CN102875505A - 一种美伐他汀的提取精制工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种从发酵液中提取精制美伐他汀的方法，其特征在于将含美伐他汀的发酵液用酸进行预处理，菌渣进行吹干处理。本发明提供的方法缩生产周期，降低成本，同时美伐他汀总收率提升。
Description
技术领域
本发明涉及一种从微生物发酵液中分离或纯化美伐他汀或其药学上可接受的盐的方法。
背景技术
美伐他汀(mevastatin，如式1所示)又叫做康帕丁(compactin)、ML-236B，是一种3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂，由日本三共制药公司生物化学家Endo在真菌(Penicillium Citrinum)培养液中偶然提取得到的，其化学名为2-甲基丁酸-{1S-[1α(R)，7β，8β(2S，4S)，8aβ]}-1，2，3，7，8，8a-六氢-7-甲基-8{2-[4-羟基-6-氧代-2H-四氢吡喃基]-乙基}-1-萘酯，具体结构式如下：
美伐他汀为第一代他汀类物质，现在多被用来作为他汀类活性药物普伐他汀的前体，因此美伐他汀的收率和质量直接影响着普伐他汀的成本和纯度。
美伐他汀的传统分离提取工艺中，大多采用大孔树脂吸附结合柱层析的工艺，该工艺存在操作繁琐、提取成本高、生产周期长、收率低等问题，逐渐被溶媒萃取的方法所取代。
US6387258(B1)采用调节pH值的方法，达到分离提取美伐他汀的目的。在该发明说明书中公开了美伐他汀的分离提取工艺：(1)碱性环境下预处理发酵液，以除去杂质；(2)用疏水性有机萃取剂在酸性环境下将他汀类物质以羟酸或内酯形式萃取出来；(3)将萃取液与发酵液分离；(4)浓缩包含他汀类物质的有机萃取剂，同时他汀类形成内酯；(5)碱(pH7.5-10NH4OH、1-5％(w/w)Na2CO3或NaHCO3)溶液预处理，结晶。在此发明中，发酵液预处理中没有包括过滤菌渣，直接在发酵液中进行萃取，消耗大量的有机溶剂；且调酸耗用的酸量大，水相排放时要用大量的碱中和，给环保带来压力，原材料成本提高。碱性条件下的萃取收率低，给整个的提取精制收率带来直接的影响。该方法公开的说明书中，最优的美伐他汀总收率为58.5％。
李敏在《美伐他汀提取工艺研究》公开了干法和湿法浸提两种美伐他汀的提取工艺。干法提取美伐他汀的步骤为发酵液用稀酸处理后过滤，湿菌丝通过气流干燥，干燥方式有进风140℃气流干燥、进风80℃气流干燥和进风160℃闪蒸三种，美伐他汀的环化在气流干燥的同时完成，干燥后的菌渣(含水量低于5％)用于萃取等后续的工艺。干法提取美伐他汀所获得的美伐他汀粗品收率仅为60％。而湿法浸提提取美伐他 汀的步骤为发酵液中的菌丝经过滤得到后，用乙酸丁酯，浸提4小时，浸提比例为1∶7；第二次浸提时间为2小时，物料比为1∶4；提取浓缩液真空减压蒸馏的方式进行，生产过程中适宜的闭环温度为70-80℃，时间为6小时。通过实验确定浸提的最佳溶剂、最佳条件，所获得的美伐他汀总收率仅为64.1％。
从以上可以看出，现在的美伐他汀分离提取工艺都存在着从发酵液中提取美伐他汀总收率低的问题，美伐他汀较低的收率不仅会造成极大的浪费，而且会无形的提高其生产升本，不利于以美伐他汀为前体的他汀类药物价格的降低，从而增大该类药物使用者的经济压力。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高的、生产周期短、适应大规模生产的从微生物发酵液中分离提取美伐他汀或其药学上可接受的盐的方法。
本发明创造性的在萃取菌渣前，引入吹干菌渣的步骤，惊喜地发现该步骤可以显著的提高美伐他汀粗品的收率。过滤后的菌渣残留水、溶于水的一些亲水杂质和容易挥发的杂质等，这些杂质会直接影响后期的萃取和环化效率，延长环化和萃取工艺的时间。菌渣吹干过程中，溶于水的一些亲水杂质和容易挥发的杂质等随着水蒸气被移除，另外，吹干后的菌渣重量减少，可以减少后续萃取中使用有机溶剂的量，同时缩短萃取环化的时间。
具体的，本发明的方法包括以下步骤：
(1)将含美伐他汀的发酵液用酸进行预处理，过滤，菌渣吹干
酸化后的发酵液pH值优选值为2.0-6.0；菌渣吹干后，含水量为5％-76％。
(2)菌渣与萃取溶剂投入萃取罐中，保温环化，过滤洗涤
萃取溶剂为疏水性有机溶剂，选自但是不限于乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、己酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯、苯甲醇中的一种或者几种。
萃取溶剂与菌渣的投放比例为，萃取溶剂的总投入量(V/W)相当于菌渣总投入量的1.0-10.0倍(V/W)。
(3)萃取滤液浓缩，结晶，过滤烘干得美伐他汀
优选的，浓缩和结晶两个步骤之间，浓缩液中加入同样温度的美伐他汀溶解度低的有机溶剂，保温搅拌，结晶。过滤，烘干粗湿品。
美伐他汀溶解度低的有机溶剂，选自丙酮、丁酯、正己烷、乙醇中的一种或几种。
结晶过滤获得的滤饼抽真空，用美伐他汀溶解度低的有机溶剂浸泡数次后抽干，烘干粗湿品。
(4)美伐他汀粗品的精制，
精制方法包括重结晶，优选的重结晶有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、丙酮、纯水或其混合物。另外，精制方法中还使用活性炭脱色。
粗品溶解于重结晶有机溶剂，加热至40-60℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至5-25℃，保温4-8小时，结晶，过滤结晶液，50℃左右烘干，获得美伐他汀成品。
优选的，本发明的方法包括以下步骤：
(1)将含美伐他汀的发酵液用酸进行预处理，过滤，菌渣吹干
酸化后的发酵液pH值为3.0-4.5；菌渣吹干后，含水量为40％-70％。
(2)菌渣与萃取溶剂投入萃取罐中，保温环化，过滤洗涤
萃取溶剂为疏水性有机溶剂，选自氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯、苯甲醇中的一种或者几种。
萃取溶剂与菌渣的投放比例为，萃取溶剂的总投入量(V/W)相当于菌渣总投入量的3.0-8.0倍(V/W)。
(3)萃取滤液浓缩，结晶，过滤烘干得美伐他汀
优选的，浓缩和结晶两个步骤之间，浓缩液中加入同样温度的美伐他汀溶解度低的有机溶剂，保温搅拌，结晶。过滤，烘干粗湿品。
美伐他汀溶解度低的有机溶剂，选自丙酮、丁酯、正己烷、乙醇中的一种或几种。
结晶过滤获得的滤饼抽真空，用美伐他汀溶解度低的有机溶剂浸泡数次后抽干，烘干粗湿品。
(4)美伐他汀粗品的精制
精制方法包括重结晶，优选的重结晶有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、丙酮、纯水或其混合物。另外，精制方法中还使用活性炭脱色。
粗品溶解于重结晶有机溶剂，加热至40-60℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至5-25℃，保温4-8小时，结晶，过滤结晶液，50℃左右烘干，获得美伐他汀成品。
更优选的，本发明的方法包括以下步骤：
(1)将含美伐他汀的发酵液用酸进行预处理，过滤，菌渣吹干、
酸化后的发酵液pH值为3.0-4.5；菌渣吹干后，含水量为50％-60％。
(2)菌渣与萃取溶剂投入萃取罐中，保温环化，过滤洗涤
萃取溶剂为疏水性有机溶剂，选自氯仿、甲苯、苯甲醇中的一种或者几种。
萃取溶剂与菌渣的投放比例为，萃取溶剂的总投入量(V/W)相当于菌渣总投入量的3.0-8.0倍(V/W)。
(3)萃取滤液浓缩，结晶，过滤烘干得美伐他汀
优选的，浓缩和结晶两个步骤之间，浓缩液中加入同样温度的美伐他汀溶解度低的有机溶剂，保温搅拌，结晶。过滤，烘干粗湿品。
美伐他汀溶解度低的有机溶剂，选自丙酮、丁酯、正己烷、乙醇中的一种或几种。
结晶过滤获得的滤饼抽真空，用美伐他汀溶解度低的有机溶剂浸泡数次后抽干，烘干粗湿品。
(4)美伐他汀粗品的精制
精制方法包括重结晶，优选的重结晶有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、丙酮、纯水或其混合物。另外，精制方法中还使用活性炭脱色。
粗品溶解于重结晶有机溶剂，加热至40-60℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至5-25℃，保温4-8小时，结晶，过滤结晶液，50℃左右烘干，获得美伐他汀成品。
附图说明
图1是本发明方法的工艺流程图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
实验A
5L的醋酸异丁酯和5L水混合，0.5h后连续的向含美伐他汀发酵液(10L)中加入。用浓NaOH调节pH9.0-9.6。将混合物加热到60℃并维持此温度2小时。有机相和水相用逆流分离法分离。分离的时候加入十二烷基硫酸钠帮助乳化混合物。
用硫酸调节纯化后的发酵液的pH2.0-4.5。连续的向发酵液中加入5L醋酸异丁酯，包含美伐他汀的醋酸异丁酯相被连续的分离。
在真空下将醋酸异丁酯相浓缩到约150mL。将浓缩液稀释到800mL，用NaHCO3洗涤。洗涤后浓缩液再次浓缩到150mL。浓缩液冷却到0-5℃。过夜后得到美伐他汀。粗品在乙醇∶水＝1.2∶0.9(V/V)的混合液中重结晶，得到美伐他汀。
实验B
5L的醋酸异丁酯和5L水混合，0.5h后连续的向含美伐他汀发酵液(10L)中加入。将混合物加热到 60℃并维持此温度2小时。有机相和水相用逆流分离法分离。分离的时候加入十二烷基硫酸钠帮助乳化混合物。
用硫酸调节纯化后的发酵液的pH2.0-4.5。连续的向发酵液中加入5L醋酸异丁酯，包含美伐他汀的醋酸异丁酯相被连续的分离。
在真空下将醋酸异丁酯相浓缩到约150mL。将浓缩液稀释到800mL，用NaHCO3洗涤。洗涤后浓缩液再次浓缩到150mL。浓缩液冷却到0-5℃。过夜后得到美伐他汀。粗品在乙醇∶水＝1.2∶0.9(V/V)的混合液中重结晶，得到美伐他汀。
实验C
5L的醋酸异丁酯和5L水混合，0.5h后连续的向美伐他汀发酵液(10L)中加入。用浓NaOH调节pH9.0-9.6。将混合物加热到60℃并维持此温度2小时。有机相和水相用逆流分离法分离。分离的时候加入十二烷基硫酸钠帮助乳化混合物。
用硫酸调节纯化后的发酵液的pH2.0-4.5。连续的向发酵液中加入5L醋酸异丁酯，包含美伐他汀的醋酸异丁酯相被连续的分离。
在真空下将醋酸异丁酯相浓缩。浓缩液冷却到0-5℃。过夜后得到美伐他汀粗品。粗品在乙醇∶水＝1.2∶0.9的混合液中重结晶，得到美伐他汀。
实验D
参照《美伐他汀提取工艺研究》；李敏；2007年天津大学硕士学位论文中干法提取美伐他汀的流程操作。
发酵液(10L)中的菌丝经过滤得到后，用乙酸丁酯，在温度35-40℃，浸提4小时，浸提比例为1∶7；第二次浸提时间为2小时，物料比为1∶4；提取浓缩液真空减压蒸馏的方式进行，生产过程中适宜的闭环温度为70-80℃，时间为6小时，包含美伐他汀的乙酸丁酯相被连续的分离，浓缩液冷却到0-5℃。过夜后得到美伐他汀粗品。粗品加入到丙酮中，加热溶解，放置常温后，溶液浓缩液冷却到0-5℃，活性炭脱色，过滤结晶液，用石油醚顶洗，滤饼真空干燥。
实验E
参照《美伐他汀提取工艺研究》；李敏；2007年天津大学硕士学位论文中干法提取美伐他汀的流程操作。
发酵液(10L)中的菌丝经过滤得到后，用温度高于80℃的气流干燥，干菌丝用乙酸丁酯，在温度35-40℃，浸提4小时，浸提比例为1∶7；第二次浸提时间为2小时，物料比为1∶4；提取浓缩液真空减压蒸馏的方式进行，包含美伐他汀的乙酸丁酯相被连续的分离，浓缩液冷却到0-5℃。过夜后得到美伐他汀粗品。粗品加入到丙酮中，加热溶解，放置常温后，溶液浓缩液冷却到0-5℃，活性炭脱色，过滤结晶液，用石油醚顶洗，滤饼真空干燥。
实验F
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.7，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为13％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为8.5小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至 15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实验A-F美伐他汀总收率
| 组别 | 美伐他汀总收率(％) |
| 实验A | 58.5 |
| 实验B | 24.8 |
| 实验C | 57.4 |
| 实验D | 64.1 |
| 实验E | 55.0 |
| 实验F | 82.0 |
从以上表格总收率数据可以看出，实验F的美伐他汀总收率达到82.0％，远高于实验A-E的美伐他汀总收率。实验A-E为对比实施例，实验F为本发明所述方法，因此，本发明所述方法优于对比实施例的方法，大幅度的提升了美伐他汀总收率。
实施例2
10L发酵液用磷酸调节pH值，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为32％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为8.5小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
| 预处理的pH值 | 美伐他汀总收率(％) |
| 2.0-2.5 | 73.8 |
| 2.5-3.0 | 76.5 |
| 3.0-3.5 | 77.4 |
| 3.5-4.0 | 81.0 |
| 4.0-4.5 | 76.5 |
| 4.5-5.0 | 73.8 |
| 5.0-5.5 | 72.0 |
| 5.5-6.0 | 72.0 |
接收发酵液后，进行酸化预处理，从上表实验结果可以看出，预处理pH值对于美伐他汀总收率有着显著的影响，pH值为3.0-4.0时，对应的美伐他汀总收率最高。
实施例3
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.7，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9 小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的有机溶剂A，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用有机溶剂A浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
| 有机溶剂A | 美伐他汀总收率(％) |
| 正己烷 | 79.2 |
| 丙酮 | 70.2 |
| 乙醇 | 72.0 |
| 丁酯 | 72.0 |
| 正丁醇 | 71.1 |
从以上表格的美伐他汀总收率可以看出，该步骤中有机溶剂的选择对于美伐他汀的总收率有着显著的影响，其中正己烷是最优的选择。
实施例4
10L发酵液用磷酸调节pH值至2.3，过滤得到的菌渣吹干，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为8.5小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
| 菌渣含水量 | 美伐他汀总收率(％) |
| 5％ | 76.3 |
| 10％ | 76.5 |
| 20％ | 76.3 |
| 30％ | 75.4 |
| 40％ | 73.8 |
| 50％ | 71.3 |
| 60％ | 68.8 |
| 76％ | 64.6 |
从以上表格的美伐他汀总收率可以看出，菌渣的含水量对美伐他汀总收率有着显著的影响，当含水量减少到40％时，这种影响开始变小，因此含水量不高于40％可以作为优选的实验结果。
实施例5
10L发酵液用磷酸调节pH值至2.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为32％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例6
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为32％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例7
10L发酵液用磷酸调节pH值至4.5，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为32％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例8
10L发酵液用磷酸调节pH值至6.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为32％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例9
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.4，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为32％，滤液检测后进行处 理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例10
10L发酵液用磷酸调节pH值至5.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为32％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例11
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为5％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例12
10L发酵液用磷酸调节pH值至4.5，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为5％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例13
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.6，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为5％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例14
10L发酵液用磷酸调节pH值至5.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为5％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例15
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为76％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例16
10L发酵液用磷酸调节pH值至4.5，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为76％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例17
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.6，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为76％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例18
10L发酵液用磷酸调节pH值至5.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为76％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例19
10L发酵液用磷酸调节pH值至2.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例20
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例21
10L发酵液用磷酸调节pH值至4.5，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例22
10L发酵液用磷酸调节pH值至6.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例23
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.6，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例24
10L发酵液用磷酸调节pH值至5.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例25
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为60％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例26
10L发酵液用磷酸调节pH值至4.5，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为60％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例27
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.6，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为60％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例28
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为50％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例29
10L发酵液用磷酸调节pH值至4.5，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为50％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例30
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.6，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为50％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃 取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正己烷，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正己烷浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例31
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为30％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的丁酯，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用丁酯浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例32
10L发酵液用磷酸调节pH值至4.5，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为30％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的丁酯，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用丁酯浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例33
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.6，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为30％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的丁酯，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用丁酯浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例34
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的丁酯， 保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用丁酯浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例35
10L发酵液用磷酸调节pH值至4.5，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的丁酯，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用丁酯浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例36
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.6，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的丁酯，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用丁酯浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例37
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为50％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的丁酯，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用丁酯浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于纯水，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例38
10L发酵液用磷酸调节pH值至4.5，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为50％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的丁酯，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用丁酯浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至 15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例39
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.6，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为50％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的丁酯，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用丁酯浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例40
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为30％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的乙醇，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用乙醇浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例41
10L发酵液用磷酸调节pH值至4.5，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为30％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的乙醇，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用乙醇浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例42
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.6，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为30％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的乙醇，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用乙醇浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于甲苯，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例43
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的乙醇，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用乙醇浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例44
10L发酵液用磷酸调节pH值至4.5，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的乙醇，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用乙醇浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例45
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.6，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的乙醇，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用乙醇浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例46
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.0，过滤得到的菌渣吹于至菌渣的含水量为50％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的乙醇，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用乙醇浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例47
10L发酵液用磷酸调节pH值至4.5，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为50％，滤液检测后进行处 理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的乙醇，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用乙醇浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例48
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.6，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为50％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的乙醇，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用乙醇浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例49
10L发酵液用磷酸调节pH值至4.5，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为20％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正丁醇，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正丁醇浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例50
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.6，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为50％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的正丁醇，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用正丁醇浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例51
10L发酵液用磷酸调节pH值至3.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为30％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的丙酮，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用丙酮浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于乙酸乙酯与丙酮的混合溶液，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
实施例52
10L发酵液用磷酸调节pH值至5.0，过滤得到的菌渣吹干至菌渣的含水量为40％，滤液检测后进行处理。将吹干的菌渣与甲苯投入到萃取罐中，甲苯与菌渣的比例为6∶1(V/W)，环化，环化所花费时间为7-9小时，过滤，用甲苯洗涤滤渣3次，并将洗涤液与滤液混合并静置，完成萃取。吹干废渣，并将废渣与萃取的废液进行环保处理。
萃取滤液减压蒸馏，回收甲苯和水，减压蒸馏结束后，降低浓缩液温度至15℃，加入同样温度的丙酮，保温搅拌，结晶。过滤，滤饼抽真空，用丙酮浸泡后抽干，50℃左右烘干粗湿品。
粗品溶解于丙酮，加热至50℃，并使用活性炭脱色，过滤除去活性炭，降温至15℃，保温6小时，结晶，过滤结晶液，精制的废液回收处理，50℃左右烘干晶体，获得美伐他汀成品。
Claims (9)
1.一种从发酵液中离或纯化美伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)将含美伐他汀的发酵液用酸进行预处理，过滤，菌渣吹干；
(2)菌渣与萃取溶剂投入萃取罐中，保温环化，过滤洗涤；
(3)浓缩，结晶，过滤烘干得美伐他汀粗品；
(4)精制美伐他汀粗品。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(1)预处理所得的酸化发酵液pH值为2.0-6.0。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(1)预处理所得的酸化发酵液pH值为3.0-4.5。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(1)菌渣吹干后，含水量为5％-76％。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(1)菌渣吹干后，含水量为40％-70％。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(1)菌渣吹干后，含水量为50％-60％。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(3)结晶后，加入了美伐他汀溶解度低的有机溶剂，选自丙酮、丁酯、正己烷、乙醇中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(3)结晶过滤获得的滤饼抽真空，用有机溶剂浸泡后抽干，烘干粗湿品。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(4)精制方法包括重结晶，重结晶有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、丙酮、纯水中的一种或几种。
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