CN102850378A - 一种芬司匹利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种芬司匹利的制备方法，包括以下步骤：制备鎓盐，再利用鎓盐制备1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷，将氨基甲酸酯加入碱性物质，再将1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷溶解后加入氨基甲酸酯中，反应后得到芬司匹利。本发明反应条件要求简单，仅需控制温度从而控制反应条件；反应在常压状态的有机溶液中进行，不需要提供密闭空间，避免压力因素影响，反应可控性强，现有的工业设备很容易实现，能耗低，相对现有技术的操作过程具有较高的安全性；只需三步即可完成制备，不需活化的催化剂，生产过程简便、操作过程少，提高生产效率；所有原料和中间产物不产生含有毒性物质的空气，不会造成空气环境的污染等。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物的制备方法，确切地说是一种芬司匹利的制备方法。
背景技术
芬司匹利是一种用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘及慢性呼吸功能不全的药物，其疗效确切、毒副作用小。目前，芬司匹利的合成方法主要有以下两种：1、以1-苯乙基-4-哌啶酮为起始原料通过Reformatsky反应生成1-（2-苯乙基）-4-羟基-4-乙酸乙酯哌啶，然后Curtius重排后得到产物芬司匹利，这种方法由于要进行Reformatsky反应，故需无水条件，反应条件要求苛刻，同时要活化锌粉，操作比较繁琐，在进行Curtius反应时要生成叠氮化物，操作比较危险；2、以4-哌啶酮为起始原料，生成4-羟基-4-（1-硝基）甲基哌啶，然后加氢还原硝基成氨基，然后和光气反应制得芬司匹利，这种方法还原时要通氢加压反应，氢气环境容易引起爆炸，生产过程危险性高，而且其后用到的光气是一种剧毒化学气体，在生产上使用不便，容易造成环境污染。
发明内容
本发明的目的是提供一种芬司匹利的制备方法，能够解决现有技术存在的问题。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种芬司匹利的制备方法，包括以下步骤：
①制备鎓盐：向反应釜中加入硫酸二甲酯、丙酮和二甲硫醚，加热搅拌反应得到鎓盐，硫酸二甲酯和二甲硫醚的摩尔比为1:1-3；
②制备1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷：向反应釜中加入1-苯乙基-4-哌啶酮和有机溶剂，再加入步骤①制备的鎓盐和无机碱溶液加热搅拌反应得到1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷，1-苯乙基-4-哌啶酮与鎓盐的摩尔比为1:1-5；
③制备芬司匹利：向反应釜中加入氨基甲酸酯、非极性溶剂和碱性物质，室温下搅拌30-60分钟，再加入步骤②制备的1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷，升温至100-160℃，保温反应13-22h，得到芬司匹利，1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷与氨基甲酸酯的摩尔比为1:1-5。反应式如下：
所述的有机溶剂为二氯甲烷或者甲苯。
所述的无机碱溶液为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。
所述的氨基甲酸酯为氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯或氨基甲酸异丙酯。
所述的非极性溶剂为N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺。
所述的碱性物质为叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢化锂，氢化钠，氢化钾或氢化钙。
一种芬司匹利的制备方法,包括以下步骤：
①制备鎓盐：向反应釜中加入硫酸二甲酯和丙酮搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加硫酸二甲酯摩尔量1-3倍的二甲硫醚；滴加完毕后，搅拌反应5-8h，搅拌温度25-30℃；反应结束后进行过滤，再用丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎓盐；
②制备1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷：向反应釜中加入1-苯乙基-4-哌啶酮和有机溶剂搅拌溶解，再加入1-苯乙基-4-哌啶酮摩尔量的1-5倍的步骤①制得的鎓盐作为氧化剂，同时加入无机强碱水溶液使pH＞14，升温至30-70℃，保温反应，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温洗涤、干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷；
③制备芬司匹利：向反应釜中加入氨基甲酸酯和非极性溶剂，冷却至0-5℃，再加入碱性物质使pH＞14，室温搅拌1-2小时形成氨基甲酸酯溶液，待用；用非极性溶剂将步骤②制备的1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷溶解后加入氨基甲酸酯溶液中，升温至100-160℃，保温反应13-22h，1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷与氨基甲酸酯的摩尔比为1:1-5；反应结束后冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取三次；将萃取后的有机层进行合并，干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利。 一种芬司匹利的制备方法,包括下述具体步骤：
①制备鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -：将0.2mol硫酸二甲酯和80ml丙酮加入装有回流冷凝管、干燥管，恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三口瓶搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入0.2mol二甲硫醚，滴加速度为60滴每分钟，滴加温度为25℃；滴加完毕后，搅拌反应7h，反应温度为30℃；反应结束后进行过滤，再用10ml/次的丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 - 0.138mol，收率68.9%；
②制备1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷：将0.138mol 1-苯乙基-4-哌啶酮和40.6ml二氯甲烷加入装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三口瓶中搅拌溶解，再加入步骤①制得的0.138mol鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -作为氧化剂和50ml质量分数50%氢氧化钾溶液，升温至70℃，保温反应24h后，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温，加入300ml水分离有机层，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用硫酸钠干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷0.118mol，收率85.8%；
③制备芬司匹利：将0.118mol氨基甲酸乙酯和160g N-甲基吡咯烷酮加入装有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中混合，冷却至0℃，分三次加入213.6g叔丁醇钾，室温搅拌1小时形成氨基甲酸乙酯溶液，待用；用40ml N-甲基吡咯烷酮将步骤②制备的0.118mol 1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷溶解后加入氨基甲酸乙酯溶液中，升温至130℃，保温反应15h；反应结束后冷却至室温，加入300ml饱和氯化铵溶液，用400ml/次的二氯甲烷萃取三次；将萃取后的有机层进行合并，用硫酸钠干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利25.8g，收率84%。
本发明的优点在于：本发明反应条件要求简单，仅需控制温度从而控制反应条件；反应在常压状态的有机溶液中进行，不需要提供密闭空间，避免压力因素影响，反应可控性强，现有的工业设备很容易实现，能耗低，相对现有技术的操作过程具有较高的安全性；只需三步即可完成制备，不需活化的催化剂，生产过程简便、操作过程少，提高生产效率；所有原料和中间产物不产生含有毒性物质的空气，不会造成空气环境的污染等。
具体实施方式
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之一,具体步骤如下：
一种芬司匹利的制备方法，包括以下步骤：
①制备鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -：将0.2mol硫酸二甲酯和80ml丙酮加入装有回流冷凝管、干燥管，恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三口瓶搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入0.2mol二甲硫醚，滴加速度为60滴每分钟，滴加温度为25℃；滴加完毕后，搅拌反应7h，反应温度为30℃；反应结束后进行过滤，再用10ml/次的丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -0.138mol，收率68.9%；
②1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷：将0.138mol 1-苯乙基-4-哌啶酮和40.6ml二氯甲烷加入装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三口瓶中搅拌溶解，再加入步骤①制得的0.138mol鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -作为氧化剂和50ml质量分数50%氢氧化钾溶液，升温至70℃，保温反应24h后，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温，加入300ml水分离有机层，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用硫酸钠干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷0.118mol，收率85.8%；
③制备芬司匹利：将0.118mol氨基甲酸乙酯和160g N-甲基吡咯烷酮加入装有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中混合，冷却至0℃，分三次加入213.6g叔丁醇钾，室温搅拌1小时形成氨基甲酸乙酯溶液，待用；用40ml N-甲基吡咯烷酮将步骤②制备的0.118mol 1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷溶解后加入氨基甲酸乙酯溶液中，升温至130℃，保温反应15h；反应结束后冷却至室温，加入300ml饱和氯化铵溶液，用400ml/次的二氯甲烷萃取三次；将萃取后的有机层进行合并，用硫酸钠干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利25.8g，收率84%。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之二,具体步骤如下：
一种芬司匹利的制备方法，包括以下步骤：
①制备鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -：将0.46mol硫酸二甲酯和160ml丙酮加入装有回流冷凝管、干燥管，恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三口瓶搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入0.92mol二甲硫醚，滴加速度为50滴每分钟，滴加温度为30℃；滴加完毕后，搅拌反应5h，反应温度为30℃；反应结束后进行过滤，再用10ml/次的丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -0.46mol，收率67.5%；
②1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷：将0.12mol 1-苯乙基-4-哌啶酮和66.0g二氯甲烷加入装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三口瓶中搅拌溶解，再加入步骤①制得的0.31mol鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -作为氧化剂和100ml质量分数60%氢氧化钠溶液，升温至28℃，保温反应28h后，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温，加入450ml水分离有机层，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用硫酸钠干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷0.087mol，收率72.5%；
③制备芬司匹利：将0.218mol氨基甲酸乙酯和157.6g N,N-二甲基甲酰胺加入装有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中混合，冷却至3℃，分三次加入236.4g叔丁醇钠，室温搅拌45min形成氨基甲酸乙酯溶液，待用；用45ml N,N-二甲基甲酰胺将步骤②制备的0.087mol 1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷溶解后加入氨基甲酸乙酯溶液中，升温至130℃，保温反应15h；反应结束后冷却至室温，加入400ml饱和氯化铵溶液，用450ml/次的二氯甲烷萃取三次；将萃取后的有机层进行合并，用硫酸钠干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利17.1g，收率75.5%。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之三,具体步骤如下：
一种芬司匹利的制备方法，包括以下步骤：
①制备鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -：将1.04mol硫酸二甲酯和400ml丙酮加入装有回流冷凝管、干燥管，恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三口瓶搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入5.2mol二甲硫醚，滴加速度为70滴每分钟，滴加温度为27℃；滴加完毕后，搅拌反应8h，反应温度为25℃；反应结束后进行过滤，再用30ml/次的丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -0.75molg，收率72.2%；
②制备1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷：将0.15mol 1-苯乙基-4-哌啶酮和89.4g甲苯装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三口瓶中搅拌溶解，再加入步骤①制得的0.75mol鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -作为氧化剂和100ml质量分数75%氢氧化钠溶液，升温至50℃，保温反应24h后，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温，加入500ml水分离有机层，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用硫酸钠干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷0.125mol，收率83.2%；
③制备芬司匹利：将0.625mol氨基甲酸乙酯和615g N-甲基吡咯烷酮加入装有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中混合，冷却至5℃，分三次加入795g氢化锂，室温搅拌30min形成氨基甲酸乙酯溶液，待用；用50ml N-甲基吡咯烷酮将步骤②制备的0.125mol 1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷溶解后加入氨基甲酸乙酯溶液中，升温至160℃，保温反应13h；反应结束后冷却至室温，加入600ml饱和氯化铵溶液，用800ml/次的二氯甲烷萃取三次；将萃取后的有机层进行合并，用硫酸钠干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利26.7g,收率82.1%。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之四,：步骤③的碱性物质为氢化钠，其余步骤与实施例一相同。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之五,：步骤③的碱性物质为氢化钾，其余步骤与实施例一相同。
本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之六,：步骤③的碱性物质为氢化钙，其余步骤与实施例一相同。
本发明的技术方案并不限制于本发明所述的实施例的范围内。本发明未详尽描述的技术内容均为公知技术。
Claims (8)
1.一种芬司匹利的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
①制备鎓盐：向反应釜中加入硫酸二甲酯、丙酮和二甲硫醚，加热搅拌反应得到鎓盐，硫酸二甲酯和二甲硫醚的摩尔比为1:1-3；
②制备1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷：向反应釜中加入1-苯乙基-4-哌啶酮和有机溶剂，再加入步骤①制备的鎓盐和无机碱溶液加热搅拌反应得到1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷，1-苯乙基-4-哌啶酮与鎓盐的摩尔比为1:1-5；
③制备芬司匹利：向反应釜中加入氨基甲酸酯、非极性溶剂和碱性物质，室温下搅拌30-60分钟，再加入步骤②制备的1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷，升温至100-160℃，保温反应13-22h，得到芬司匹利，1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷与氨基甲酸酯的摩尔比为1:1-5。
2. 根据权利要求1所述的一种芬司匹利的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷或者甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种芬司匹利的制备方法，其特征在于：所述的无机碱溶液为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。
4.根据权利要求1所述的一种芬司匹利的制备方法，其特征在于：所述的氨基甲酸酯为氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯或氨基甲酸异丙酯。
5.根据权利要求1所述的一种芬司匹利的制备方法，其特征在于：所述的非极性溶剂为N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的一种芬司匹利的制备方法，其特征在于：所述的碱性物质为叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢化锂，氢化钠，氢化钾或氢化钙。
7.根据权利要求1所述的一种芬司匹利的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
①制备鎓盐：向反应釜中加入硫酸二甲酯和丙酮搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加硫酸二甲酯摩尔量1-3倍的二甲硫醚；滴加完毕后，搅拌反应5-8h，搅拌温度25-30℃；反应结束后进行过滤，再用丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎓盐；
②制备1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷：向反应釜中加入1-苯乙基-4-哌啶酮和有机溶剂搅拌溶解，再加入1-苯乙基-4-哌啶酮摩尔量的1-5倍的步骤①制得的鎓盐作为氧化剂，同时加入无机强碱水溶液使pH＞14，升温至30-70℃，保温反应，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温洗涤、干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷；
③制备芬司匹利：向反应釜中加入氨基甲酸酯和非极性溶剂，冷却至0-5℃，再加入碱性物质使pH＞14，室温搅拌1-2小时形成氨基甲酸酯溶液，待用；用非极性溶剂将步骤②制备的1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷溶解后加入氨基甲酸酯溶液中，升温至100-160℃，保温反应13-22h，1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷与氨基甲酸酯的摩尔比为1:1-5；反应结束后冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取三次；将萃取后的有机层进行合并，干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利。
8.根据权利要求1所述的一种芬司匹利的制备方法，其特征在于：包括下述具体步骤：
①制备鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -：将0.2mol硫酸二甲酯和80ml丙酮加入装有回流冷凝管、干燥管，恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三口瓶搅拌溶解，向溶液中滴加入0.2mol二甲硫醚，滴加速度为60滴每分钟，滴加温度为25℃；滴加完毕后，搅拌反应7h，反应温度为30℃；反应结束后进行过滤，再用10ml/次的丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -0.138mol；
②制备1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷：将0.138mol 1-苯乙基-4-哌啶酮和40.6ml二氯甲烷加入装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三口瓶中搅拌溶解，再加入步骤①制得的0.138mol鎓盐(CH3)3S+CH3SO4 -作为氧化剂和50ml质量分数50%氢氧化钾溶液，升温至70℃，保温反应24h后，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温，加入300ml水分离有机层，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用硫酸钠干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷0.118mol；
③制备芬司匹利：将0.118mol氨基甲酸乙酯和160g N-甲基吡咯烷酮加入装有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中混合，冷却至0℃，分三次加入213.6g叔丁醇钾，室温搅拌1小时形成氨基甲酸乙酯溶液，待用；用40ml N-甲基吡咯烷酮将步骤②制备的0.118mol 1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷溶解后加入氨基甲酸乙酯溶液中，升温至130℃，保温反应15h；反应结束后冷却至室温，加入300ml饱和氯化铵溶液，用400ml/次的二氯甲烷萃取三次；将萃取后的有机层进行合并，用硫酸钠干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利25.8g。
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