CN102888013B - 利用raft聚合技术在材料表面构建仿细胞外层膜结构涂层的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用RAFT聚合技术在材料表面构建仿细胞外层膜结构涂层的方法，其利用酰化作用将链转移剂4-氰基戊酸二硫代苯甲酸通过基材表面的伯氨基接枝固定在材料表面，然后与甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱可聚合单体在溶液中进行自由基聚合反应，得到表面接枝聚合物修饰涂层。本发明利用RAFT聚合方式于表面接枝聚合MPC得到分子量可控、分子量分布较窄的表面PMPC分子刷，制备得到的仿细胞外层膜结构改性的基材表面表现出好的抗血小板黏附的效果，可用作人工心脏、人工血管、血液透析器等血液接触材料表面的涂层。
Description
技术领域
本发明涉及利用RAFT聚合技术在材料表面构建仿细胞外层膜结构涂层的方法，属于表面科学和生物医用高分子材料技术领域。
背景技术
当生物医用材料被植入人体内时，会使机体产生一系列的排异反应（如发炎、凝血等），进而影响治疗效果。为了改善生物医用材料的生物相容性，必须对材料表面进行生物相容性改性。
磷酰胆碱（Phosphorycholine，PC）是组成细胞外层膜主要成分卵磷脂的亲水端基，其带有两性离子，具有很强的结合水的能力，将磷酰胆碱基团固定于材料表面形成表面仿细胞外层膜结构，就可以使材料表面不易吸附蛋白质等生物成分，改善其生物相容性，这一设想已为近年来的大量实验结果所证实。甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱（Methacryloyloxy ethylphosphorylcholine, MPC）是含有磷酰胆碱基团的一类重要的乙烯基单体，利用自由基聚合方式，将MPC接枝聚合于材料表面得到表面PMPC分子刷，即可于表面构建仿细胞外层膜结构。相比其他的使用带有磷酰胆碱基团的小分子改性表面的方法，此法可以得到三维分布的表面磷酰胆碱基团，接枝密度更大，改性效果更好。
与活性可控自由基聚合方式相比，传统自由基聚合方式在控制聚合物分子量和分子量分布的效果不理想。可逆加成-断裂链转移（Reversible Addition Fragmentation Chain Transfer，RAFT）自由基聚合是活性聚合方式的一种，其他的常见的两种活性聚合方式还有氮氧调控自由基聚合（NMP）和原子转移自由基聚合（ATRP）。NMP方式对乙烯基单体的选择性较高，适用范围很小，而ATRP方式需要重金属盐作催化剂，与这两种活性聚合方式相比，RAFT自由基聚合方式的适用范围几乎涵盖了所有的乙烯基单体，而且它不需要重金属离子作催化剂，不存在残留重金属离子而影响聚合物的应用。
在RAFT聚合方式制备表面PMPC聚合物方面，Iwasaki等[Iwasaki Y. et al Colloids and Surfaces, B: Biointerfaces 2007, 57(2), 226-236]制备了两端为PMPC链的三嵌段的共聚物，然后用此嵌段共聚物通过物理涂覆方式改性聚二甲基硅氧烷表面，显著地增强了表面润湿性，降低了表面摩擦系数；表面生物实验结果表明改性后的表面显示出良好的抗蛋白吸附和血小板黏附的效果。Matsuno等[Matsuno R. et al Journal of Nanoscience and Nanotechnology 2009, 9(1), 358-365]在三正辛基氧膦（TOPO）改性的量子点表面接枝聚合MPC生成表面PMPC分子刷，改性后的表面显示出良好的抑制海拉细胞（人宫颈癌细胞）生长的性质。但是由于所用链转移剂的R基团为2-羧基-2-丙基，对于甲基丙烯酸酯类单体来说不是一个良好的离去基团，得到的PMPC分子量分布较宽。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用RAFT聚合技术在材料表面构建仿细胞外层膜结构涂层的方法，以解决通常的化学反应固定涂层条件苛刻，过程复杂、改性效果不理想，得到的PMPC分子量分布较宽等不足。
本发明的实现过程如下：
一种利用RAFT聚合技术在材料表面构建仿细胞外层膜结构涂层的方法，其利用酰化作用将4-氰基戊酸二硫代苯甲酸（链转移剂）通过基材表面的伯氨基接枝固定在材料表面，然后与甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱（MPC）可聚合单体在溶液中进行自由基聚合反应，得到表面接枝聚合物修饰涂层。得到表面接枝聚合物修饰涂层与水接触的前进角低于40 o，后退角低于10 o。
所述的基材为壳聚糖、纤维素或经化学处理后表面带有伯氨基的基材，基材可为膜、颗粒或附着于固体表面的涂层。
上述RAFT链转移剂接枝反应用二氯甲烷作溶液，用二环己基碳二亚胺（DCC）做脱水剂，用4-二甲氨基吡啶（DMAP）作亲核催化剂。表面RAFT接枝聚合MPC在引发剂存在下，水或含水的极性有机溶剂中，在表面RAFT链转移剂的参与下进行。
在引发剂（过硫酸盐、4,4’-偶氮双（氰基戊酸）（V-501）、AIBN类自由基引发剂）存在下，加热产生自由基引发溶液中的MPC聚合，并通过表面接枝的4-氰基戊酸二硫代苯甲酸链转移剂与增长链自由基发生可逆加成-断裂作用，得到分子量可控的表面接枝聚合物。引发剂产生的自由基以及其与MPC反应所生成的链增长自由基会加成表面链转移剂的碳硫双键，从而使原本的碳硫单键断裂产生表面自由基和新的碳硫双键，表面自由基与MPC反应生成表面聚合物（分子刷）。
本发明的优点与积极效果：本发明选用离去效果好的链转移剂4-氰基戊酸二硫代苯甲酸，利用RAFT聚合方式于表面接枝聚合MPC得到分子量可控、分子量分布较窄的表面PMPC分子刷，表面磷酰胆碱基团密度相对较高，可以很好的改善材料表面的生物相容性，克服了现有技术接枝带有磷酰胆碱基团的小分子与材料表面所得到的表面磷酰胆碱基团密度低的不足；本发明操作简单、适用的基材种类广，由于是活性聚合过程，接枝密度可调；制备得到的仿细胞外层膜结构改性的基材表面表现出好的抗血小板黏附的效果，可用作人工心脏、人工血管、血液透析器等血液接触材料表面的涂层。
具体实施方式
含磷酰胆碱基团的单体按文献报道的方法（Ishihara et al. Polym. J, 22(5)，355-360，1990；Umeda et al. Makromol. Chem. 3: 457-459, 1982）合成。
实施例1
4-氰基戊酸二硫代苯甲酸RAFT链转移剂制备由以下三步完成：
第一步是合成二硫代苯甲酸钠水溶液，是将金属钠23g加入到500mL甲醇中得到甲醇钠的甲醇溶液，再加入升华硫32g，然后通N2、滴加氯化苄57mL，一小时滴加完毕。67℃回流反应10小时，然后将反应液迅速冷却至7℃，抽滤后旋蒸除去甲醇，加蒸馏水500mL后再抽滤一次，然后用200 mL乙醚洗三次，再加200 mL乙醚和1 mol/L的盐酸水溶液500 mL。质子化后产生的二硫代苯甲酸萃取入醚相，分去水相后加水300 mL，再加入1 mol/L的NaOH溶液600 mL，二硫代苯甲酸又反应成钠盐被萃取入水相，如此反复进行三次，得到最终的红黑色二硫代苯甲酸钠水溶液。
第二步合成二硫代苯甲酰。于3 L的三颈瓶中加入上步所得500 mL二硫代苯甲酸钠水溶液，通N2，一小时内滴加完150 g铁氰化钾的1500 mL水溶液，搅拌反应，滴完后再搅拌20 min使充分反应，整个过程采取避光操作。反应所得产物不溶于水，为红色，抽滤，用自来水洗至滤液为无色，30 ℃条件下将所得固体真空干燥三天。
第三步合成4-氰基戊酸二硫代苯甲酸。于3 L的三颈瓶中加入上步所得500 mL二硫代苯甲酸钠水溶液，通N2，一小时内滴加完150 g铁氰化钾的1500 mL水溶液，搅拌反应，滴完后再搅拌20 min使充分反应，整个过程采取避光操作。反应所得产物不溶于水，为红色，抽滤，用自来水洗至滤液为无色，30 ℃条件下将所得固体真空干燥三天。
实施例2
秤取4-氰基戊酸二硫代苯甲酸RAFT链转移剂、二环己基碳二亚胺（DCC）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）的物质的量之比为10:10:1的各物质溶于二氯甲烷，链转移剂的物质的量浓度为0.001-0.002 mmol/mL。将表面含有伯氨基的盖玻片浸入此溶液中，避光，室温下反应48小时。分别用二氯甲烷、四氢呋喃、蒸馏水淋洗表面后，在30 ℃真空干燥5小时备用。
将MPC和4,4’-偶氮双（氰基戊酸）（V-501）（二者物质的量之比为10:1）溶于蒸馏水中，MPC浓度为5g/100mL。再浸入表面键合RAFT链转移剂的盖玻片，通N2，70 ℃条件下反应12小时后，用蒸馏水淋洗基材表面，30 ℃条件下真空干燥5小时。通过用动态接触角（DCA）表征其表面亲疏水性变化情况，接枝聚合MPC前后，前进角由大约70度降至30度，后退角由20度降至10度以内。
改性前后玻璃表面的元素含量变化可以用X射线光电子能谱（XPS）进行表征，在本实施例中，接枝RAFT链转移剂后基材表面出现比较明显的S的峰，接枝聚合MPC后出现比较明显的P的峰，这些都有力地说明改性过程是成功的。根据改性前后N元素的精细谱图变化，可计算出RAFT链转移剂的接枝率为20.7%，MPC在氨基上的接枝率为79.0%，PMPC分子刷的分子量为1126.7。
实施例3
血小板黏附实验参照文献方法（Chen Y. M. et al Biomaterials 2007, 28(10), 1752-1760）进行，按9:1的体积比在健康人血中加入3.8wt%的柠檬酸钠溶液后混匀，在1000 rp下离心10 min，取上层淡黄色的富血小板血浆（PRP）进行实验。将样片置于PBS缓冲液中浸泡2 h，完后取出样片，用PBS缓冲液淋洗三次并用滤纸从样片边缘洗掉多余的液体。用移液枪移取20 μL PRP滴加在样片表面中间部位，置于培养皿中，在盛有蒸馏水的二氧化碳培养箱中37 ℃条件下孵育2 h。然后用PBS缓冲液淋洗样片，洗掉黏附不牢固的血小板。将上步的样片浸泡入2.5%的戊二醛溶液中进行固定1 h，再用PBS缓冲液和蒸馏水分别淋洗样片表面。用倒置荧光显微镜观察材料表面血小板黏附情况，发现改性后的表面不仅没有血小板的聚集，粘附数量也降低95%。
Claims (5)
1.一种利用RAFT聚合技术在材料表面构建仿细胞外层膜结构涂层的方法，其特征在于：利用酰化作用将链转移剂4-氰基戊酸二硫代苯甲酸通过基材表面的伯氨基接枝固定在材料表面，然后与甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱可聚合单体在溶液中进行自由基聚合反应，得到表面接枝聚合物修饰涂层；
RAFT链转移剂接枝反应用二氯甲烷作溶液，用二环己基碳二亚胺做脱水剂，用4-二甲氨基吡啶作亲核催化剂；
表面RAFT接枝聚合甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱在引发剂存在下，水或含水的极性有机溶剂中，在表面RAFT链转移剂的参与下进行。
2.根据权利要求1所述的构建仿细胞外层膜结构涂层的方法，其特征在于：所述的基材为壳聚糖、纤维素或经化学处理后表面带有伯氨基的基材。
3.根据权利要求2所述的构建仿细胞外层膜结构涂层的方法，其特征在于：基材为膜、颗粒或附着于固体表面的涂层。
4.根据权利要求1所述的构建仿细胞外层膜结构涂层的方法，其特征在于：引发剂为过硫酸盐、4,4’-偶氮双（氰基戊酸）、AIBN类自由基引发剂。
5.根据权利要求1所述的构建仿细胞外层膜结构涂层的方法，其特征在于：得到表面接枝聚合物修饰涂层与水接触的前进角低于40 o，后退角低于10 o。
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