CN102898487A - 一种磺达肝葵钠二糖中间体片段ba及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种磺达肝葵钠二糖中间体片段BA及其合成方法。本发明合成策略新颖，原料简单易得，反应步数相对较少，反应条件温和，后处理条件简单易操作，生产成本低、收率较高，适合大规模的工业化生产。

Description

一种磺达肝葵钠二糖中间体片段BA及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种高选择性Xa因子抑制剂的二糖片段合成，更具体说，涉及磺达肝葵钠的二糖片段BA的合成制备方法，磺达肝葵钠的化学式为                                                
Figure 2012104525014100002DEST_PATH_IMAGE001
。
背景技术
血液凝固是由凝血因子参与的一系列蛋白质有限水解形成血栓的过程，包括多种凝血因子和血浆成分的顺序激活，其中FXa的生成是血液凝固过程的核心步骤。凝血第一步中被激活的X因子作用于凝血酶原使凝血酶原分子中的精氨酸-异亮氨酸之间化学键发生断裂，形成蛋白活性极强的凝血酶。
在凝血酶的作用下，纤维蛋白原裂解，最终形成稳定性交联纤维蛋白。同时凝血过程也受抗凝系统如抗抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)和肝素的调节。肝素能增强抗凝血酶Ⅲ的活性，还能抑制凝血酶原的激活，抑制血小板粘附、聚集和释放，所以临床上肝素是一种常用的抗凝剂。研究表明肝素的抗凝活性与其分子链长度有关，糖链长度在16以上的肝素分子可作用于凝血过程中多种因子，而糖链长度较短的肝素分子仅作用于ATⅢ抑制FXa的过程。然而肝素虽然减少了血栓的发生，但易引起血小板减少症，骨质减少和出血并发症，而且低分子肝素钠有导致硬膜外血肿的危险，因此对于需要局部麻醉后进行手术的病人不能用其来预防血栓的发生。
磺达肝葵钠是世界上首个全化学合成的戊聚糖化合物，由线性五糖链构成，磺达肝葵钠的化合物结构式为：
Figure 687863DEST_PATH_IMAGE002
分子量为1728道尔顿。相对于传统上由生物体提纯得到的抗血栓制剂，如肝素钠和低分子肝素钠，磺达肝葵钠具有更多的优越性。磺达肝葵钠与凝血X因子结合，具有抗血栓形成作用，其作用机制主要归因于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)介导的对因子Xa的选择性抑制作用。选择性地与ATⅢ结合，而激活ATⅢ使因子Xa失活的中和作用，从而干扰血液凝固的级联反应，阻滞血栓的形成和血栓的进程。磺达肝葵钠与低分子肝素(LWMH)相比具有更好的抗凝活性和更长的半衰期(15-20h)，不会引起凝血酶原(凝血因子Ⅱa)失活，对血小板功能也无作用，同时能显著降低出血等副作用，且临床使用方便。
根据市场调查，全球肝素类药物的销售额大约是每年60亿美元。磺达肝葵钠的份额约每年18亿美元(2010年)，并且以每年10%左右的幅度在增长。特别是近年，随着美国百特公司“肝素钠”事件的发生和全球肝素钠产量的减少，肝素和低分子肝素的价格在不断地上升，化学合成磺达肝葵钠在整个抗凝领域的份额必将不断扩大。
美国专利US4818816描述了一种磺达肝葵钠的合成方法，需要约50个步骤，出产率仅为0.1%，因为合成路线较长，总收率偏低，导致产品价格比较昂贵，不利于药物的推广与普及；同时较长的合成路线带来了大量的环境污染，不利于工业化大规模生产。近年来，随着研究的深入与天然肝素面临的种种问题，人们又陆续推出新的合成方法，这将为磺达肝葵钠的发展创造条件。
发明内容
本发明的目的之一就是克服现有技术中的路线较长的缺点与不足，提供一种工艺合理，步骤简练，生产成本低，操作方便，反应收率高，环境友好，具有较好应用前景合成方法。
本发明采用以下技术方案：一种磺达肝葵钠二糖中间体片段BA，磺达肝葵钠二糖中间体片段BA的结构式为：
Figure 2012104525014100002DEST_PATH_IMAGE003
，其中，R 1为: -CH3；-C2H5。R 2为: -OH；-OAc；-OBz。R 3为: -OH；-OAc；-OBn。R 4为: -N3；-NHAc；-NHCBz。R 5为: -COOH；-COOCH3；- COOC2H5。
一种磺达肝葵钠二糖中间体片段BA的合成方法，先分别合成A环和B环，其中A环为化合物：
Figure 377601DEST_PATH_IMAGE004
，B环为化合物：
Figure 2012104525014100002DEST_PATH_IMAGE005
；将A环和B环在路易斯酸的作用下偶联成二糖衍生物；将二糖衍生物在碱的作用下，脱去B环上羧酸基，得到磺达肝葵钠二糖中间体片段BA。
A环的合成工艺包括以下步骤：
步骤1：N-乙酰-D-葡萄糖胺，在阳离子树脂的作用下，与甲醇或乙醇醚化反应，合成1-O-烷基-2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖；
步骤2：1-O-烷基-2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖与1.1-2.0摩尔量的取代苯甲二甲缩醛，在樟脑磺酸的催化下，于70-90oC合成得1-O-烷基-2-乙酰氨基-2-脱氧-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖；
步骤3：1-O-烷基-2-乙酰氨基-2-脱氧-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖，在5-15倍量的氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，脱除乙酰基，得1-O-烷基-2-氨基-2-脱氧-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖反应；
步骤4：取15-25倍摩尔量的叠氮钠与三氟甲磺酸酐低温反应，生成三氟甲磺酸叠氮中间体，再与1-O-烷基-2-氨基-2-脱氧-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖反应，得1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖；
步骤5：在碱的作用下,如吡啶，三乙胺或DBU，1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖与1.1-2.0倍摩尔量的苄氯反应，得到1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖；
步骤6：在15-25倍量三氟醋酸的作用下，脱除缩醛保护，得1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖；
步骤7：1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖在吡啶、三乙胺或DBU的作用下，于二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈等溶剂中，与苯甲酰氯或乙酰氯反应，得1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖。
B环的合成工艺包括以下步骤：
步骤1：3-O-苄基-1,2-O-异丙叉基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸与1.0-1.5倍量的酸酐，酸酐为三氟醋酸酐或乙酸酐或乙酰丙酸酐，在碱的存在下，反应生成1,2-O-异丙叉基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸；
步骤2：用氯化氢或三氟乙酸或醋酸，脱除缩醛保护基，合成3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸；
步骤3：在碱的存在下，用三异丙基氯硅烷或叔丁基二苯基硅醚或叔丁基二甲基硅醚、得1-O-烷基硅基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸；
步骤4：1-O-烷基硅基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸与苯甲酰氯或乙酰氯，在碱的存在下合成1-O-烷基硅基-2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸；
步骤5：用四丁基氟化铵和冰醋酸，或用盐酸甲醇溶液，或用10%的KOH乙醇溶液脱除硅基；
步骤6：2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸衍生物与4-10倍当量的三氯乙腈在DBU碱的作用下，反应生成较高活性的1-O-三氯乙酰亚胺基-2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸。
将A环和B环偶联，合成磺达肝葵钠二糖中间体片段BA的步骤如下：
步骤1：在三氟化硼乙醚，或高氯酸二氧化锰，或三甲基硅基三氟甲磺酸的催化下，偶联得2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸-(1→4)-1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖；
步骤2：将2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸-(1→4)-1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖用吡啶乙醇溶液，或水合肼，或甲醇钠的甲醇溶液，脱除离去基，得2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸-(1→4)-1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖，即得磺达肝葵钠二糖中间体片段BA。
本发明运用了新的合成策略，优化合成路线，所采用的反应条件温和，合成步骤较少，收率较高，产物纯化方便，可以有效放大进行工业化大规模生产，有较高的经济效益。
附图说明
图1为A环合成的工艺流程示意图；
图2为B环合成的工艺流程示意图；
图3为磺达肝葵钠二糖中间体片段BA的合成工艺流程图。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例和附图对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
具体实施例一：
一种磺达肝葵钠二糖中间体片段BA，其特征在于：所述磺达肝葵钠二糖中间体片段BA的结构式为：
Figure 137747DEST_PATH_IMAGE003
，其中，R 1为: -CH3；-C2H5。R 2为: -OH；-OAc；-OBz。R 3为: -OH；-OAc；-OBn。R 4为: -N3；-NHAc；-NHCBz。R 5为: -COOH；-COOCH3；- COOC2H5。
一种磺达肝葵钠二糖中间体片段BA的合成方法，先分别合成A环和B环，其中A环为化合物：
Figure 840998DEST_PATH_IMAGE004
，B环为化合物：
Figure 39898DEST_PATH_IMAGE005
；将A环和B环在路易斯酸的作用下偶联成二糖衍生物；将二糖衍生物在碱的作用下，脱去B环上羧酸基，得到磺达肝葵钠二糖中间体片段BA。
如图1所示，A环合成工艺如下：
步骤1：1-O-甲基 2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖的制备：
将20g 的N-乙酰-葡萄糖胺溶解在250ml的无水甲醇中，加入30g、H+型的阳离子交换树脂Amberlite IR 120，加热70oC，搅拌60小时，冷却，过滤除去离子树脂，并用两份20ml的甲醇洗涤，合并甲醇相，三乙胺中和，减压浓缩，醋酸乙酯重结晶得16.0g的1-O-甲基 2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖，收率75.2%；
步骤2：1-O-甲基-2-乙酰氨基-2-脱氧-4,6-O-对甲氧基苄叉-α-D-吡喃葡萄糖的制备：
将16.0g的1-O-甲基 2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖和1.57g的樟脑磺酸溶解在340ml的乙腈中，取16.0g 的4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛匀速滴加，反应升温回流2小时，冷却，减压浓缩得25.9g 的1-O-甲基-2-乙酰氨基-2-脱氧-4,6-O-对甲氧基苄叉-α-D-吡喃葡萄糖粗品，无需纯化，收率89.4%；
步骤3：1-O-甲基-2-氨基-2-脱氧-4,6-O-对甲氧基苄叉-α-D-吡喃葡萄糖的制备：
将25.9g 的1-O-甲基-2-乙酰氨基-2-脱氧-4,6-O-对甲氧基苄叉-α-D-吡喃葡萄糖加入到330ml的氢氧化钠(1mol/L)溶液中，升温至70oC，搅拌2小时，冷却至室温，加入两份200ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得18.8g 的1-O-甲基-2-氨基-2-脱氧-4,6-O-对甲氧基苄叉-α-D-吡喃葡萄糖，收率89.4%；
步骤4：1-O-甲基-2-叠氮-2-脱氧-4,6-O-对甲氧基苄叉-α-D-吡喃葡萄糖的制备：
氮气保护下，将74.3g的叠氮钠溶解在190ml的水中，冷却至0oC，向水溶液中加入240ml的二氯甲烷，缓慢滴加38.3ml的三氟甲磺酸酐，保持温度，反应3小时，分离有机相，水相用两份80ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，用200ml的碳酸氢钠水溶液洗涤和200ml的水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，得叠氮溶液，叠氮溶液备用；
将18.8g 的1-O-甲基-2-氨基-2-脱氧-4,6-O-对甲氧基苄叉-α-D-吡喃葡萄糖、33.7g 的4-二甲氨基吡啶溶解在240ml的乙腈中，搅拌条件下，将上述制备的叠氮溶液缓慢滴加，室温反应过夜，将反应液浓缩，柱层析得18.5g的1-O-甲基-2-叠氮-2-脱氧-4,6-O-对甲氧基苄叉-α-D-吡喃葡萄糖，收率90.8%；
步骤5：1-O-甲基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-4,6-O-对甲氧基苄叉-α-D-吡喃葡萄糖的制备
将18.5g 的1-O-甲基-2-叠氮-2-脱氧-4,6-O-对甲氧基苄叉-α-D-吡喃葡萄糖苷加入到200ml 的N,N’-二甲基甲酰胺中，冷却至0oC，分批加入4.4g 的60%的NaH，搅拌15分钟，将11.3g 的BnBr匀速滴加入反应液中，滴加结束后，缓慢升温至室温，搅拌4小时，加500ml的水、加入三份150ml的乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，用200ml的饱和食盐水和200ml的蒸馏水进行再次洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得22.1g的1-O-甲基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-4,6-O-对甲氧基苄叉-α-D-吡喃葡萄糖，收率94.3%；
步骤6：1-O-甲基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖的制备：
将22.1g 的1-O-甲基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-4,6-O-对甲氧基苄叉-α-D-吡喃葡萄糖苷溶解在200ml的二氯甲烷中，反应液冷却至0 oC，取30ml的三氟醋酸缓慢加入溶液，低温反应6小时，反应结束后，用30%NaOH中和，加入三份100ml的水和200ml的饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到的粗产物柱层析得14.4g的1-O-甲基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖，收率89.7%。
步骤7：1-O-甲基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖的制备：
将14.4g 的1-O-甲基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖和9.5g的三乙胺溶解在200ml的二氯甲烷中，冷却至0 oC，取7.9g的苯甲酰氯滴加，滴加完成后，缓慢升温至室温，搅拌过夜，反应结束后，分别加两份100ml的水和饱和100ml的食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得17.6g的1-O-甲基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖，收率91.6%。
如图2所示，B环合成工艺如下：
步骤1：1,2-O-异丙叉基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸的制备：
将31.8g 的3-O-苄基-1,2-O-异丙叉基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸、22.5g的吡啶溶解在干燥的1 L二氯甲烷溶液中，冰水浴冷却搅拌，取20.7g的三氟醋酸酐，缓慢滴加，滴加完成后低温反应6小时，反应液加入1L的乙酸乙酯稀释，再加入1L的10%柠檬酸水溶液，搅拌15分钟后静置，除去水相，有机相用5%的1L的碳酸氢钠水溶液和1L的食盐水分别洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得40.0g的1,2-O-异丙叉基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸，收率98.1%；
步骤2：3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸的制备：
将40.0g 的1,2-O-异丙叉基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸溶解在500ml的二氯甲烷溶液中，匀速搅拌，冰水浴冷却，取42.1g的三氟乙酸匀速滴加，完成后继续搅拌3小时，反应结束后，加入1L的乙酸乙酯稀释，缓慢加入20%碳酸钠水溶液中和至pH 7.0，静置，除去水相，有机相用1L的水和1L的饱和食盐水分别洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得33.6g 的3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸，收率92.2%；
步骤3：1-O-三异丙基硅基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸的制备：
将33.6g 的3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸和10.4g的咪唑溶解在400ml的二氯甲烷中，冷却至-20oC，称取18.2g的三异丙基氯硅烷匀速滴加，加料完成后，缓慢升至室温，反应6小时，反应结束后，加入200ml的水淬灭反应，搅拌15分钟后静置，除去水相，有机相用200ml的水溶液和200ml的食盐水分别洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得35.0g的1-O-三异丙基硅基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸，收率75.1%；
步骤4：1-O-三异丙基硅基-2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸的制备：
将35.0g 的1-O-三异丙基硅基-2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸和7.7g的三乙胺溶解在240ml的二氯甲烷中，冷却至0oC，取10.7g的苯甲酰氯滴加，滴加结束后，缓慢升温至室温，搅拌过夜，反应结束后，分别加两份100ml的水和100ml的饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得39.6g的1-O-三异丙基硅基-2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸，收率94.8%；
步骤5： 2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸的制备：
将39.6g 的1-O-三异丙基硅基-2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸溶解在400ml的四氢呋喃中，冷却至0oC，称取23.6g的四丁基氟化铵和5.4 g的冰醋酸匀速加入反应，加入完成后，缓慢升温，室温反应5小时，反应结束后，加入200ml的二氯甲烷和300ml的水淬灭反应，搅拌15分钟，静置，除去水相，有机相用200ml的水溶液和200ml的食盐水分别洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱分离得28.7g的2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸，收率95.3%；
步骤6：1-O-三氯乙酰亚胺基)-2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸的制备：
将28.7g 的2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸溶解在干燥的200ml的二氯甲烷中，冷却至10 oC，取4.4g 的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和49.7g的三氯乙腈匀速加入反应体系，加料完成后，缓慢升温至室温，反应4小时，反应结束后，加100ml的水淬灭搅拌10分钟，除去水相，有机相用100ml的水和100ml的饱和食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得粗品，柱层析纯化，得28.1g的1-O-三氯乙酰亚胺基)-2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸，收率76.0%；
如图3所示，2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸-(1→4)-1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖的制备：
将27.4g 的1-O-三氯乙酰亚胺基)-2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-4-O-三氯乙酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸和17.6g 的1-O-甲基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖溶解在200ml的二氯甲烷中，冷却至-20oC，滴加8.1ml的三氟化硼乙醚溶液，滴加完成后，缓慢升温至0oC，反应2小时，取3.9g的三乙胺加入反应液中，搅拌30分钟，加100ml的水淬灭，萃取有机相，有机相用100ml的碳酸氢钠溶液和100ml的食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得28.9g的2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸-(1→4)-1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖，收率91.0%。
磺达肝葵钠二糖中间体片段BA的制备：
将得到的28.9g的2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸-(1→4)-1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖溶解在140ml的乙醇中，加入3.6g的无水吡啶，室温反应4小时。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，残留物用200ml的乙酸乙酯溶解，150ml 的10%柠檬酸水溶液洗涤，除去水相，有机相用100 ml的水和饱和100 ml的食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品柱层析纯化，得22.2g的磺达肝葵钠二糖中间体片段BA，收率86.0%。
具体实施，例二：
本实施例与实施例一不同之处在于：起始原料N-乙酰-葡萄糖胺投料量为200g；3-O-苄基-1,2-O-异丙叉基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸投料量为318g，其他物质的投料量相应按照质量比值放大，参照实施例1所述各步骤操作，得208g的磺达肝葵钠二糖中间体片段BA。
具体实施，例三：
本实施例与实施例一不同之处在于：起始原料N-乙酰-葡萄糖胺投料量为1kg；3-O-苄基-1,2-O-异丙叉基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸投料量为1.59kg，其他物质的投料量相应按照质量比值放大，参照实施例1所述各步骤操作，得1.17kg的磺达肝葵钠二糖中间体片段BA，。
本发明运用了新的合成策略，优化合成路线，所采用的反应条件温和，合成步骤较少，收率较高，产物纯化方便，可以有效放大进行工业化大规模生产，有较高的经济效益。

Claims (5)

1.一种磺达肝葵钠二糖中间体片段BA，其特征在于：所述磺达肝葵钠二糖中间体片段BA的结构式为：                                                ，其中，R 1为: -CH3；-C2H5； R 2为: -OH；-OAc；-OBz；R 3为: -OH；-OAc；-OBn；R 4为: -N3；-NHAc；-NHCBz；5. R 5为: -COOH；-COOCH3；- COOC2H5。
2.一种磺达肝葵钠二糖中间体片段BA的合成方法，其特征在于：先分别合成A环和B环，其中A环为化合物：
Figure 601721DEST_PATH_IMAGE002
，B环为化合物：
Figure 2012104525014100001DEST_PATH_IMAGE003
；将A环和B环在路易斯酸的作用下偶联成二糖衍生物；将二糖衍生物在碱的作用下，脱去B环上羧酸基，得到磺达肝葵钠二糖中间体片段BA。
3.根据权利要求2所述磺达肝葵钠二糖中间体片段BA的合成方法，其特征在于：A环的合成工艺包括以下步骤：
步骤1：N-乙酰-D-葡萄糖胺，在阳离子树脂的作用下，与甲醇或乙醇醚化反应，合成1-O-烷基-2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖；
步骤2：1-O-烷基-2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖与1.1-2.0摩尔量的取代苯甲二甲缩醛，在樟脑磺酸的催化下，于70-90oC合成得1-O-烷基-2-乙酰氨基-2-脱氧-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖；
步骤3：1-O-烷基-2-乙酰氨基-2-脱氧-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖，在5-15倍量的氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，脱除乙酰基，得1-O-烷基-2-氨基-2-脱氧-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖反应；
步骤4：取15-25倍摩尔量的叠氮钠与三氟甲磺酸酐低温反应，生成三氟甲磺酸叠氮中间体，再与1-O-烷基-2-氨基-2-脱氧-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖反应，得1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖；
步骤5：在碱的作用下,如吡啶，三乙胺或DBU，1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖与1.1-2.0倍摩尔量的苄氯反应，得到1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-4,6-O-取代苄叉-α-D-吡喃葡萄糖；
步骤6：在15-25倍量三氟醋酸的作用下，脱除缩醛保护，得1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖；
步骤7：1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖在吡啶、三乙胺或DBU的作用下，于二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈溶剂中，与苯甲酰氯或乙酰氯反应，得1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖。
4.根据权利要求2所述磺达肝葵钠二糖中间体片段BA的合成方法，其特征在于：B环的合成工艺包括以下步骤：
步骤1：3-O-苄基-1,2-O-异丙叉基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸与1.0-1.5倍量的酸酐，酸酐为三氟醋酸酐或乙酸酐或乙酰丙酸酐，在碱的存在下，反应生成1,2-O-异丙叉基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸；
步骤2：用氯化氢或三氟乙酸或醋酸，脱除缩醛保护基，合成3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸；
步骤3：在碱的存在下，用三异丙基氯硅烷或叔丁基二苯基硅醚或叔丁基二甲基硅醚、得1-O-烷基硅基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸；
步骤4：1-O-烷基硅基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸与苯甲酰氯或乙酰氯，在碱的存在下合成1-O-烷基硅基-2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸；
步骤5：用四丁基氟化铵和冰醋酸，或用盐酸甲醇溶液，或用10%的KOH乙醇溶液脱除硅基；
步骤6：2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸衍生物与4-10倍当量的三氯乙腈在DBU碱的作用下，反应生成较高活性的1-O-三氯乙酰亚胺基-2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸。
5.根据权利要求2所述磺达肝葵钠二糖中间体片段BA的合成方法，其特征在于：将A环和B环具体合成磺达肝葵钠二糖中间体片段BA的步骤如下：
步骤1：在三氟化硼乙醚，或高氯酸二氧化锰，或三甲基硅基三氟甲磺酸的催化下，偶联得2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸-(1→4)-1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖；
步骤2：将2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸-(1→4)-1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖用吡啶乙醇溶液，或水合肼，或甲醇钠的甲醇溶液，脱除离去基，得2-O-酰基-3-O-苄基-4-O-烷酰基-6-甲基-α-L-艾杜糖酸-(1→4)-1-O-烷基-2-叠氮-2-脱氧-3-O-苄基-6-苄氧羰基-α-D-吡喃葡萄糖，即得磺达肝葵钠二糖中间体片段BA。
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