacid)-b-poly(ethylene glycol)-b-poly(D,L-lactic acid-co-glycolic acid)triblockcopolymers and their end-capped derivatives in water.Journal of PolymerScience Part a-Polymer Chemistry，2007.45(6):p.1122-1133.）；但这种水凝胶是通过物理方法（如氢键、离子键、疏水相互作用）交联得到的，力学强度低。通过化学键交联得到的水凝胶通常需要交联剂、催化剂等，如有学者利用“点击化学”、光引发的自由基聚合等方法制备了水凝胶（Hilborn,D.A.O.a.,Poly(vinyl alcohol)-Based Hydrogels Formed by Click Chemistry.Macromolecules,2006.39(5):p.1709-1718.），但在制备过程中需要用到金属催化剂、紫外光、引发剂等，这会对人体造成额外的伤害，且反应条件与人体生理条件差别较大，凝胶化反应过程中会有副产物生成，难以作为可注射凝胶使用。因此研究在人体生理条件下原位形成可注射的水凝胶体系不仅有较大的科学意义而且有实际的应用前景。
聚乙二醇（PEG）是通过美国食品与药品管理局（FDA）认证的具有良好生物相容性的水溶性高分子，已被广泛地应用于生物医药领域。商品化的聚乙二醇有各种不同的分子量，分子链两端可以为不同基团，可以进行多种化学修饰，如同丙烯酸反应可使端基变为双键，双键可以进行自由基聚合反应；同溴丙炔反应可使端基变为炔基，端炔基可与叠氮发生“点击反应”；同溴代异丁酰溴反应可转变成引发原子转移自由基聚合（ATRP）引发剂，进行“活性/可控”自由基聚合，因此被广泛地应用于水凝胶的制备。
巯基与双键的Michael加成反应可以在人体生理条件下进行，因此近年来受到广泛地报道。有学者报道将星形聚乙二醇的端羟基修饰为巯基和双键，利用Michael加成反应制备可注射水凝胶（Pritchard,C.D.,et al.,Aninjectable thiol-acrylate poly(ethylene glycol)hydrogel for sustained release ofmethylprednisolone sodium succinate.Biomaterials,2011.32(2):p.587-597.），但星形聚乙二醇的合成条件苛刻难以工业化，价格昂贵，且需要进一步的化学修饰。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种原位注射聚乙二醇型水凝胶的制备方法，选择三氟甲磺酸稀土作为低毒高效选择性的催化剂催化缩合聚合反应，一步反应制得含多个巯基和双键的线形聚乙二醇型聚醚酯凝胶前体，再利用Michael加成反应制得可降解、可原位注射的水凝胶材料。
本发明还提供了一种原位注射聚乙二醇型水凝胶，具有可降解、可原位注射性能。
一种原位注射聚乙二醇型水凝胶的制备方法，包括步骤：
（1）以聚乙二醇和硫代苹果酸为初始原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备式Ⅰ所示的多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯；
（2）以聚乙二醇和马来酸酐为初始原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备式Ⅱ所示的多双键线形聚乙二醇型聚醚酯；
（3）分别将步骤（1）中的多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯及步骤（2）中的多双键线形聚乙二醇型聚醚酯溶于磷酸盐缓冲溶液（PBS缓冲溶液）中，得到相应的第一溶液和第二溶液，将第一溶液和第二溶液迅速混匀，静置，制得原位注射聚乙二醇型水凝胶；
所述的聚乙二醇的结构为式Ⅲ所示：
式Ⅲ中的n与式Ⅰ、式Ⅱ中的n具有相同的含义。第一溶液与第二溶液中所用聚醚酯中的聚乙二醇必须具有相同的分子量以保证交联点间的分子链长一致。所述的聚乙二醇的数均分子量优选为200-40000，以确保所得聚醚酯的水溶性和一定的聚合度（聚合度必须大于等于3）。
所述的硫代苹果酸为含巯基的化合物，可以为式Ⅰ所示的多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯提供巯基，结构为式Ⅳ所示：
所述的马来酸酐为含双键的化合物，可以为式Ⅱ所示的多双键线形聚乙二醇型聚醚酯提供双键，结构为式Ⅴ所示：
所述的三氟甲基磺酸稀土Ln(OTf)3为低毒、高活性和选择性的催化剂，Ln(OTf)3中的稀土金属Ln选用镧系金属、钪（Sc）或钇（Y）；镧系金属包括镧（La）、钕（Nd）、钐（Sm）、钆（Gd）、镝（Dy）、镨（Pr）、铕（Eu）、钬（Ho）、镥（Lu）、铒（Er）或镱（Yb）等。
步骤（1）和步骤（2）中，聚乙二醇优选预先与甲苯共沸除水后使用。聚乙二醇具有良好的水溶性，放置空气中会吸收大量的水分，与甲苯共沸除水，得到无水聚乙二醇以便准确称取聚乙二醇。
步骤（1）中，聚乙二醇和硫代苹果酸的摩尔比优选为1:1。两者摩尔比优选为1:1，是为更好的获得较高分子量的聚醚酯。
步骤（1）中，缩聚反应的条件优选为：在搅拌作用下，氮气或惰性气体气氛中80℃反应3小时，再维持在80℃减压反应4小时，80℃减压反应的压力为0.3mmHg-3mmHg，缓慢升温至100℃后，在100℃继续减压反应8小时，100℃减压反应压力0.3mmHg-3mmHg。缩聚反应温度小于等于100℃，以防止巯基的交联。
步骤（1）中，缩聚反应结束后，后处理包括：将反应物溶解于二氯甲烷中，用饱和食盐水萃取，分液保留有机相，蒸发浓缩，再在搅拌作用下用大量冷乙醚沉淀得白色固体，干燥，得到式Ⅰ所示的多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯。
步骤（2）中，聚乙二醇和马来酸酐的摩尔比优选为1:1，可以更好的获得较高分子量的聚醚酯。
步骤（2）中，缩聚反应的条件优选为：在搅拌作用下，氮气或惰性气体气氛中100℃反应3小时，再维持在100℃减压反应4小时，100℃减压反应的压力为0.3mmHg-3mmHg，缓慢升温至120℃后，在120℃继续减压反应8小时，120℃减压反应压力0.3mmHg-3mmHg。缩聚反应温度小于等于120℃，以防止双键的交联。
步骤（2）中，缩聚反应结束后，后处理包括：将反应物溶解于四氢呋喃中，通过填充中性氧化铝的分离柱除去催化剂，保留溶液，蒸发浓缩，再在搅拌作用下加入大量冷乙醚沉淀得白色固体，干燥，得式Ⅱ所示的多双键线形聚乙二醇型聚醚酯。
根据水凝胶的使用环境，步骤（3）中，所述的PBS缓冲溶液优选适用于生理环境的pH=7.4、温度为37℃的PBS缓冲溶液。
一种原位注射聚乙二醇型水凝胶，采用所述的原位注射聚乙二醇型水凝胶的制备方法制得。该水凝胶，具有可降解、可原位注射性能。
本发明具有如下优点：
本发明水凝胶的前体材料是由具有低温高活性和选择性的三氟甲基磺酸稀土催化双羟基聚乙二醇分别与硫代苹果酸和马来酸酐的缩聚反应制得，这两种分别含多个巯基和双键的前体经由“巯基-双键”（“thiol-ene”）Michael加成反应在人体生理条件下制得水凝胶，因此该水凝胶可原位注射形成，同时该水凝胶材料具有良好的生物相容性和可生物降解性，在新型水凝胶材料的发展过程中具有重要的意义。
本发明所用的三氟甲基磺酸稀土是一系列低毒高效的选择性催化剂，在较低温度下即可催化含有热不稳定基团单体的缩聚反应，制备分子量较高的多官能度水溶性聚醚酯，省去了不稳定基团的保护与脱保护，简化了制备过程，同时降低了反应能耗。
本发明方法操作简单，条件易控制，适于工业化生产。
附图说明
图1为多巯基线形聚乙二醇1000聚醚酯的核磁谱图及其归属；
图2为多巯基线形聚乙二醇1000聚醚酯的分子量及分子量分布；
图3为多双键线形聚乙二醇1000聚醚酯的核磁谱图及其归属；
图4为多双键线形聚乙二醇1000聚醚酯的分子量及分子量分布；
图5为本发明Michael加成反应制备的水凝胶形成的流变曲线；
图6为本发明水凝胶的降解曲线；其中，Hydrogel degradation fraction为水凝胶的降解速率，Time（day）为时间（天）；
图7为本发明水凝胶的溶胀曲线。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明，其目的仅在于更好的理解本发明而非限制本发明保护的范围。
实施例1-26、不同三氟甲磺酸稀土Ln(OTf)3催化多巯基或多双键聚醚酯的合成（所使用的聚乙二醇数均分子量为1000g/mol）。
实施例1、三氟甲磺酸钪Sc(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
向250mL的三口烧瓶中加入45g（0.045mol）聚乙二醇1000，加入100mL无水甲苯于140℃下共沸除水；然后依次加入6.62g（0.045mol）硫代苹果酸，0.33g（0.67mmol）三氟甲磺酸钪催化剂。在机械搅拌作用下，氮气气氛中80℃反应3小时后，接循环水泵减压反应4小时，温度保持在80℃，减压反应的压力为3mmHg，缓慢升温至100℃后，换旋叶式真空油泵在100℃继续减压反应8小时，反应压力0.3mmHg。缩聚反应结束后，将所得聚合物溶解于二氯甲烷中，用饱和食盐水萃取2次以除去催化剂；分液保留有机相，旋蒸浓缩，最后在剧烈搅拌下用大量冷乙醚沉淀得白色固体，于真空烘箱干燥24h，得到纯净产物。
该纯净产物的核磁谱图及归属见图1，表明该纯净产物为式Ⅰ所示的多巯基线形聚乙二醇1000聚醚酯，式Ⅰ中n值与聚乙二醇1000中的n值相同：
该纯净产物的分子量及分子量分布见图2，式Ⅰ所示的多巯基线形聚乙二醇1000聚醚酯的数均分子量（Mn）为13500，分子量分布（PDI）为1.94。
实施例2、三氟甲磺酸钪Sc(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
向250mL的三口烧瓶中加入45g（0.045mol）聚乙二醇1000，加入100mL无水甲苯于140℃下共沸除水；然后依次加入4.34g（0.045mol）马来酸酐，0.33g（0.67mmol）三氟甲磺酸钪催化剂。在机械搅拌作用下，氮气气氛中100℃反应3小时后，接循环水泵，维持在100℃减压反应4小时，减压反应的压力为3mmHg，缓慢升温至120℃后，换旋叶式真空油泵在120℃继续减压反应8小时，反应压力0.3mmHg。缩聚反应结束后，将所得聚合物溶解于四氢呋喃中，通过填充中性氧化铝的分离柱以除去催化剂，保留溶液，旋蒸浓缩，最后在剧烈搅拌作用下加入大量冷乙醚沉淀得白色固体，于真空烘箱常温干燥24h得纯净产物。
该纯净产物的核磁谱图及归属见图3，表明该纯净产物为式Ⅱ所示的多双键线形聚乙二醇1000聚醚酯，式Ⅱ中n值与聚乙二醇1000中的n值相同：
该纯净产物的分子量及分子量分布见图4，式Ⅱ所示的多双键线形聚乙二醇1000聚醚酯的数均分子量（Mn）为18000，分子量分布（PDI）为1.46。
实施例3、三氟甲磺酸钇Y(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
同实施例1，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸钇Y(OTf)3。
实施例4、三氟甲磺酸钇Y(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
同实施例2，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸钇Y(OTf)3。
实施例5、三氟甲磺酸镧La(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
同实施例1，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸镧La(OTf)3。
实施例6、三氟甲磺酸镧La(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
同实施例2，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸镧La(OTf)3。
实施例7、三氟甲磺酸钕Nd(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
同实施例1，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸钕Nd(OTf)3。
实施例8、三氟甲磺酸钕Nd(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
同实施例2，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸钕Nd(OTf)3。
实施例9、三氟甲磺酸钐Sm(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
同实施例1，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸钐Sm(OTf)3。
实施例10、三氟甲磺酸钐Sm(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
同实施例2，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸钐Sm(OTf)3。
实施例11、三氟甲磺酸钆Gd(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
同实施例1，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸钆Gd(OTf)3。
实施例12、三氟甲磺酸钆Gd(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
同实施例2，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸钆Gd(OTf)3。
实施例13、三氟甲磺酸镝Dy(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
同实施例1，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸镝Dy(OTf)3。
实施例14、三氟甲磺酸镝Dy(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
同实施例2，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸镝Dy(OTf)3。
实施例15、三氟甲磺酸镨Pr(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
同实施例1，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸镨Pr(OTf)3。
实施例16、三氟甲磺酸镨Pr(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
同实施例2，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸镨Pr(OTf)3。
实施例17、三氟甲磺酸铒Er(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
同实施例1，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸铒Er(OTf)3。
实施例18、三氟甲磺酸铒Er(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
同实施例2，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸铒Er(OTf)3。
实施例19、三氟甲磺酸铕Eu(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
同实施例1，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸铕Eu(OTf)3。
实施例20、三氟甲磺酸铕Eu(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
同实施例2，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸铕Eu(OTf)3。
实施例21、三氟甲磺酸钬Ho(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
同实施例1，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸钬Ho(OTf)3。
实施例22、三氟甲磺酸钬Ho(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
同实施例2，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸钬Ho(OTf)3。
实施例23、三氟甲磺酸镥Lu(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
同实施例1，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸镥Lu(OTf)3。
实施例24、三氟甲磺酸镥Lu(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
同实施例2，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸镥Lu(OTf)3。
实施例25、三氟甲磺酸镱Yb(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
同实施例1，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸镱Yb(OTf)3。
实施例26、三氟甲磺酸镱Yb(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
同实施例2，区别在于所用稀土催化剂为三氟甲磺酸镱Yb(OTf)3。
表1不同三氟甲磺酸稀土Ln(OTf)3催化多巯基聚醚酯的合成
表2不同三氟甲磺酸稀土Ln(OTf)3催化多双键聚醚酯的合成
实施例27-39为不同分子量聚乙二醇多巯基聚醚酯的合成（以三氟甲磺酸钪Sc(OTf)3为催化剂）
实施例27、多巯基聚乙二醇200聚醚酯的合成
向250mL的三口烧瓶中加入45g（0.225mol）聚乙二醇200，加入100mL无水甲苯于140℃下共沸除水；然后依次加入33.75g（0.225mol）硫代苹果酸，1.66g（3.37mmol）催化剂。在机械搅拌作用下，氮气气氛中80℃反应3小时后，接循环水泵，维持在80℃减压反应4小时，减压反应的压力为3mmHg，缓慢升温至100℃后，换旋叶式真空油泵在100℃继续减压反应8小时，反应压力0.3mmHg。缩聚反应结束后，将所得聚合物溶解于二氯甲烷中，用饱和食盐水萃取3次以除去催化剂；分液保留有机相，旋蒸浓缩，最后在剧烈搅拌下用大量冷乙醚沉淀得白色固体，于真空烘箱干燥24h，得到纯净产物。
实施例28、多巯基聚乙二醇400聚醚酯的合成
方法同实施例27，区别在于投料质量：聚乙二醇400:45g（0.1125mol），硫代苹果酸：16.88g（0.1125mol），催化剂：0.825g（1.675mmol）。
实施例29、多巯基聚乙二醇600聚醚酯的合成
方法同实施例27，区别在于投料质量：聚乙二醇600:45g（0.075mol），硫代苹果酸：11.25g（0.075mol），催化剂：0.554g（1.125mmol）。
实施例30、多巯基聚乙二醇800聚醚酯的合成
方法同实施例27，区别在于投料质量：聚乙二醇800:45g（0.05625mol），硫代苹果酸：8.4375g（0.05625mol），催化剂：0.4153g（0.8437mmol）。
实施例31、多巯基聚乙二醇1000聚醚酯的合成
方法同实施例27，区别在于投料质量：聚乙二醇1000:45g（0.045mol），硫代苹果酸：6.75g（0.045mol），催化剂：0.332g（0.675mmol）。
实施例32、多巯基聚乙二醇1500聚醚酯的合成
方法同实施例27，区别在于投料质量：聚乙二醇1500:45g（0.03mol），硫代苹果酸：4.5g（0.03mol），催化剂：0.2215g（0.45mmol）。
实施例33、多巯基聚乙二醇2000聚醚酯的合成
方法同实施例27，区别在于投料质量：聚乙二醇2000:45g（0.0225mol），硫代苹果酸：3.375g（0.0225mol），催化剂：0.4153g（0.8437mmol）。
实施例34、多巯基聚乙二醇4000聚醚酯的合成
方法同实施例27，区别在于投料质量：聚乙二醇4000:45g（0.01125mol），硫代苹果酸：1.6875g（0.01125mol），催化剂：0.4153g（0.8437mmol）。
实施例35、多巯基聚乙二醇6000聚醚酯的合成
方法同实施例27，区别在于投料质量：聚乙二醇6000:45g（7.5mmol），硫代苹果酸：1.125g（7.5mmol），催化剂：0.4153g（0.8437mmol）。
实施例36、多巯基聚乙二醇8000聚醚酯的合成
方法同实施例27，区别在于投料质量：聚乙二醇8000:45g（5.625mmol），硫代苹果酸：0.8438g（5.625mmol），催化剂：0.4153g（0.8437mmol）。
实施例37、多巯基聚乙二醇10000聚醚酯的合成
方法同实施例27，区别在于投料质量：聚乙二醇10000:45g（4mmol），硫代苹果酸：0.06g（4mmol），催化剂：0.4153g（0.8437mmol）。
实施例38、多巯基聚乙二醇20000聚醚酯的合成
方法同实施例27，区别在于投料质量：聚乙二醇20000:45g（2.25mmol），硫代苹果酸：0.3375g（2.25mmol），催化剂：0.4153g（0.8437mmol）。
实施例39、多巯基聚乙二醇40000聚醚酯的合成
方法同实施例27，区别在于投料质量：聚乙二醇40000:45g（1.125mmol），硫代苹果酸：0.1688g（1.125mmol），催化剂：0.4153g（0.8437mmol）。
表3不同分子量聚乙二醇多巯基聚醚酯的合成
实施例40-52、为不同分子量聚乙二醇多双键聚醚酯的合成（以三氟甲磺酸钪Sc(OTf)3为催化剂）
实施例40、多双键聚乙二醇200聚醚酯的合成
向250mL的三口烧瓶中加入45g（0.045mol）聚乙二醇200，加入100mL无水甲苯于140℃下共沸除水；然后依次加入22.05g（0.225mol）马来酸酐，0.33g（0.67mmol）催化剂。在机械搅拌作用下，氮气气氛中100℃反应3小时后，接循环水泵，维持在100℃减压反应4小时，减压反应的压力为3mmHg，缓慢升温至120℃后，换旋叶式真空油泵在120℃继续减压反应8小时，反应压力0.3mmHg。缩聚反应结束后，将所得聚合物溶解于四氢呋喃中，通过填充中性氧化铝的分离柱以除去催化剂，保留溶液，旋蒸浓缩，最后在剧烈搅拌作用下加入大量冷乙醚沉淀得白色固体，于真空烘箱常温干燥24h得纯净产物。
实施例41、多双键聚乙二醇400聚醚酯的合成
方法同实施例40。区别在于投料质量：聚乙二醇400:45g（0.1125mol），马来酸酐：11.025g（0.1125mol），催化剂：0.33g（0.67mmol）。
实施例42、多双键聚乙二醇600聚醚酯的合成
方法同实施例40。区别在于投料质量：聚乙二醇600:45g（0.075mol），马来酸酐：7.35g（0.075mol），催化剂：0.33g（0.67mmol）。
实施例43、多双键聚乙二醇800聚醚酯的合成
方法同实施例40。区别在于投料质量：聚乙二醇800:45g（0.05625mol），马来酸酐：5.5125g（0.05625mol），催化剂：0.33g（0.67mmol）。
实施例44、多双键聚乙二醇1000聚醚酯的合成
方法同实施例40。区别在于投料质量：聚乙二醇1000:45g（0.045mol），马来酸酐：4.41g（0.045mol），催化剂：0.33g（0.67mmol）。
实施例45、多双键聚乙二醇1500聚醚酯的合成
方法同实施例40。区别在于投料质量：聚乙二醇1500:45g（0.03mol），马来酸酐：2.94g（0.03mol），催化剂：0.33g（0.67mmol）。
实施例46、多双键聚乙二醇2000聚醚酯的合成
方法同实施例40。区别在于投料质量：聚乙二醇2000:45g（0.0225mol），马来酸酐：2.205g（0.0225mol），催化剂：0.33g（0.67mmol）。
实施例47、多双键聚乙二醇4000聚醚酯的合成
方法同实施例40。区别在于投料质量：聚乙二醇4000:45g（0.01125mol），马来酸酐：1.1025g（0.01125mol），催化剂：0.33g（0.67mmol）。
实施例48、多双键聚乙二醇6000聚醚酯的合成
方法同实施例40。区别在于投料质量：聚乙二醇6000:45g（7.5mmol），马来酸酐：0.735g（7.5mmol），催化剂：0.33g（0.67mmol）。
实施例49、多双键聚乙二醇8000聚醚酯的合成
方法同实施例40。区别在于投料质量：聚乙二醇8000:45g（5.625mmol），马来酸酐：0.5513g（5.625mmol），催化剂：0.33g（0.67mmol）。
实施例50、多双键聚乙二醇10000聚醚酯的合成
方法同实施例40。区别在于投料质量：聚乙二醇10000:45g（4.5mmol），马来酸酐：0.441g（4.5mmol），催化剂：0.33g（0.67mmol）。
实施例51、多双键聚乙二醇20000聚醚酯的合成
方法同实施例40。区别在于投料质量：聚乙二醇20000:45g（2.25mmol），马来酸酐：0.221g（2.25mmol），催化剂：0.33g（0.67mmol）。
实施例52、多双键聚乙二醇40000聚醚酯的合成
方法同实施例40。区别在于投料质量：聚乙二醇40000:45g（1.125mmol），马来酸酐：0.1103g（1.125mmol），催化剂：0.33g（0.67mmol）。
表4不同分子量聚乙二醇多双键聚醚酯的合成
实施例53、在生理条件下基于Michael加成反应水凝胶的制备
分别称取100mg实施例1中的多巯基线形聚乙二醇1000聚醚酯和100mg实施例2中的双键线形聚乙二醇1000聚醚酯，分别溶于37℃的1mL pH=7.4的PBS缓冲溶液中，然后将两份溶液迅速混合均匀，静置15分钟即得水凝胶。
实施例54、水凝胶形成的时间
分别称取100mg实施例1中的多巯基线形聚乙二醇1000聚醚酯和100mg实施例2中的双键线形聚乙二醇1000聚醚酯，分别溶于37℃的1mL pH=7.4的PBS缓冲溶液中，然后将两份溶液迅速混合均匀，测定储存模量G′（storage modulus）和损耗模量G″（loss modulus）随时间的变化。结果见图5。储能模量与损耗模量的交点为凝胶开始形成的时间，约为900秒，即可以说明该水凝胶可以原位注射成型。
实施例55、水凝胶的降解行为测定
分别称取2.0g实施例1中的多巯基线形聚乙二醇1000聚醚酯和2.0g实施例2中的双键线形聚乙二醇1000聚醚酯，分别溶于37℃的1mLpH=7.4的PBS缓冲溶液中，然后将两份溶液迅速混合均匀，定容至50mL。用移液枪分别移取2mL混合于25个10mL菌种瓶中，待完全形成凝胶后，加入6mL PBS（pH=7.4）缓冲溶液，每天更换PBS缓冲溶液，每24小时取出一个菌种瓶，烘干菌种瓶内剩余凝胶质量，测定剩余凝胶质量随降解时间的变化。结果见图6。该凝胶完全降解需要18天时间，具有较快的降解速率。
表5水凝胶降解实验数据
| 时间(天) | 降解质量分数(%) | 时间(天) | 降解质量分数(%) |
| 1 | 0 | 12 | 34 |
| 2 | 3 | 13 | 44 |
| 3 | 7 | 14 | 59 |
| 5 | 11 | 15 | 72 |
| 7 | 14 | 16 | 91 |
| 10 | 20 | 17 | 100 |
| 11 | 22 |
实施例56、水凝胶的溶胀行为测定
将实施例53中制备好的水凝胶烘干至恒重，记下干胶的质量，置于PBS（pH=7.4）缓冲溶液中，每隔一段时间用滤纸擦干凝胶表面的溶液并称量吸水后凝胶的质量，以凝胶吸水后的质量作为溶胀时间的函数做曲线。结果见图7。该水凝胶在500分钟时，其质量分数已降为10%，水含量达到90%，该凝胶具有良好的吸水性。
在本发明所指范围内的任意组合均可合成聚乙二醇型水凝胶，缩聚反应的温度可以在所述温度附近波动如可波动±7℃对于缩聚反应的结果不会有实质性的影响。本发明聚乙二醇型水凝胶均具有可以原位注射成型、较快的降解速率以及良好的吸水性。
Claims (10)
1.一种原位注射聚乙二醇型水凝胶的制备方法，其特征在于，包括步骤：
（1）以聚乙二醇和硫代苹果酸为初始原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备式Ⅰ所示的多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯；
（2）以聚乙二醇和马来酸酐为初始原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备式Ⅱ所示的多双键线形聚乙二醇型聚醚酯；
（3）分别将步骤（1）中的多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯及步骤（2）中的多双键线形聚乙二醇型聚醚酯溶于磷酸盐缓冲溶液中，得到相应的第一溶液和第二溶液；将第一溶液和第二溶液迅速混匀，静置，制得原位注射聚乙二醇型水凝胶；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，聚乙二醇和硫代苹果酸的摩尔比为1:1；
步骤（2）中，聚乙二醇和马来酸酐的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇的数均分子量为200-40000。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）中，聚乙二醇预先与甲苯共沸除水后使用。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的三氟甲基磺酸稀土中的稀土金属为镧系金属、钪或钇。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，缩聚反应的条件为：在搅拌作用下，氮气或惰性气体气氛中80℃反应3小时，再维持在80℃减压反应4小时，80℃减压反应的压力为0.3mmHg-3mmHg，缓慢升温至100℃后，在100℃继续减压反应8小时，100℃减压反应压力0.3mmHg-3mmHg。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，缩聚反应结束后，后处理包括：将反应物溶解于二氯甲烷中，用饱和食盐水萃取，分液保留有机相，蒸发浓缩，再在搅拌作用下用大量冷乙醚沉淀得白色固体，干燥，得到式Ⅰ所示的多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，缩聚反应的条件为：在搅拌作用下，氮气或惰性气体气氛中100℃反应3小时，再维持在100℃减压反应4小时，100℃减压反应的压力为0.3mmHg-3mmHg，缓慢升温至120℃后，在120℃继续减压反应8小时，120℃减压反应压力0.3mmHg-3mmHg。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，缩聚反应结束后，后处理包括：将反应物溶解于四氢呋喃中，通过填充中性氧化铝的分离柱，保留溶液，蒸发浓缩，再在搅拌作用下加入大量冷乙醚沉淀得白色固体，干燥，得式Ⅱ所示的多双键线形聚乙二醇型聚醚酯。
10.一种原位注射聚乙二醇型水凝胶，其特征在于，所述的原位注射聚乙二醇型水凝胶根据权利要求1-9任一项所述的原位注射聚乙二醇型水凝胶的制备方法制得。
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