CN102875458A - 一种2-吡啶甲酸铬的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2-吡啶甲酸铬的合成方法，该方法以2-甲基吡啶、高锰酸钾、氯化铬醇溶液为原料，并加入相转移催化剂合成2-吡啶甲酸铬。所述相转移催化剂为鎓盐类相转移催化剂中的季铵盐或季鏻盐，优选四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或甲基三苯基溴化膦。本发明方法使用相转移催化剂可以使2-甲基吡啶在无机反应环境中充分反应，提高反应收率，收率能达到71%以上；用甲醇或者乙醇为溶剂可以提高第二步反应的收率，而且溶剂可以回收使用，节省了原料成本，促使络合反应有效的进行，并使产品充分的析出，可将产品的收率最高提升近40个百分点，保证了产品的收率和质量。

Description

一种2-吡啶甲酸铬的合成方法

技术领域

本发明涉及一种合成2-吡啶甲酸铬的方法。

背景技术

2-吡啶甲酸铬，又名2-吡啶羧酸铬，英文名称为chromium picolinate，结构式如下：

分子式为C₁₈H₁₂N₃O₆Cr，为紫红色结晶型细小粉末，常温下稳定，微溶于水，不溶于乙醇，其中铬为三价铬。

在元素周期表中，铬属于第一过渡系的VIB族，原子量为51.996、原子序数为24的银白色金属，质硬而脆，其较常见的氧化态为0、⁺2、⁺3和⁺6，随着价态的升高、氧化性增强。二价铬在空气中不稳定，可被氧化成三价铬，六价铬主要与氧结合成铬酸盐和重铬酸盐，是一种很强的氧化剂，而在酸性溶液中很容易被还原为三价铬。铬源包括无机铬和有机铬两种形式，大量研究表明，无机铬尤其是六价铬被列为有毒物质，对生命有很大的危害，长期接触能够致癌，而有机铬却恰恰相反，它具有特殊的生理作用，是“生命体所必需的矿物元素”。有机铬是指包括烟酸铬、吡啶甲酸铬在内为动物机体所必需的微量元素，其生理功能主要是作为葡萄糖的耐量因子，胰岛素的活化剂，DNA和RNA的稳定剂，影响机体内糖、脂、蛋白质和核酸的代谢，从而作用于机体的生殖生长和免疫。

在养殖业上，针对2-吡啶甲酸铬的应用，科学家们做了大量的研究工作，研究表明2-吡啶甲酸铬可以降低集约化养殖的动物因应激而导致的死亡率，可以明显提高动物胴体品质、降低背膘厚、提高瘦肉率，可以提高母畜的出生活仔数和21日龄窝重。2-吡啶甲酸铬于2008年被纳入中华人民共和国《饲料添加剂品种目录》，作为动物所必需的营养素允许在饲料行业中使用。

有机三价铬的生理生化功能表现为：(1)可激活胰岛素与细胞膜间的二硫键，提高胰岛素与特异受体的结合力，促进葡萄糖的运输和肝糖原的合成；(2)可维持核酸结构的完整性和稳定性，有助于甘氨酸、丝氨酸、蛋氨酸等氨基酸在组织中的贮存，增强蛋白质的合成作用；(3)对某些酶有促进作用，有助于抑制血清胆固醇水平，参与机体胆固醇的平衡调节；(4)可增强机体免疫功能和抗应激能力，并可刺激机体的造血功能。另外，铬具有增强人体胰岛素功能、预防糖尿病、控制冠心病和高血压，促进人体发育和预防近视眼等作用。在经过大量的毒理实验，美国食品营养委员会于2003年再次肯定了2-吡啶甲酸铬的安全性，在保健品市场上，2-吡啶甲酸铬于2000年进入GRAS（Generally Recognized As Safe Status），这是美国承认保健品安全性的权威指标。到目前为止，有机铬保健品中2-吡啶甲酸铬是唯一进入GRAS的保健品。在我国保健品市场上，2-吡啶甲酸铬已经被允许加入到保健品中。

由于2-吡啶甲酸铬无论对人类健康还是畜禽类的养殖都具有重要的应用，因此其合成工艺也受到了国内外学者的普遍关注，目前，2-吡啶甲酸铬主要由化学合成制得，大多以2-甲基吡啶、2-氰基吡啶或者2-乙烯基吡啶为原料，经过氧化或者水解后再与三价无机铬反应得到2-吡啶甲酸铬。中国专利公开号CN1408708A，公开日2003年04月09日，发明创造名称“饲料添加剂2-吡啶甲酸铬合成工艺”，其以2-乙烯基吡啶为原料采用高锰酸钾氧化法合成2-吡啶甲酸，再与三氯化铬络合得到2-吡啶甲酸铬，该方法氧化得到的2-吡啶甲酸需要重结晶多次导致了反应的收率低而且得到的最终产品质量不好。

中国专利公开号CN1772737A，公开日2006年05月17日，发明创造名称“一种2-吡啶甲酸铬的合成方法”，公开了以2-甲基吡啶为原料、以铬酐、重铬酸钠与浓硫酸为氧化剂合成2-吡啶甲酸，再与三价无机铬络合得到2-吡啶甲酸铬，该方法使用的铬酐、重铬酸钠等为具有剧毒、强致癌性的强氧化剂，而且浓硫酸参与反应使反应不易控制，无法进行工业化放大，产生的大量废液也很难处理，对环境造成了极大的危害。

中国专利公开号CN101602716A，公开日2009年12月16日，发明创造名称“2-吡啶甲酸铬的合成方法”，公开了以2-氰基吡啶为原料合成2-吡啶甲酸铬的一种方法，该发明将2-氰基吡啶用碱水解后加酸中和形成2-吡啶甲酸，再与三价无机铬络合得到2-吡啶甲酸铬，该合成路线简单，但是水解时间长，能耗高，虽然该反应络合反应的收率高，但是总反应收率低，而且2-氰基吡啶价格昂贵，不适合放大生产。

中国专利公开号CN101318929A，公开日2008年12月10日，发明创造名称“吡啶羧酸铬的合成工艺”，公开了以2-氰基吡啶为原料，在加热加压的条件下与三价无机铬反应得到2-吡啶甲酸铬，方法简单，但是反应时间长，而且需要在高压反应釜中进行，在反应中存在一定的危险，而且能耗相对较高，也不利于放大生产。美国专利US5677461应用2-吡啶甲酸与三价无机铬盐为原料，直接反应得到2-吡啶甲酸铬，工艺简单，但是2-吡啶甲酸价格昂贵，而且该发明需要实时监测pH值变化，进而增加了工艺的复杂性，所以不适合工艺放大生产。

当前，生产2-吡啶甲酸铬的方法大多为以2-甲基吡啶与三价无机铬为原料，经过氧化、络合生产。“连续法合成2-吡啶甲酸铬的工艺研究”（初文毅等，《化学工程师》，2004年01期）公开了以甲基吡啶、六水氯化铬为原料，以高锰酸钾为氧化剂，分5批加入，2-甲基吡啶与高锰酸钾的比例为1:2.5，2-甲基吡啶与水的体积比为1:22，氧化温度为80-82℃，2-甲基吡啶与六水氯化铬的摩尔比为1:3.5，络合温度为40-45℃，络合以水做溶剂，收率为82.7%，该方法虽然收率高，但是三氯化铬的用量是大于理论量的，所以未反应的无机三价铬会残存在母液中给环保带来困难，而且该方法得到的2-吡啶甲酸铬品质低，需经过提纯才能达到标准。

发明内容

本发明克服现有技术中的不足，提供一种2-吡啶甲酸铬的合成方法。

本发明方法以2-甲基吡啶、高锰酸钾、氯化铬醇溶液为原料，并加入相转移催化剂合成2-吡啶甲酸铬。所述相转移催化剂为鎓盐类相转移催化剂中的季铵盐或季鏻盐，优选为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或甲基三苯基溴化膦，更优选甲基三苯基溴化膦。

具体地说，所述2-吡啶甲酸铬的合成过程包括两步：

第一步，氧化反应

在反应器中加入2-甲基吡啶、相转移催化剂、水，加热，搅拌、分次加入高锰酸钾，待高锰酸钾反应完全后，保温，回流、继续反应，将第一步得到的反应液趁热抽滤，用热水洗涤，合并滤液和洗液得到混合液（主要含有吡啶甲酸钾和氢氧化钾），冷却至室温（15℃～25℃）；

优选用紫外分光光度法分析，计算混合液中吡啶甲酸根的量并计算氧化转化率；

第二步，络合反应

向第一步反应所得混合液中加入酸溶液，去除反应体系中的水，得到白色固体，将得到的固体用醇（甲醇或者乙醇）回流（1.0h～4.0h），抽滤，得到滤液，即为吡啶甲酸醇溶液，根据滤液中吡啶甲酸的量，加入等摩尔的碱（氢氧化钠或氢氧化钾），搅拌，加热，滴加氯化铬醇溶液，滴加完毕后，保温，完成络合反应，抽滤，洗涤，得到红色固体，烘干，即为2-吡啶甲酸铬。

优选用紫外分光光度法分析，计算第二步反应中吡啶甲酸醇溶液中吡啶甲酸的量。

第一步氧化反应中：

所述2-甲基吡啶与水的体积比为1:5～1:20，优选的体积比为1:8～1:15；其中，2-甲基吡啶的纯度≥98%；

所述相转移催化剂为鎓盐类相转移催化剂中的季铵盐或季鏻盐，优选为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或甲基三苯基溴化膦，更优选甲基三苯基溴化膦；

所述的2-甲基吡啶与相转移催化剂的摩尔比为1:0.003～1:0.1，摩尔比优选为1:0.07

所述2-甲基吡啶与高锰酸钾的摩尔比为1:2.0～1:3.0，摩尔比优选为1:2.5；

所述的高锰酸钾分4至20次加入到反应液中；

所述的反应温度为75℃～95℃，优选反应温度78℃~85℃；

所述的高锰酸钾反应完全即反应体系中溶液颜色由紫色完全变为黑色，即表示高锰酸钾反应完全；

所述的洗涤为将滤饼置于1～3倍重量的热水中，搅拌（约5min～15min），水洗3次；

所述的热水温度为70℃～95℃的水。

第二步络合反应中：

所述加入酸的摩尔量为使混合液中吡啶甲酸钾和氢氧化钾完全反应所需的摩尔量。

一般情况下，第一步氧化反应产物吡啶甲酸钾与氢氧化钾的摩尔比为1:1，如果向混合液中加入一元酸（如盐酸或硝酸），则所加酸的摩尔量为混合液中吡啶甲酸钾摩尔量的2倍；如果向混合液中加入二元酸（如硫酸），则所加酸的摩尔量为混合液中吡啶甲酸钾摩尔量的1倍。

所述的酸溶液指硫酸溶液、硝酸溶液或盐酸溶液，优选为盐酸溶液；

所述的去除水的方式可为应用减压蒸馏的方法，将水分离出去；

所述醇回流为用甲醇或者乙醇回流；

所述醇回流过程醇与原料2-甲基吡啶的体积比为5:1～20:1，优选体积比为10:1；

所述醇回流为在加热的状态下，至冷凝器的下方出现回流，并保持系统呈现微沸的状态，回流时间为1.0h～4.0h；

所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；

所述氯化铬醇溶液浓度为0.01g/mL～0.6g/mL，即将氯化铬溶解在甲醇或者乙醇溶液中；

所述氯化铬优选为CrCl₃·6H₂O，为绿色结晶型粉末；

所述滴加氯化铬醇溶液的用量为使CrCl₃·6H₂O与吡啶甲酸的摩尔比为1:2.5～1:3.0，优选摩尔比为1:3.0；

所述反应温度为35℃～50℃，优选温度为45℃；

所述的反应时间（包含滴加时间）为2.0h～12.0h；

所述洗涤为将滤饼置于2～4倍重量的甲醇或乙醇中，搅拌（约20min～60min）洗涤；必要时可洗涤多次；

所述的烘干一般可为加热烘干，温度可为60℃～120℃。

所述的紫外分光光度法如下：

仪器：紫外分光光度计（如岛津A1800紫外分光光度计）；

试剂：0.01mol/L硼砂溶液，即称取硼砂3.81g溶入去离子水中，定容至1L；

操作步骤：

1）待测液的制备：

标准待测液的制备：称取吡啶甲酸标准品（Fluka，纯度为99%）0.10g（精确至0.0002g）至1000mL容量瓶中，用0.01mol/L硼砂溶液溶解并定容；

样品待测液的制备：移取待测液1.0mL至100mL容量瓶中，用0.01mol/L硼砂溶液溶解并定容；若样品浓度过高，可以将样品进一步稀释（稀释倍数为n），使其吸光值在0.2~0.7的范围内；

2）紫外检测：以0.01mol/L硼砂溶液为参比，在260nm下分别测定标准待测液和样品待测液的吸光度；

①吡啶甲酸钾的浓度（g/mL）按下式计算：

②吡啶甲酸的浓度（g/mL）按下式计算：

③氧化转化率按下式计算：

其中，m_s——称取吡啶甲酸标准参照品质量，g

C_s——吡啶甲酸标准参照品纯度，%

A_u——样品待测液吸光度，

A_s——吡啶甲酸标准参照品吸光度，

n——样品第二次的稀释倍数，若未稀释则为1，

M_{吡啶甲酸钾}——吡啶甲酸钾的分子量，g/mol

M_吡啶甲酸——吡啶甲酸的分子量，g/mol

M_{2-甲基吡啶}——2-甲基吡啶的分子量，g/mol

m_{2-甲基吡啶}——2-甲基吡啶的投料质量，g

V——样品的总体积，mL。

本发明2-吡啶甲酸铬合成方法的反应机理可表述如下：

其中，PTC为相转移催化剂的缩写。

本发明方法使用相转移催化剂（如甲基三苯基溴化膦）可以使2-甲基吡啶在无机反应环境中充分反应，相转移催化剂可以提高此类氧化反应的转化率，该反应分步加入高锰酸钾，可以控制反应的剧烈程度，使该反应的第一步顺利进行，而且稳定转化率能达到71%以上，甚至高达82.67%；用甲醇或者乙醇为溶剂可以提高第二步反应的收率，而且溶剂可以回收使用，节省了原料成本。现有技术方法络合反应步骤大多使用水为反应溶剂，或者直接将氯化铬的固体直接加入反应体系的水溶液中，因为吡啶甲酸铬是微溶于水的，所以反应结束后会产生部分吡啶甲酸铬的粘稠水溶液，使产物不易得到，从而导致反应的收率下降、产品的质量差等问题。本发明方法在络合反应中以醇作溶剂，促使络合反应有效的进行，并使产品充分的析出，可将产品的收率最高提升近40个百分点，保证了产品的收率和质量。另外，本发明用紫外分光光度法监控反应过程，可以准确的分析该反应的进行情况，按照分析结果计算反应原料的量，节省了反应原料，使该反应处于可控的状态，能够充分利用反应物，并减少了环境的污染。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的详细描述。但不以此限制本发明。

实施例1

（1）氧化反应

在500mL反应器中加入2-甲基吡啶20mL（0.2mol，密度为0.943g/mL，纯度为99.5%），相转移催化剂四丁基溴化铵0.19g（0.0006mol），加入实验室用水200mL，加热，搅拌，分6次加入高锰酸钾，每次15.8g，即加入的高锰酸钾的总量为94.8g（0.5mol），当加入最后一批高锰酸钾后，反应30min后，反应体系由紫红色变为黑色，即高锰酸钾全部反应，85℃保温，继续反应2h，将得到的反应液趁热抽滤，用45mL热水分三次（每次15mL）洗涤滤饼，抽滤，去除黑色滤饼，合并滤液和洗液得混合液，冷却至15℃。用岛津A1800紫外分光光度计按照紫外分光光度法分析，计算得到吡啶甲酸钾0.149mol，氧化转化率为74.50%。

（2）络合反应

在上述混合液中加入盐酸0.298mol，混合均匀后，减压蒸馏除水，将得到的固体用200mL甲醇回流2h，待反应体系冷却至室温后，抽滤除滤饼，得到滤液，用岛津A1800紫外分光光度计分析，计算滤液中吡啶甲酸的量为0.134mol，加入0.134mol的KOH，搅拌，加热至45℃，滴加氯化铬甲醇溶液（即将11.9g CrCl₃·6H₂O溶解在50mL甲醇中，浓度为0.239g/mL，其中氯化铬与吡啶甲酸的摩尔比为1:3.0），1h内滴加完毕，在45℃保温、搅拌，继续反应2h，抽滤，用甲醇20mL分两次洗涤（每次10mL），抽滤，得到红色固体，80℃烘干，即为2-吡啶甲酸铬，颜色与2-吡啶甲酸铬标准对照品相同，称重15.4g，收率为82.42%。

实施例2

（1）氧化反应

在1L反应器中加入2-甲基吡啶40mL（0.4mol，密度为0.943g/mL，纯度为99.5%）、相转移催化剂四丁基氯化铵11.1g（0.04mol），加入实验室用水400mL，加热，搅拌，分4次加入高锰酸钾，每次31.6g，即加入的高锰酸钾的总量为126.4g（0.8mol），当加入最后一批高锰酸钾后，反应30min后，反应体系由紫红色变为黑色，即高锰酸钾全部反应，95℃保温，继续反应1h，将得到的反应液趁热抽滤，用90mL热水分三次（每次30mL）洗涤滤饼，抽滤，去除黑色滤饼，合并滤液和洗液得混合液，冷却至20℃，用岛津A1800紫外分光光度计按照紫外分光光度法分析，计算得到吡啶甲酸钾0.299mol，氧化转化率为74.76%。

（2）络合反应

在上述混合液中加入硝酸0.598mol，混合均匀后，减压蒸馏除水，将得到的固体用400mL甲醇回流2h，待反应体系冷却至室温后，抽滤除滤饼，得到滤液，用岛津A1800紫外分光光度计分析，计算滤液中吡啶甲酸的量为0.266mol，加入0.266mol的NaOH，搅拌，加热至35℃，滴加氯化铬甲醇溶液（即将23.6gCrCl₃·6H₂O溶解在100mL甲醇中，浓度为0.236gL，其中氯化铬与吡啶甲酸的摩尔比为1:3.0），1h内滴加完毕，在40℃保温、搅拌11h，抽滤，用甲醇40mL分两次洗涤（每次20mL），抽滤，得到红色固体，120℃烘干，即为2-吡啶甲酸铬，颜色与2-吡啶甲酸铬标准对照品相同，称重28.6g，收率为77.11%。

实施例3

（1）氧化反应

在1L反应器中加入2-甲基吡啶60mL（0.6mol，密度为0.943g/mL，纯度为99.5%）、相转移催化剂甲基三苯基溴化瞵15.0g（0.04mol），加入实验室用水600mL，加热，搅拌，分5次加入高锰酸钾，每次47.4g，即加入的高锰酸钾的总量为237.0g（1.5mol），当加入最后一批高锰酸钾后，反应30min后，反应体系由紫红色变为黑色，即高锰酸钾全部反应，85℃保温，继续反应1h，将得到的反应液趁热抽滤，用100mL热水分四次（每次25mL）洗涤滤饼，抽滤，去除黑色滤饼，合并滤液和洗液得混合液，冷却至25℃。用岛津A1800紫外分光光度计按照紫外分光光度法分析，计算得到吡啶甲酸钾0.476mol，氧化转化率为79.38%。

（2）络合反应

在上述混合液中加入硫酸0.476mol，混合均匀后，减压蒸馏除水，将得到的固体用420mL乙醇回流2h，待反应体系冷却至室温后，抽滤除滤饼，得到滤液，用岛津A1800紫外分光光度计分析，计算滤液中吡啶甲酸的量为0.464mol，加入0.464mol的KOH，搅拌，加热至50℃，滴加氯化铬乙醇溶液（即将41.2g CrCl₃.6H₂O溶解在100mL乙醇中，浓度为0.412g/mL，其中氯化铬与吡啶甲酸的摩尔比为1:3.0），1h内滴加完毕，在50℃保温、搅拌4h，抽滤，用乙醇40mL分两次洗涤（每次20mL），抽滤，得到红色固体，110℃烘干，即为2-吡啶甲酸铬，颜色与2-吡啶甲酸铬标准对照品相同，称重56.7g，收率为87.64%。

实施例4

（1）氧化反应

在1L反应器中加入2-甲基吡啶80mL（0.8mol，密度为0.943g/mL，纯度为99.5%）、相转移催化剂甲基三苯基溴化瞵15.0g（0.04mol），其中2-甲基吡啶与相转移催化剂的摩尔比为1:0.07，加入实验室用水500mL，加热，搅拌，分5次加入高锰酸钾，每次63.2g，即加入的高锰酸钾的总量为316.0g（2.0mol），当加入最后一批高锰酸钾后，反应30min后，反应体系由紫红色变为黑色，即高锰酸钾全部反应75℃保温，继续反应1.5h，将得到的反应液趁热抽滤，用100mL热水分四次（每次25mL）洗涤滤饼，抽滤，去除黑色滤饼，合并滤液和洗液得混合液，冷却至25℃。用岛津A1800紫外分光光度计按照紫外分光光度法分析，计算得到吡啶甲酸钾0.607mol，氧化转化率为75.88%。

（2）络合反应

在上述混合液中加入盐酸1.214mol，混合均匀后，减压蒸馏除水，将得到的固体用400mL甲醇回流2h，待反应体系冷却至室温后，抽滤除滤饼，得到滤液，用岛津A1800紫外分光光度计分析，计算滤液中吡啶甲酸的量为0.589mol，缓慢加入0.589mol的KOH，搅拌，加热至45℃，滴加氯化铬甲醇溶液（即将52.31gCrCl₃.6H₂O溶解在5231mL甲醇中，浓度为0.01g/mL，其中氯化铬与吡啶甲酸的摩尔比为1:3.0），2h内滴加完毕，在45℃保温、搅拌3h，抽滤，用甲醇40mL分两次洗涤（每次20mL），抽滤，得到红色固体，100℃烘干，即为2-吡啶甲酸铬，颜色与2-吡啶甲酸铬标准对照品相同，称重64.53g，收率为78.57%。

实施例5

（1）氧化反应

在2L反应器中加入2-甲基吡啶60mL（0.6mol，密度为0.943g/mL，纯度为99.5%）、相转移催化剂甲基三苯基溴化瞵15.0g（0.04mol），其中2-甲基吡啶与相转移催化剂的摩尔比为1:0.07，加入实验室用水1200mL，即2-甲基吡啶与水的体积比为1:20，加热，搅拌，分5次加入高锰酸钾，每次47.4g，即加入的高锰酸钾的总量为237.0g（1.5mol），当加入最后一批高锰酸钾后，反应30min后，反应体系由紫红色变为黑色，即高锰酸钾全部反应，90℃保温，继续反应1h，将得到的反应液趁热抽滤，用100mL热水分四次（每次25mL）洗涤滤饼，抽滤，去除黑色滤饼，合并滤液和洗液得混合液，冷却至25℃。用岛津A1800紫外分光光度计按照紫外分光光度法分析，计算得到吡啶甲酸钾0.496mol，氧化转化率为82.67%。

（2）络合反应

在上述混合液中加入盐酸0.992mol，混合均匀后，减压蒸馏除水，将得到的固体用600mL甲醇醇回流2h，待反应体系冷却至室温后，抽滤除滤饼，得到滤液，用岛津A1800紫外分光光度计分析，计算滤液中吡啶甲酸的量为0.481mol，加入0.481mol的KOH，搅拌，加热至50℃，滴加氯化铬甲醇溶液（即将42.72gCrCl₃.6H₂O溶解在107mL甲醇醇中，浓度为0.4g/mL，其中氯化铬与吡啶甲酸的摩尔比为1:3.0），1h内滴加完毕，在50℃保温、搅拌4h，抽滤，用甲醇40mL分两次洗涤（每次20mL），抽滤，得到红色固体，90℃烘干，即为2-吡啶甲酸铬，颜色与2-吡啶甲酸铬标准对照品相同，称重59.23g，收率为88.31%。

实施例6

（1）氧化反应

在1L反应器中加入2-甲基吡啶60mL（0.6mol，密度为0.943g/mL，纯度为99.5%）、相转移催化剂甲基三苯基溴化瞵15.0g（0.04mol），其中2-甲基吡啶与相转移催化剂的摩尔比为1:0.07，加入实验室用水300mL，即2-甲基吡啶与水的体积比为1:5，加热，搅拌，分5次加入高锰酸钾，每次47.4g，即加入的高锰酸钾的总量为237.0g（1.5mol），当加入最后一批高锰酸钾后，反应30min后，反应体系由紫红色变为黑色，即高锰酸钾全部反应，80℃保温，继续反应1h，将得到的反应液趁热抽滤，用100mL热水分四次（每次25mL）洗涤滤饼，抽滤，去除黑色滤饼，合并滤液和洗液得混合液，冷却至25℃。用岛津A1800紫外分光光度计按照紫外分光光度法分析，计算得到吡啶甲酸钾0.474mol，氧化转化率为79.00%。

（2）络合反应

在上述混合液中加入盐酸0.948mol，混合均匀后，减压蒸馏除水，将得到的固体用1200mL甲醇醇回流1h，待反应体系冷却至室温后，抽滤除滤饼，得到滤液，用岛津A1800紫外分光光度计分析，计算滤液中吡啶甲酸的量为0.460mol，加入0.460mol的KOH，搅拌，加热至40℃，滴加氯化铬甲醇溶液（即将49.03gCrCl₃.6H₂O溶解在82mL甲醇醇中，浓度为0.6g/mL，其中氯化铬与吡啶甲酸的摩尔比为1:2.5），1h内滴加完毕，在40℃保温、搅拌3h，抽滤，用甲醇40mL分两次洗涤（每次20mL），抽滤，得到红色固体，80℃烘干，即为2-吡啶甲酸铬，颜色与2-吡啶甲酸铬标准对照品相同，称重42.6g，收率为68.92%。

实施例7

（1）氧化反应

在20L反应器中加入2-甲基吡啶1.5L（15.0mol，密度为0.943g/mL，纯度为99.5%）、相转移催化剂甲基三苯基溴化瞵375.0g（1.05mol），其中2-甲基吡啶与相转移催化剂的摩尔比为1:0.07，加入实验室用水15L，即2-甲基吡啶与水的体积比为1:10，加热，搅拌，分10次加入高锰酸钾，每次592.5g，即加入的高锰酸钾的总量为5925g（37.5mol），当加入最后一批高锰酸钾后，反应1h后，反应体系由紫红色变为黑色，即高锰酸钾全部反应，78℃保温，继续反应2h，将得到的反应液趁热抽滤，用2L热水分四次（每次500mL）洗涤滤饼，抽滤，去除黑色滤饼，合并滤液和洗液得混合液，冷却至25℃。用岛津A1800紫外分光光度计按照紫外分光光度法分析，计算得到吡啶甲酸钾11.00mol，氧化转化率为79.33%。

（2）络合反应

在上述混合液中加入盐酸22.00mol，混合均匀后，减压蒸馏除水，将得到的固体用15L甲醇回流3h，待反应体系冷却至室温后，抽滤除滤饼，得到滤液，用岛津A1800紫外分光光度计分析，计算滤液中吡啶甲酸的量为10.67mol，加入10.67mol的KOH，搅拌，加热至45℃，滴加氯化铬甲醇溶液（即将947.7gCrCl₃.6H₂O溶解在2.5L甲醇醇中，浓度为0.379g/mL，其中氯化铬与吡啶甲酸的摩尔比为1:3.0），1h内滴加完毕，在50℃保温、搅拌6h，抽滤，用甲醇1L分两次洗涤（每次500mL），抽滤，得到红色固体，60℃烘干，即为2-吡啶甲酸铬，颜色与2-吡啶甲酸铬标准对照品相同，称重1115.8g，收率为75.00%。

实施例8

（1）氧化反应

在20L反应器中加入2-甲基吡啶1.8L（18.0mol，密度为0.943g/mL，纯度为99.5%）、相转移催化剂甲基三苯基溴化瞵450.0g（1.26mol），其中2-甲基吡啶与相转移催化剂的摩尔比为1:0.07，加入实验室用水12L，即2-甲基吡啶与水的体积比为1:6.7，加热，搅拌，分10次加入高锰酸钾，每次711g，即加入的高锰酸钾的总量为7110g(45mol)，当加入最后一批高锰酸钾后，反应1h后，反应体系由紫红色变为黑色，即高锰酸钾全部反应，78℃保温，继续反应2h，将得到的反应液趁热抽滤，用2L热水分四次（每次500mL）洗涤滤饼，抽滤，去除黑色滤饼，合并滤液和洗液得混合液，冷却至25℃。用岛津A1800紫外分光光度计按照紫外分光光度法分析，计算得到吡啶甲酸钾12.95mol，氧化转化率为71.94%。

（2）络合反应

在上述混合液中加入盐酸25.90mol，混合均匀后，减压蒸馏除水，将得到的固体用9L甲醇回流4h，待反应体系冷却至室温后，抽滤除滤饼，得到滤液，用岛津A1800紫外分光光度计分析，计算滤液中吡啶甲酸的量为12.43mol，加入12.43mol的KOH，搅拌，加热至50℃，滴加氯化铬甲醇溶液（即将1104.2g CrCl₃·6H₂O溶解在2.76L甲醇醇中，浓度为0.40g/mL，其中氯化铬与吡啶甲酸的摩尔比为1:3.0），1h内滴加完毕，在50℃保温、搅拌7h，抽滤，用甲醇1L分两次洗涤（每次500mL），抽滤，得到红色固体，70℃烘干，即为2-吡啶甲酸铬，颜色与2-吡啶甲酸铬标准对照品相同，称重1317.5g，收率为76.02%。

对比例1：

（1）氧化反应

在1L反应器中加入2-甲基吡啶20mL（0.2mol，密度为0.943g/mL，纯度为99.5%）、不加相转移催化剂，加入水200mL，即2-甲基吡啶与水的体积比为1:10，升温，分5次加入高锰酸钾，每次15.8g，即加入的高锰酸钾的总量为79.0g，当加入最后一批高锰酸钾后，反应30min后，反应体系由紫红色变为黑色，即高锰酸钾全部反应，85℃保温，继续反应1h，将得到的反应液趁热抽滤，用30mL热水分三次（每次10mL）洗涤滤饼，抽滤，去除黑色滤饼，合并滤液和洗液，冷却至15℃。用岛津A1800紫外分光光度计按照紫外分光光度法分析，计算得到吡啶甲酸钾0.128mol，氧化转化率为64.08%。

（2）络合反应

在上述溶液中加入盐酸0.256mol，混合均匀后，减压蒸馏除水，将得到的固体用200mL甲醇回流2h，待反应体系冷却至室温后，抽滤除滤饼，得到滤液，用岛津A1800紫外分光光度计分析，计算滤液中吡啶甲酸的量为0.124mol，缓慢加入0.124mol的KOH，搅拌，升温至50℃，加入CrCl₃.6H₂O水溶液（将CrCl₃.6H₂O固体11.0g溶于50mL水中）（即水溶液的浓度为0.22g/mL），其中氯化铬与吡啶甲酸的摩尔比为1:3.0，在50℃保温、搅拌4h，抽滤，用40mL水分两次洗涤（每次20mL），抽滤，得到红色固体，80℃烘干，即为2-吡啶甲酸铬，称重8.47g，收率为48.99%，而且，得到的固体颜色为深紫色，与2-吡啶甲酸铬标准对照品的颜色有明显差别。

对比例2：

（1）氧化反应

在500mL反应瓶中加入2-甲基吡啶10mL（0.1mol，密度为0.943g/mL，纯度为99.5%）和200mL水，搅拌、回流，用加热套缓慢加热，称量39.5g(0.25mol)KMnO₄粉末，当温度升至75℃时，向反应瓶中分5批加入KMnO₄粉末，温度控制在80～82℃，每次待加入的KMnO₄反应完全时，再加入下一批KMnO₄,。如此进行，待全部KMnO₄反应完毕后，保持温度搅拌30min，共反应3h。趁热过滤，去除黑色固体。滤出物每次用15mL热水洗涤，共洗涤2次，合并滤液。滤液为无色透明溶液。用紫外分光光度法测定，得到吡啶甲酸钾0.067mol，氧化转化率为67.00%。

（2）络合反应

将滤液倒回四口瓶中，保持温度在40℃时，用恒压滴液漏斗向反应瓶中滴加CrCl₃水溶液9.3g(0.035mol)CrCl₃.6H₂O粉末溶于40mL水中，反应液由无色变为浅绿色又变为粉红色并有固体析出，40min滴加完毕，再搅拌20min，冷却至15℃，抽滤，产品粘度大不易滤出，用水洗涤，烘干，得到紫色固体，称重5.6g，收率为40.16%，颜色与2-吡啶甲酸铬标准对照品差别较大。

Claims (15)

1.一种2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，以2-甲基吡啶、高锰酸钾、氯化铬醇溶液为原料，并加入相转移催化剂合成2-吡啶甲酸铬。

2.根据权利要求1所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，包括两步：

第一步，氧化反应

在反应器中加入2-甲基吡啶、相转移催化剂、水，加热，搅拌、分次加入高锰酸钾，待高锰酸钾反应完全后，保温，回流、继续反应，将第一步得到的反应液趁热抽滤，用热水洗涤，合并滤液和洗液得到混合液；

第二步，络合反应

向第一步反应所得混合液中加入酸溶液，去除反应体系中的水，得到白色固体，将得到的固体用醇回流，抽滤，得到滤液，即为吡啶甲酸醇溶液，根据滤液中吡啶甲酸的量，加入等摩尔的碱，搅拌，加热，滴加氯化铬醇溶液，滴加完毕后，保温，完成络合反应，抽滤，洗涤，得到红色固体，烘干，即为2-吡啶甲酸铬。

3.根据权利要求1或2所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂为鎓盐类相转移催化剂中的季铵盐或季鏻盐。

4.根据权利要求3所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或甲基三苯基溴化膦。

5.根据权利要求2所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，所述第一步氧化反应中，

2-甲基吡啶与水的体积比为1:5～1:20；

2-甲基吡啶与相转移催化剂的摩尔比为1:0.003～1:0.1；

2-甲基吡啶与高锰酸钾的摩尔比为1:2.0～1:3.0；

所述相转移催化剂为鎓盐类相转移催化剂中的季铵盐或季鏻盐。

6.根据权利要求5所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，所述第一步氧化反应中，

2-甲基吡啶与水的体积比优选为1:8～1:15；

2-甲基吡啶与相转移催化剂的摩尔比优选为1:0.07

2-甲基吡啶与高锰酸钾的摩尔优选比为1:2.5；

所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或甲基三苯基溴化膦。

7.根据权利要求2、5～6任一所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，所述第一步氧化反应中，

高锰酸钾分4至20次加入到反应液中；

反应温度为75℃～95℃；

洗涤为将滤饼置于1～3倍重量的热水中，搅拌，水洗3次；

热水温度为70℃～95℃的水。

8.根据权利要求2、5～7任一所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，所述第二步络合反应中，所加入酸的摩尔量为使混合液中吡啶甲酸钾和氢氧化钾完全反应所需的摩尔量。

9.根据权利要求2、5～8任一所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，所述第二步络合反应中，

酸溶液指硫酸溶液、硝酸溶液或盐酸溶液；

醇回流为用甲醇或者乙醇回流；

碱为氢氧化钠或氢氧化钾；

氯化铬为CrCl₃·6H₂O。

10.根据权利要求2、5～9任一所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，所述第二步络合反应中，

醇回流过程醇与原料2-甲基吡啶的体积比为5:1～20:1；

所述氯化铬醇溶液浓度为0.01g/mL～0.6g/mL；

滴加氯化铬醇溶液的用量为使CrCl₃·6H₂O与吡啶甲酸的摩尔比为1:2.5～1:3.0。

11.根据权利要求10所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，所述第二步络合反应中，

醇回流过程醇与原料2-甲基吡啶的优选体积比为10:1；

滴加氯化铬醇溶液的用量为使CrCl₃·6H₂O与吡啶甲酸的优选摩尔比为1:3.0。

12.根据权利要求2、5～10任一所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，所述第二步络合反应中，

反应温度为35℃～50℃；

反应时间为2.0h～12.0h；

洗涤为将滤饼置于2～4倍重量的甲醇或乙醇中，搅拌洗涤。

13.根据权利要求2、5～10任一所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，所述第二步络合反应中，

烘干一般为加热烘干，温度为60℃～120℃。

14.根据权利要求2、5～10任一所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，

优选用紫外分光光度法分析，计算第一步反应混合液中吡啶甲酸根的量；

优选用紫外分光光度法分析，计算第二步反应中吡啶甲酸醇溶液中吡啶甲酸的量。

15.根据权利要求14所述的2-吡啶甲酸铬的合成方法，其特征在于，

所述的紫外分光光度法如下：

仪器：紫外分光光度计；

试剂：0.01mol/L硼砂溶液，即称取硼砂3.81g溶入去离子水中，定容至1L；

操作步骤：

1）待测液的制备：

标准待测液的制备：称取吡啶甲酸标准品0.10g（精确至0.0002g）至1000mL容量瓶中，用0.01mol/L硼砂溶液溶解并定容；

样品待测液的制备：移取待测液1.0mL至100mL容量瓶中，用0.01mol/L硼砂溶液溶解并定容；若样品浓度过高，可以将样品进一步稀释（稀释倍数为n），使其吸光值在0.2~0.7的范围内；

2）紫外检测：以0.01mol/L硼砂溶液为参比，在260nm下分别测定标准待测液和样品待测液的吸光度；

①吡啶甲酸钾的浓度（g/mL）按下式计算：

②吡啶甲酸的浓度（g/mL）按下式计算：

③氧化转化率按下式计算：

其中，m_s——称取吡啶甲酸标准参照品质量，g

C_s——吡啶甲酸标准参照品纯度，%

A_u——样品待测液吸光度，

A_s——吡啶甲酸标准参照品吸光度，

n——样品第二次的稀释倍数，若未稀释则为1，

M_{吡啶甲酸钾}——吡啶甲酸钾的分子量，g/mol

M_吡啶甲酸——吡啶甲酸的分子量，g/mol

M_{2-甲基吡啶}——2-甲基吡啶的分子量，g/mol

m_{2-甲基吡啶}——2-甲基吡啶的投料质量，g

V——样品的总体积，mL。