CN102861201A

CN102861201A - 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102861201A
Application number: CN2011101859521A
Authority: CN
Inventors: 高思华
Original assignee: Beijing University of Chinese Medicine
Current assignee: Beijing University of Chinese Medicine
Priority date: 2011-07-05
Filing date: 2011-07-05
Publication date: 2013-01-09
Anticipated expiration: 2031-07-05
Also published as: CN102861201B

Abstract

本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法。它是主要由黄芪、地骨皮、白僵蚕、决明子、丹参、黄连、生地、山萸肉等组成，采用药学上可接受的载体或赋形剂制成的药剂，包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂或丸剂等。具有健脾益肾、疏肝活血、清热祛湿之功效，适用于糖尿病患者服用。临床研究表明本发明有较好的降低空腹和餐后高血糖的作用；实验研究表明本发明能明显降低糖尿病大鼠的血糖，改善糖耐量异常，增强胰岛素的敏感性，降低糖尿病大鼠甘油三脂，其降糖作用可能与增加大鼠对胰岛素的敏感性有关。

Description

一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法。

二、背景技术

糖尿病是临床常见病、多发病，我国现有糖尿病患者约9240万。慢性高血糖对人体危害仅次于恶性肿瘤和心脑血管病，是威胁人类的第三杀手。中医药防治2型糖尿病及其慢性并发症积累了丰富经验，有一定的优势。历代医家将糖尿病归属于消渴范畴，按“三消”辨证，其实糖尿病不等同于消渴。现代医家对糖尿病的辨证治疗见仁见智，未形成统一的辨证标准。

本发明提出2型糖尿病的病机特点是肝脾肾同病，无论何种原因先伤于肝、脾、肾任何一脏，势必是渐次波及三脏致三脏同病，导致正虚与邪实互见而发为糖尿病。脾主运化，脾胃被伤则运化失职，一方面清气不升精气下流而正气日亏，一方面可因水湿不化蕴生湿热；肝主疏泄，肝伤则疏泄失司，既可影响脾的运化，又可气郁化火而耗伤阴津，还可因气机不畅致气滞血瘀；肾主封藏和固摄，肾精被伤则一方面可因阴虚生热而热更伤阴，一方面可因气虚不能固摄致精气外泄。病先伤于脾者，脾失健运，既可因生化乏源而致肝血和肾精的亏耗，又可因中焦邪热或湿热之盛而侮肝乘肾益伤肝肾之精气，还可因脾气不足致肝气来乘或肾气来侮，从而致肝脾肾同病；病先伤于肝者，一方面可因肝旺乘脾或肝虚脾侮而波及于脾，一方面可因乙癸同源、子病及母而波及于肾，从而致肝脾肾同病；病先伤于肾者，一方面可水不涵木而波及于肝，一方面可火不生土或水虚土乘而波及于脾，从而导致肝脾肾同病。脾病则一方面可因气血生化乏源而正气日亏，一方面可导致湿浊内生或聚而成痰；肝病则疏泄失职，既可因疏泄不及而气滞血瘀，又可因阴血不足而肝阳偏亢；肾病则一方面可阴不制阳而燥热内生，一方面可气虚不摄而精微随尿而泄。可见，糖尿病的病机特点就是肝脾肾功能失调所导致的正气不足与内热、湿浊、气滞、瘀血并见。该病的临床表现总以疲乏无力、口干喜饮或多食善饥、头晕目花、急躁易怒最为常见，恰恰反映了肝脾肾同病的证候特征。为此，本发明创新提出了立足肝脾肾同治2型糖尿病的药物组合物及其制备方法，在临床收到疗好效果。

三、发明内容

本发明的目的在于提供一种立足肝脾肾同治2型糖尿病的药物组合物及其制备方法。

本发明的技术方案：一种立足肝脾肾同治2型糖尿病的药物组合物，它是由黄芪、地骨皮、白僵蚕、决明子、丹参、黄连、生地、山萸肉、山药、丹皮、茯苓、泽泻制备而成，其特征在于黄芪5～40份、地骨皮3～25份、白僵蚕3～25份、决明子5～40份、丹参5～40份、黄连3～25份、生地5～40份、山萸肉3～25份、山药5～40份、丹皮3～25份、茯苓5～40份、泽泻3～25份；本发明优选重量配比范围是：黄芪10～30份、地骨皮5～15份、白僵蚕5～15份、决明子10～30份、丹参10～30份、黄连5～15份、生地10～30份、山萸肉5～15份、山药10～30份、丹皮5～15份、茯苓10～30份、泽泻5～15份。

一种立足肝脾肾同治2型糖尿病的药物组合物制备方法，其特征在于按配方量取黄芪、地骨皮、白僵蚕、决明子、丹参、黄连、生地、山萸肉、山药、丹皮、茯苓、泽泻加8～12倍量煎煮2次，每次1～2小时，滤过，合并二次提取液，浓缩至50℃测时相对密度为1.15～1.20，加乙醇至含醇量达60～70％，放置，过夜，滤取上清液，减压回收乙醇，浓缩为浸膏，加入淀粉适量，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得。

如上所述的立足肝脾肾同治2型糖尿病的药物组合物制备方法，其特征在于成品剂型是采用药学上可接受的载体或赋形剂制成的颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂或丸剂。

本发明的优点在于组方独特、疗效确切、安全、未见毒副作用，具有健脾益肾、疏肝活血、清热祛湿之功效，适用于糖尿病患者服用。临床研究表明本发明有较好的降低空腹和餐后高血糖的作用，并可改善糖尿病患者的疲乏无力、口干等症状；实验研究表明，降糖消渴方能明显降低糖尿病大鼠的血糖，改善糖耐量异常，增强胰岛素的敏感性，降低糖尿病大鼠甘油三脂，其降糖作用可能与增加大鼠对胰岛素的敏感性有关。其主要研究结果如下：

实验一本发明药物组合物对实验性糖尿病大鼠的影响。

采用喂饲高脂饲料联合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)的方法建立2型糖尿病大鼠模型，观察本发明药物组合物(降糖消渴方)对实验性糖尿病大鼠的治疗效果。

1实验材料

1.1药物

降糖消渴方中药饮片购于河北安国药材批发市场，由北京中医药大学中药学院制成流浸膏，临用时用蒸馏水配成相应浓度的混悬液。二甲双胍由中美上海施贵宝投影药有限公司生产，批准文号：国药准字H20023370。

1.2试剂

链脲佐菌素(STZ)，美国SIGMA公司产品。胰岛素购于南京新百药业有限公司，糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、血糖等试剂盒均购于北京利得曼生化股份有限公司。胰岛素试剂盒为深圳赛尔生物技术有限公司。

1.3动物与饲料

SD大鼠，雌雄各半，体重180～200g，由北京维通得华实验动物中心提供，合格证号：SCXK(京)2006-0009。高脂饲料购于北京华阜康生物科技股份有限公司。

1.4仪器

全自动生化分析仪为美国BECKMAN公司产品、Onetouch Ultra快速血糖仪、一次性血糖试纸为美国强生产品。KZ4-GC-2016γ放射免疫计数器为克勒格瓦尼(上海)分析仪器有限公司新产品，iMark酶标仪为美国Bio-rad产品。

2方法

2.1糖尿病大鼠动物模型的制备

90只大鼠适应性喂养1周后，按照体重随机分为正常饲料组及高脂饲料组。其中15只大鼠喂饲正常饲料；其余大鼠喂饲高脂饲料。4周后，禁食16h后腹腔注射柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液配制的STZ溶液，30mg/kg，7天后检测禁食16h后血糖，以7mmol/L＜空腹血糖＜15mmol/L为糖尿病造模成功标准，选择符合要求的大鼠进行实验。

2.2分组与给药

分组及给药：符合要求的大鼠共计66只，按血糖、性别随机分组：糖尿病模型组13只，二甲双胍组13只，降糖消渴方高、中、低剂量组分别为13、14、13只。正常对照组15只。

降糖消渴方的高中低剂量分别为：17.6g生药/kg体重、8.8g生药/kg体重和4.4g生药/kg体重；各组灌胃等体积但不同浓度的中药，二甲双胍给药量为0.2g/kg体重，模型组及正常组灌胃等量自来水，共给药4周。

2.3糖耐量实验(OGTT)

实验前大鼠禁食不禁水16h，50％葡萄糖灌胃大鼠，5g/kg BW。灌胃葡萄糖前，先测定空腹血糖值，灌胃葡萄糖后30、60、120min，分别测定大鼠血糖。

2.4胰岛素耐量实验(ITT)

给药4W后进行ITT实验。大鼠禁食12h，腹部皮下注射胰岛素(0.5U/kg)，测定注射前(0min)及注射后30、60、120min血糖，以0时血糖为100％，计算各时间点血糖变化，以血糖值变化百分比为纵坐标，时间为横坐标，做图。

2.5对糖尿病大鼠血糖、血脂、胰岛素和胰岛素敏感性指数(ISI)的影响

最后一次给药结束后，大鼠腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg，麻醉后，打开腹腔，分离腹主静脉并取血，取0.5ml加入抗凝管中，全自动血液生化分析仪上立即测定糖化血红蛋白；其余血标本3000rpm/min，离心15min，取上清检测血糖、糖化血红蛋白、血脂、和胰岛素，并计算胰岛素敏感性指数(ISI)。ISI计算公式如下：

ISI＝Ln[1/(空腹血糖×空腹胰岛素)]

3统计学处理

采用SPSS 10.0软件进行数据处理分析，所有指标均以均数±标准差

表示，组间比较采用方差分析。

4结果

4.1降糖消渴方对STZ致糖尿病大鼠血糖、胰岛素及对胰岛素敏感指数的影响

给药4W后，模型组大鼠血糖仍明显高于正常组对照组(p＜0.01)，表明糖尿病模型建模成功，且其高血糖状态较为稳定，可用于药物降糖药效学的筛选。二甲双胍组大鼠血糖较模型组明显降低，显示出较好的降糖作用(p＜0.05)。降糖消渴方有降糖作用。

与正常对照组比较，模型组血清胰岛素水平显著升高(P＜0.01)，而胰岛素敏感指数明显下降(均有p＜0.01)，表现为胰岛素抵抗。给预药物后，降糖消渴方能明显增加糖尿病大鼠对胰岛素的敏感性(与模型组比较，除高剂量组外，其余两组均有p＜0.01)。

表1降糖消渴方与降糖2号方对糖尿病大鼠血糖、胰岛素及胰岛素敏感指数的影响

注：^**与模型组比较，p＜0.01；^#与模型组比较，p＜0.05，^##与模型组比较，p＜0.01.下同.

4.2降糖消渴方对糖尿病大鼠糖耐量实验(OGTT)的影响

给药2W时，模型组大鼠空腹血糖明显高于正常对照组，二甲双胍与降糖消渴方显示出较好的治疗糖尿病的作用(p＜0.05或p＜0.01)。灌饲葡萄糖30min时，模型组血糖急剧升高，各给药组均未显示出一定的降糖作用。60min、120min时，只有阳性药二甲双胍表现出一定的改善糖耐量作用。

给药4W时，在灌饲葡萄糖60min、120min时，阳性药及降糖消渴方均表现出较好的降糖作用(p＜0.05或p＜0.01)，表明降糖消渴方可显著改善糖尿病大鼠的糖耐量。

结合2W时的糖耐量实验结果可知，降糖消渴方需较长时间给药才能表现出一定的改善糖耐量的作用，显示出较好的时-效关系。

表2降糖消渴方对糖尿病大鼠OGTT的影响(给药2W)

表3降糖消渴方对糖尿病大鼠OGTT的影响(给药4W)

4.3降糖消渴方对糖尿病大鼠血脂的影响

给药4W后，模型组大鼠空腹血甘油三脂明显高于正常对照组(p＜0.01)，降糖消渴方各剂量组空腹血甘油三脂有不同程度的降低，表明降糖消渴方具有较好的降血脂作用。

表4降糖消渴方对糖尿病大鼠血脂的影响

5结论

本实验在喂食高热量饲料的基础上，以小剂量STZ损伤胰岛细胞，造成大鼠血糖升高，糖耐量异常，血脂和血清胰岛素升高。这种动物模型的特点是胰岛素抵抗伴有轻度的胰岛素分泌障碍，造成胰岛素分泌相对不足的情况，类似于2型糖尿病病人的临床特征。本实验结果显示，降糖消渴方能明显降低糖尿病大鼠的血糖，改善糖耐量异常，增强胰岛素的敏感性，降低糖尿病大鼠甘油三脂，其降糖作用可能与增加大鼠对胰岛素的敏感性有关。

实验二本发明物对糖尿病患者的临床疗效

1、对象与方法：(1)诊断标准(参照《中国糖尿病治疗指南》2004年)：空腹血糖(FPG)值＞7.0mmol/L(126mg/dl)，及负荷后2时血糖(2HPG)＞11.1mmol/L(200mg/dl)。(2)纳入病例标准：西医诊断为糖尿病者，年龄在40～65岁之间。纳入病例为经饮食加运动干预后血糖仍在异常范围者，共收治33例糖耐量异常患者。加本发明物每次1袋(每袋5g。)，每日3次，2个月为一疗程。(5)主要观察指标：空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1C)、血浆胰岛素(FINS)。

2、疗效评定：(1)控制：餐后2时血糖及空腹血糖均恢复正常；(2)有效：餐后2时血糖或空腹血糖降低，但未恢复正常；(3)无效：餐后2时血糖及空腹血糖无改善或升高。

3、临床观察结果

(1)治疗前后两组FPG、2hPG、HbA_1c、FINS的比较表5治疗前后FPG、2hPG、HbA_1c、FINS的比较

注：△治疗前后自身比较，P＜0.05。

由表5可见，治疗2个月后，FPG、2hPG治疗前后差异显著(p＜0.01)，说明本发明物有较好的降低空腹和餐后高血糖的作用；治疗组空腹胰岛素水平治疗前后差异显著结果(p＜0.01)，表明本发明物有提高胰岛素敏感性作用。

四、具体实施方式

下面以具体实施例对本发明作详细说明：

实施例1：

按照下列配比称取原料：黄芪8份、地骨皮8份、白僵蚕5份、决明子6份、丹参8份、黄连5份、生地8份、山萸肉5份、山药8份、丹皮5份、茯苓8份、泽泻5份。

制备方法：按配方量取黄芪、地骨皮、白僵蚕、决明子、丹参、黄连、生地、山萸肉、山药、丹皮、茯苓、泽泻加8～12倍量煎煮2次，每次1～2小时，滤过，合并二次提取液，浓缩至50℃测时相对密度为1.15～1.20，加乙醇至含醇量达60～70％，放置，过夜，滤取上清液，减压回收乙醇，浓缩为浸膏，加入淀粉适量，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得。

如上所述的制备方法，其特征在于成品剂型是采用药学上可接受的载体或赋形剂制成的颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂或丸剂。

实施例2：

按照下列配比称取原料：黄芪35份、地骨皮23份、白僵蚕23份、决明子35份、丹参35份、黄连23份、生地35份、山萸肉23份、山药35份、丹皮23份、茯苓35份、泽泻23份。

实施例3：

按照下列配比称取原料：黄芪20份、地骨皮10份、白僵蚕10份、决明子20份、丹参20份、黄连10份、生地20份、山萸肉10份、山药20份、丹皮10份、茯苓20份、泽泻10份。

Claims

1.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于是由下述原料重量配比制备而成的药剂：黄芪5～40份、地骨皮3～25份、白僵蚕3～25份、决明子5～40份、丹参5～40份、黄连3～25份、生地5～40份、山萸肉3～25份、山药5～40份、丹皮3～25份、茯苓5～40份、泽泻3～25份。

2.如权利要求书1所述的一种治疗糖尿病的药物组合物，其原料的重量配比是：黄芪10～30份、地骨皮5～15份、白僵蚕5～15份、决明子10～30份、丹参10～30份、黄连5～15份、生地10～30份、山萸肉5～15份、山药10～30份、丹皮5～15份、茯苓10～30份、泽泻5～15份。

3.如权利要求书1或2所述的一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于制备方法：按配方量取黄芪、地骨皮、白僵蚕、决明子、丹参、黄连、生地、山萸肉、山药、丹皮、茯苓、泽泻加8～12倍量煎煮2次，每次1～2小时，滤过，合并二次提取液，浓缩至50℃测时相对密度为1.15～1.20，加乙醇至含醇量达60～70％，放置，过夜，滤取上清液，减压回收乙醇，浓缩为浸膏，加入淀粉适量，混合均匀，制成颗粒，干燥，即得。

4.如权利要求书3所述的一种治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于成品剂型是采用药学上可接受的载体或赋形剂制成的颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂或丸剂。