CN102875606A - 一种双膦酸铜配合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

一种双膦酸铜配合物、其制备方法及用途，结构式如Ⅰ所示：

Description

一种双膦酸铜配合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一种铜类-双膦酸配合物，具体涉及一种双膦酸铜配合物、其制备方法及制药用途，属于抗肿瘤药物技术领域。 
背景技术
骨肉瘤同其它恶性肿瘤一样，严重威胁着人类的健康。骨肉瘤的治疗方法有手术、放射治疗和系统性化疗。目前，骨肉瘤患者一般都以化疗作为主要的临床治疗手段。而铂类抗癌药物为当前联合化疗中最常用的药物之一，具有一定的抗癌作用。至今，人们已经研制出了第一代铂类抗癌药物顺铂（顺-二氯二氨合铂）、第二代铂类抗癌药物卡铂和第三代铂类抗癌药物奥沙利铂。其中，顺铂存在着严重的耐药性和毒副作用，如肾毒性、肠胃毒性等，而这些问题和顺铂肿瘤选择性差有较大关系。第二代和第三代铂类抗癌药物，在一定程度上克服了顺铂的上述缺点，使药物的毒副作用降低，水溶性提高，对一些耐顺铂的肿瘤细胞亦有一定抑制作用。但是，由于上述三代铂类抗癌药物的结构相似，所以很难改善以顺铂为代表的经典铂类抗癌药物所具有的肿瘤选择性差的问题。 
双膦酸类化合物是天然焦磷酸的类似物，对骨组织和钙化组织有特异性的亲和力，能有效抑制骨质吸收，临床主要用于治疗骨质疏松症、骨肉瘤等病理性骨量丢失疾病。其分子结构中的P-C-P键由于含有两个紧密相连的磷酸根基团，故具有优良的螯合活性，可以和骨质中的羟基磷灰石晶体结合，所以P-C-P键是产生骨靶向性活性的必要条件，其在骨中的摄取率可达50～60%。正是由于双膦酸的骨靶向性明显，其不但能单独作为化学治疗的辅助剂用于临床防治骨病，也可以与一些药物分子或载体相连，用于骨病的靶向治疗。为了克服铂类抗癌药物的肿瘤选择性差的问题，研究者将具有优异骨靶向性的双膦酸类化合物与顺铂类抗癌药物和一些放射性药物偶联，以达到靶向治疗的目的。20世纪90年代，学术界开始了对双膦酸类铂化合物的研究，并研究出铂-氨基磷酸配合物、铂-亚磺酰基-膦配合物等单核的铂-膦酸配合物，对骨肉瘤模型具有比顺铂优异的治疗活性。为了克服骨靶向性和抑制骨肉瘤效果弱的问题，Nicola等人于2007年报道了一类铂（II）-双膦酸配合物的合成及其生物学性质的研究，如式1所示。 
Figure DEST_PATH_267433DEST_PATH_IMAGE001
式1。 
上述式1中所示的铂（II）-双膦酸配合物是具有两个铂核的双膦酸配合物，其对人肺癌等肿瘤细胞均有较强的抑制作用，对一些耐顺铂的人肿瘤细胞亦有抑制作用，并且这种双核铂配合物对羟基磷灰石的吸附率最高达到96%，说明该铂配合物既有良好的抗肿瘤活性又有较强的骨靶向性。 
同时，为了克服式1所述铂（II）-双膦酸配合物中，与双膦酸盐之间的C连接的-NH3 +导致双膦酸配合物活性较低的问题，本申请发明人邱玲等人制备得到了具有更高活性的双核铂（II）-双膦酸类配合物（专利文献CN102603812A及后续申请201210242328.5），如式2所示。 
Figure DEST_PATH_47170DEST_PATH_IMAGE002
式2，其中，n=1-5。 
虽然上述改进后的铂-双膦酸类配合物活性、靶向性得以大幅提高，但依然存在铂类抗癌药物的普遍性问题，即耐药性大，许多患者先天或后天获得性的对铂类抗癌药物产生耐药性，严重降低了药物的疗效和抗癌谱，同时还存在铂类抗癌药物的另一个普遍性问题，即严重的毒副作用，两者大大限制了铂类抗癌药物的应用。 
铂类配合物抗癌药物在临床上的成功应用，为非铂类金属尤其是过渡金属配合物抗癌药物的研究和发展提供了广阔前景，铜类配合物则是其中一种。对铜类配合物的抗肿瘤活性研究，日益引起国内外研究者的关注，如南京大学的王拓、郭子建（Tuo Wang, Zijian Guo. Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 525-537）和中山大学的东野广智（东野广智,2007届中山大学硕士学位论文,铜、铂、锌配合物抗肿瘤活性研究）等，其中最具有代表性为缩胺基硫脲类铜配合物，因其具有更低的药物毒性和更高的活性而备受关注。可以说，寻找制造成本更低、毒副作用和耐药性更小而疗效更佳的铜类配合物是金属配合物抗癌药物领域亟待解决的问题之一。 
南京大学的曹登科等公开了一种式3所示的铜-唑来膦酸配合物（Dengke Cao,Xiaoji Xie,Yizhi Li,Limin Zhang. Dalton Trans., 2008, 5008-5015）,因其具有独特的螯合形式和晶体结构，是一种良好的磁性材料。本申请发明人即是在前期铂类-双膦酸配合物研究的基础上，展开了对式3化合物的抗肿瘤活性研究，并得到了本发明所示的新型靶向抗肿瘤双膦酸铜配合物I。 
Figure DEST_PATH_255429DEST_PATH_IMAGE003
式3。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中所述的铂类-双膦酸配合物耐药性强、副作用大的问题，进而提供一种耐药性小、毒副作用小的双膦酸铜配合物。 
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种双膦酸铜配合物，结构式如Ⅰ所示： 
Figure DEST_PATH_132118DEST_PATH_IMAGE004
。
同时，本发明还提供了式Ⅰ所述化合物的制备方法，如下： 
将式Ⅱ所示的IPrDP溶于水中，加入CuSO4.5H2O，加热回流，过滤得蓝色溶液，静置即可得到深蓝色块状晶体；所述IPrDP与CuSO4.5H2O的反应摩尔比为1:（0.5-2）；优选反应摩尔比为1:（1-2）；
Figure DEST_PATH_954580DEST_PATH_IMAGE005
。
一种药物组合物，其包括有效治疗量的式Ⅰ所述双膦酸铜配合物，以及药学上接受的辅料。 
同时，本发明也提供了式Ⅰ所述双膦酸铜配合物在制备抗肿瘤，尤其是在抗骨肉瘤和抗肺癌药物中的应用。 
本发明与现有技术相比具有如下优点： 
（1）本发明的双膦酸铜配合物具有单晶结构，符合铂类配合物的经典平面四边形构型，可以很好的抑制肿瘤DNA复制，具有良好的抗癌活性；同时，因为存在双膦酸结构，其抑制肿瘤的靶向性大大提高，尤其是对骨肉瘤细胞具有很强的靶向抑制作用。实验结果证明，本发明所述双膦酸铜配合物在使用初期，其在骨组织中的摄取量高，滞留时间长，在其他的非靶向组织中的聚集浓度有非常显著的降低，具有优异的用药剂量小、不良反应少，疗效显著，且非靶组织清除速率快的优点。
同时，由其结构式可知，与双膦酸盐之间的碳连接的是咪唑基-二亚甲基，不仅扩展了双膦酸盐之间的碳的连接臂，而且还引入咪唑基，该结构的变换使得其骨靶向性进一步提高，而骨靶向性的提高一方面使其能被快速传递至骨代谢活跃部位，提高其治疗效果，减少药剂用量和不良反应，另一方面还可以减少非靶组织的药物聚集浓度。 
（2）实验结果还证明，本发明所述双膦酸铜配合物对其他肿瘤细胞，尤其是肺癌细胞也具有较强的抑制作用，是一种应用前景广阔的抗肿瘤药物。 
（3）本发明还提供了该双膦酸铜配合物的药物组合物，其包括有效治疗量的双膦酸铜配合物，以及药学上接受的辅料，这些组合物可制成抗肿瘤制剂以供药用，其可以为口服剂型如片剂、胶囊等，也可以为液体制剂如注射剂等，以及其他新剂型如缓控释制剂、靶向制剂等，所有这些剂型均可以按照药学领域中熟知的方法进行制备；同时，本发明所述双膦酸铜配合物，还可以与其他抗肿瘤药物如抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂等联合应用，也可以与放射性治疗联合应用，这些联合治疗或用药可以产生协同作用，从而有助于改善治疗效果。 
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：图1是实施例2-1所得双膦酸铜配合物的晶体结构测定图。 
具体实施方式
实施例1 1-羟基-3-（1H-咪唑-1-基）-丙烷-1,1-双膦酸的制备
1-羟基-3-（1H-咪唑-1-基）-丙烷-1,1-双膦酸的合成以咪唑为原料，经三步反应合成，合成路线如下所示：
   。
（1）1H-咪唑-1-丙酸乙酯的制备 
将0.1mol咪唑溶于75ml的CH2Cl2中，然后向上述溶液中加入0.15mol的 KOH、0.0835mol的K2CO3和0.002mol的四丁基溴化铵，在室温条件下搅拌反应30min，向上述溶液中逐滴加入12.8ml的Br(CH2)nCOOEt，反应30min，加热回流反应7h，反应完成后过滤、CH2Cl2洗涤滤饼，滤液用饱和NaCl洗，分离出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得褐色粘稠油状物即为产物。
（2）1H-咪唑-丙酸的制备 
将60mmol的步骤（1）中所得产物加入100ml水中，向其中加入1ml的浓盐酸，在搅拌条件下加热回流8h，减压蒸馏浓缩，经乙醇结晶后得到白色晶体即为产物。
（3）1-羟基-3-（1H-咪唑-1-基）-丙烷-1,1-双膦酸的制备 
将20 mmol步骤（2）所得产物溶于4.2 ml磷酸和20ml的氯苯中，加热至100 ℃，再向其中逐滴加入7.6 mlPCl3，反应30 min后升温至120 ℃，反应4 h，倾倒除去氯苯，然后向其中加入20 ml的HCl（9M）加热回流反应5h，活性炭脱色，过滤，减压蒸馏浓缩，经乙醇结晶后即可得到如结构式所示的双膦酸；
Figure DEST_PATH_233563DEST_PATH_IMAGE005
。
对上述方法制备得到的双膦酸（简称IPrDP）进行元素分析、红外光谱分析和核磁共振分析测试，具体测试结果如下： 
（1）  元素分析，结果如表1所示：
表1 元素分析结果
Figure DEST_PATH_964759DEST_PATH_IMAGE007
；
（2） 质谱(ESI-MS)分析： [M-H]=285（100%）；
（3）1H-NMR（核磁共振氢谱）测试分析,测试条件为400MHz，D2O，测试结果如表2所示：
表2 1H-NMR测试分析结果
Figure DEST_PATH_771172DEST_PATH_IMAGE008
；
由上述1H-NMR测试结果可知，该谱图分析结果与IPrDP结构相符。
实施例2-1 [Cu(IprDP)2]的制备 
将0.5 mmol(0.143g)IPrDP溶于30mL水中，加入1mmol(0.250 g)CuSO4 .5H2O，加热回流20 min，过滤得到蓝色溶液，静置过夜即可得到深蓝色块状晶体140mg，产率40.70%。
实施例2-2 [Cu(IprDP)2]的制备 
将0.5mmol(0.143g)IPrDP溶于30mL水中，加入0.5mmol(0.125 g)CuSO4 .5H2O，加热回流20 min，过滤得到蓝色溶液，静置过夜即可得到深蓝色块状晶体138mg，产率40.11%。
实施例2-3 [Cu(IprDP)2]的制备 
将0.5mmol(0.143g)IPrDP溶于30mL水中，加入0.25mmol(0.0625 g)CuSO4 .5H2O，加热回流10 min，过滤得到蓝色溶液，静置过夜即可得到深蓝色块状晶体120mg，产率34.89%。
结构确证
对实施例2-1所得的双膦酸铜配合物进行结构确证测试，结果如下：
（1）元素分析，结果如表3所示:
表3 元素分析结果
Figure DEST_PATH_525501DEST_PATH_IMAGE009
；
（2）质谱（ESI-MS）分析：[M-H]=632(100%)； 
（3）1H-NMR（核磁共振氢谱）测试分析,测试条件为400MHz，D2O，测试结果如表1所示：
表4 1H-NMR测试分析结果
Figure DEST_PATH_324830DEST_PATH_IMAGE010
；
（4）配合物的晶体结构测定：如图1所示，从中可以看出该配合物的结构式为[Cu(IPrDP-)2]·3H2O。
通过上述手段对配合物的表征，可以确定配合物的组成与结构，为目标化合物。
效果测试例
采用实施例2-1所述的双膦酸铜配合物进行抑制人骨肉瘤、肺癌细胞活性测试，测试方法如下：
药物疗效评价：
Figure DEST_PATH_661264DEST_PATH_IMAGE011
 试验方法：MTT比色法
细胞株：人骨肉瘤U2-OS细胞，人肺癌A549细胞
实验设计：
细胞的培养：U2-OS细胞（A549细胞）用含10万U/L青霉素、10%胎牛血清的DMEM培养液（1640培养液），于37℃，含5%CO2的培养箱中培养。
细胞抑制率的测定：用胰酶消化细胞，用常规培养基配成细胞悬液，加入96孔板（为防止边缘效应，周边孔不加细胞），用只加培养液不加细胞的空白孔进行调零，作为空白对照。剩余每孔加入100 μL U2-OS、A549细胞悬液，细胞接种浓度为7×107/L。在37℃，含5% CO2的培养箱中培养24小时后，测试组和对照组分别加入100 μL 的双膦酸铜配合物溶液（浓度分为8组：5-50 μM）和100 μL培养液，每组设置8个平行孔。继续培养72小时后，加入20 μL MTT（浓度为5mg/mL）溶液，放入培养箱继续培养4小时后，终止培养，小心吸除上清液，加入150 μL二甲亚砜（DMSO），震荡10min至完全溶解。用酶联免疫酶标仪在490 nm测定每孔吸光度A值，用直线回归法计算双膦酸铜配合物的半数抑制浓度（IC50）值（SPSS软件），每组实验重复3次。 
测试结果如下： 
实施例2-1产物效果测试：
（1）[Cu( IprDP)2]对人骨肉瘤U2-OS细胞（72h）的体外抑制率（%），测试结果如表5所示：
表5 [Cu(IprDP)2]对人骨肉瘤U2-OS细胞（72h）的体外抑制率（%）测试结果
Figure DEST_PATH_91109DEST_PATH_IMAGE012
（2）[Cu(IprDP)2]对人肺癌A549细胞（72h）的体外抑制率（%），测试结果如表6所示：
表6 [Cu(IprDP)2]对人肺癌A549细胞（72h）的体外抑制率（%）测试结果
Figure DEST_PATH_395051DEST_PATH_IMAGE013
    结果分析：[Cu(IprDP)2]对U2-OS和A549细胞的IC50值分别为39.97±2.20μM和34.64±2.55μM。加药量为50 μM，作用72h时，对U2-OS细胞的抑制率为68.70±0.87%，对A549细胞的抑制率为58.66±1.89%，说明[Cu(IprDP)2]对这两种人肿瘤细胞系具有明显的抑制作用，在很小的给药剂量时就可达到不错的作用效果，是具有较好应用前景的抗肿瘤药物。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。 

Claims (6)

1.一种双膦酸铜配合物，结构式如Ⅰ所示：
Figure 36271DEST_PATH_IMAGE001
。
2.权利要求1所述双膦酸铜配合物的制备方法，如下：
将式Ⅱ所示的IPrDP溶于水中，加入CuSO4.5H2O，加热回流，过滤得蓝色溶液，静置即可得到深蓝色块状晶体；所述IPrDP与CuSO4.5H2O的反应摩尔比为1:（0.5-2）；
Figure 433755DEST_PATH_IMAGE002
。
3.根据权利要求2所述双膦酸铜配合物的制备方法，其特征在于：所述IPrDP与CuSO4.5H2O的反应摩尔比为1:（1-2）。
4.一种药物组合物，其包括有效治疗量的权利要求1所述双膦酸铜配合物，以及药学上接受的辅料。
5.权利要求1所述双膦酸铜配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1所述双膦酸铜配合物在制备抗骨肉瘤和抗肺癌药物中的应用。
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