CN102850236A - 新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效。所述苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为具有如下化学结构通式的化合物或其盐。

Description

新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及一类新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及该类小分子化合物在制备治疗恶性肿瘤及与分化和增殖相关疾病药物方面的应用。
背景技术
染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而异常的基因表达是肿瘤及一些遗传和代谢疾病发生的分子生物学基础。组蛋白的乙酰化程度，有组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调控制。当HDAC过度表达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其它疾病(Grunstein，M.，1997，Nature，389：349-352)。据报道HDAC的活性与癌症、免疫性疾病、某些精神类、心血管类疾病的发生有关(Ruijter，A-J-M.，2003，Biochem.J.，370：737-749；Grignani，F.，1998，Nature，391：815-818；Lin，R-J，1998，391：811-814；Marks，P-A.，2001，NatureReviews Cancer，1：194)。
实验证明，HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高，因此导致特定基因激活表达，相应的导致细胞的末端分化或癌细胞的调亡。初步的临床研究表明，人类可以安全地通过抑制HDAC的活性来获得组蛋白高乙酰化水平。因此，HDAC已成为目前肿瘤化疗药物研发领域最新、最热门的靶标。
HDAC是一个大的酶家族，其成员目前已知有四大类18个不同的亚型，其中I类包括HDAC1、2、3、8四个亚型，II类包括HDAC4、5、6、7、9、10六个亚型(其中4、5、7、9属于IIa，6、10属于IIb)；IV类仅HDAC11一个亚型，其与前两类分别具有一定的同源性；III类包括Sirt1-7共七个亚型，与前III类没有结构同源性。目前对I类和II类各亚型HDAC研究得相对较为深入，而对III和IV类HDAC了解得不多。I类HDAC主要定位在细胞核内，在多种组织细胞中表达，而II类HDAC主要定位在细胞质(或穿梭于细胞核与细胞质之间)，只在部分组织细胞中表达。应用小分子RNA干扰技术和动物基因敲除技术所得到的研究结果综合显示，I类和IIa类中的一些HDAC亚型，可能是抗肿瘤作用相关的靶标，其中对HDAC1、2、3的抑制会产生细胞增殖的抑制作用，对HDAC4的抑制会影响DNA损伤修复的过程，对HDAC7的抑制会诱导胸腺细胞凋亡。
近年来的研究结果已充分显示，HDAC过度表达或活性异常在白血病和实体肿瘤的发生及发展中起着重要的作用，而抑制HDAC功能活性则显示出显著的体内外抗肿瘤效果。临床在研的HDAC抑制剂按化学结构可被分为四类，即：
(1)羟肟酸类，如曲古抑菌素(TSA)，Suberolanilide hydroxamic acid(SAHA)；
(2)环四肽类，如Apicidin；
(3)短链或芳香脂肪酸类，如丁酸钠；
(4)苯酰胺类，如MS-275；
前两类化合物抑制I类和II类所有HDAC亚型，属于HDAC非选择性抑制剂，短链或芳香脂肪酸类总体讲抑制活性较弱，需与其它药物组合试验才能产生较强作用。而苯酰胺类化合物则显示出靶标作用的选择性，它们主要抑制I类HDAC(包括HDAC亚型1、2、3，但不抑制HDAC8)和部分IIa类HDAC，对IIb类HDAC无抑制作用。目前，以HDAC为靶标的抗肿瘤药物研发正在全球范围内充分展开，其中默克公司开发的SAHA(商品名Zolinza)，已于2006年底被美国FDA批准以皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)为适应症而上市应用。这标志着HDAC作为新颖药物靶标的概念验证性研究阶段的结束，亦预示着HDAC抑制剂作为新型抗肿瘤药物的广阔开发前景，同时，HDAC抑制剂的抗肿瘤作用机制研究也逐步深入到包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制血管生成、抑制肿瘤转移、调节免疫系统功能等调控肿瘤发生和发展的多方面。
由于组蛋白去乙酰化酶亚型结构的相似性，现有的大多数组蛋白去乙酰化酶抑制剂不具有亚型选择性，通常同时抑制多个亚型，造成一定的毒副反应，从而影响了成药性。因此，设计合成高选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，尤其是苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以得到疗效好，毒副作用低，安全性高的新型抗恶性肿瘤剂是目前该领域的研究热点及技术难点。
研究表明，大多数HDACs抑制剂的结构可分为酶表面识别区、链接区以及锌离子螯合区。对N-苯甲酰苯胺类化合物的锌离子螯合区研究显示，2′-氨基是抑制活性的关键基团，除去2′-氨基，在芳基3′或4′取代氨基或乙酰化氨基，化合物失去活性，表明邻位氨基是这类化合物抑制活性所必须。链接区和酶表面识别区的基团长度、疏水性和位阻也同样影响对酶的抑制活性。对链接区和酶表面识别区的研究发现：连接单元的平面或SP2构型是有效抑制HDAC的关键，因此需保留链接区刚性平面结构芳香环(苯环)；酶表面识别区与靶酶的结合方式主要是取代基与氨基酸残基进行氢键结合，增加此区域的疏水性亦可提高活性。对芳环或芳杂环上的取代基进行多样性的改造可以获得一系列新的构建单元。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以满足临床应用的需要。
本发明所说的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为具有如下化学结构通式的化合物或其盐：
Figure BDA0000071477920000031
其中：
X为苯环或含1-2个杂原子的5-6元杂环；
R1、R2或R3代表氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的氨基烷基、1至4个碳原子的烷基氨基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰氨基、1至4个碳原子的硫代烷基、三氟甲基、1至4个碳原子的羧基、1至4个碳原子的烷氧基羰基、苯基或杂环；
Y或M为N或C；
X1为氢、卤素、苯基或杂环或；
当X为含1个N，O或S杂原子的五元杂环，R1、R2和R3为氢，Y为C，X1为氢时，M不为N；
当X为含1个N，O或S杂原子的五元杂环，Y为C，X1为氢，R3为氢时，R1或R2不为-NH2；
当X为苯环，R1、R2和R3为氢，Y为C，X1为氢时，M不为N；
所述的“杂环”，是指含一个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或不饱和杂环；
所述的卤素优选氟、氯、溴或碘；
所述的1至4个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或特丁基等；
所述的1至4个碳原子的烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基等；
所述的1至4个碳原子的氨基烷基优选氨基乙基、1-氨基丙基或2-氨基丙基等；
所述的1至4个碳原子的烷基氨基优选N-甲氨基、N-乙氨基或N-异丙氨基；
所述的2至4个碳原子的酰基优选乙酰基、丙酰基或异丁酰基等；
所述的2至4个碳原子的酰氨基优选乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基或异丁酰氨基等；
所述的1至4个碳原子的硫代烷基优选甲硫基、乙硫基或丙硫基等；
所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐；
所述的盐不含结晶水，或含一个或一个以上分子的结晶水，优选0.5～3.0分子的结晶水。
优选的化合物包括：
V-1N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-2-萘甲酰胺、
V-2N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-2-萘甲酰胺、
V-2’N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-2-萘甲酰胺盐酸盐、
V-3N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-6-甲氧基-2-萘甲酰胺、
V-4N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-6-甲氧基-2-萘甲酰胺、
V-5N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-5’N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺氢溴酸盐、
V-6N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-6’N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺硫酸盐、
V-7N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-8N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺、
V-8’N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺甲磺酸盐、
V-9N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺、
V-10N-(4-(2-氨基-5-噻吩苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺、
V-11N-(4-(2-氨基-5-苯基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺、
V-12N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺、
V-13N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺、
V-13’N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺三氟醋酸盐、
V-14N-(4-(2-氨基-5-呋喃苯氨羰基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺、
V-15N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1-萘甲酰胺、
V-16N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)-1-萘甲酰胺、
V-17N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-1-萘甲酰胺、
V-18N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-18’N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺苹果酸盐、
V-19N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-20N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-20’N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺马来酸盐、
V-21N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-3-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺、
V-22N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-甲氨基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-23N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-氨基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-24N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺、
V-255-乙酰氨基-N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-265-乙酰基-N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-27N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺、
V-28N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺。
上述化合物V-1-V-28结构式如下：
Figure BDA0000071477920000061
Figure BDA0000071477920000071
Figure BDA0000071477920000081
上述化合物V-2’、V-5’、V-6’、V-8’、V-13’、V-18’和V-20’的结构如下：
Figure BDA0000071477920000082
Figure BDA0000071477920000091
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成：
通法一：
Figure BDA0000071477920000092
将取代酸I(50mmol)、O-(IH-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲六氟化磷(简称HBTU)(18.95g，50mmol)加入乙腈中，在冰浴下缓慢滴加三乙胺(10.1g，100mmol)，常温下搅拌1h，得均一反应液。将对氨甲基苯甲酸II(50mmol)溶于10ml 1mol/L的氢氧化钠水溶液中，反应温度下滴加上述均一反应液，待滴加完毕，保温搅拌6h。反应液用浓盐酸调节pH值，析出大量固体，过滤，干燥即得中间体III。
将中间体III(1mmol)、化合物Ⅳ(1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)依次加入10ml N，N-二甲基甲酰胺中，保持冰浴冷却滴加三乙胺(2mmol)，再于室温继续搅拌4小时。将反应液倒入冰水中，盐酸调节pH到7-9左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩有机相，剩余物经柱层析或重结晶纯化得目标化合物V。
化合物V与无机酸或有机酸在无水乙醇或乙酸乙酯中搅拌反应，冷却过滤，即得相应化合物V的盐。
上述反应通法中的R1、R2、R3、X、Y、X1、M同上所述；
化合物I、II、Ⅳ和HBTU等可以通过商业渠道购买。
药理试验表明，本发明所述的化合物或其盐，对组蛋白去乙酰化酶肿瘤相关亚型HDAC1具有很强的抑制作用(实施例29)，在10μM、1μM浓度下其抑酶活性优于国外同类临床研究药物MS-275或相当。
对组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的体外抑制IC50显示，V-5、V-8、V-15、V-16、V-17、V-19、V-20和V-24等化合物抑酶活性优于MS-275，如V-8对HDACs的IC50＝1.83μM，而MS-275对HDACs抑制的IC50＝3.52μM；对组蛋白去乙酰化酶肿瘤相关亚型HDAC1抑制作用IC50作用显示，化合物V-5、V6、V-9、V-14、V-15、V-16、V-19、V-25、V-26、V-27对HDAC1抑酶活性均优于MS-275，如化合物V-5对HDAC1抑酶活性为IC50＝210nM，显著优于MS-275的抑制活性(IC50＝668nM)，显示更好的组蛋白去乙酰化酶亚型靶向性。
药理试验表明，本发明所述的化合物或其盐，对多株肿瘤细胞具有较强的诱导分化和抗增殖活性，尤其对Hut78T淋巴细胞白血病细胞、Jurkat E6-1人T细胞淋巴瘤、A549人肺癌细胞、K562人慢性髓原白血病细胞、Hep3B2.1-7人肝癌细胞、MDA-MB-435s人乳腺癌细胞、Colo320人直肠癌细胞系、PC-3人前列腺癌抗增殖作用明显(实施例30)。对肿瘤细胞株的体外增殖抑制作用IC50显示，测试化合物均显示较好的抗细胞增殖作用，V-5、V-6、V-14、V-19、V-25、V-27等化合物对多株肿瘤细胞抑制率优于MS-275。如化合物V-5对肿瘤细胞如Hut78、K562、Jurkat E6-1抑制作用明显优于MS-275，尤其对Hut78抑制活性显著，其IC50＝0.0194μM，显著优于MS-275(IC50＝0.5281μM)。
药理试验表明，本发明的化合物或其盐，毒性较小。化合物V-5，V-6，V-9，V-14，V-16，V-19，V-25，V-26，V-27对小鼠灌胃给药最大耐受量均大于2000mg/kg。(实施例31)。
药理试验表明，本发明的化合物或其盐，与组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA相比，心脏毒性较小，如化合物V-5和V-9对hERG钾电流作用的半数抑制浓度均大于10μM，显示较高的心脏安全性(实施例32)。
药理试验表明，本发明的化合物或其盐，初步药代数据结果较好，静脉注射半衰期较长(1～2h)，口服生物利用度较高，具有较好成药性(实施例33)。
综上所述，本发明的化合物或其盐，不仅对组蛋白去乙酰化酶及其肿瘤相关亚型HDAC1抑制作用明显，而且对多株肿瘤细胞具有较强的诱导分化和抗增殖活性。与国外同类临床研究药物MS-275相比，抑酶活性或抑瘤活性优势明显，且毒性较小，心脏安全性较高，初步药代结果较好，具有更好的成药性。本发明所述的化合物或其盐作为治疗癌症及与分化和增殖相关的疾病的药物开发，具备创新性、创造性和实用性及深入研究的价值。
本发明还涉及一种组合物，包括治疗有效量的所述的化合物或其盐和医药学上可接受的载体，所述的载体如香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用载体物质，并采用本领域公知的方法，制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂，制剂通常含有重量百分比为1-70％的有效成分，较佳重量含量为5-50％；
本发明所述的化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行给药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.0001～200mg/kg体重。最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
本发明的特点是将苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的酶表面识别区用一系列稠杂环取代，以增加化合物与酶表面识别区的空间匹配，尤其是增加与酶亚型的结合力，在进行HDAC1酶亚型抑制筛选后，发现该类化合物对HDAC1酶抑制活性明显增强，提示HDAC1酶的表面识别区具有较大空间容忍度，且存在关键氨基酸结合残基可以与稠杂环中基团如-NH-，-O-等进行特异性识别结合，预示酶表面识别区用不同杂环或杂环上有不同取代基的结构代替，可得到酶亚型抑制活性更强的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。从而，为发现疗效好，毒副作用低，安全性高的新型抗肿瘤药物提供理论指导并具有成药的可行性。相当于现有技术，本发明具有新颖性、创造性和科学的进步。
本发明优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效。
具体实施方式
结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。
实施例1
V-1N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-2-萘甲酰胺
将2-萘甲酸(1.72g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-1)2.47g。
M-1(0.305g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.231g。
MS(ESI)：[M+H]+＝396
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.61(d，2H，J＝6.0Hz)，4.84(s，2H)，6.60(t，1H，J＝7.2Hz)，6.78(d，1H，J＝8.0Hz)，6.97(t，1H，J＝7.2Hz)，7.18(d，1H，J＝7.6Hz)，7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.62(m，2H)，8.02(m，6H)，8.52(s，1H)，9.22(t，1H，J＝6.0Hz)，9.56(s，1H)
实施例2
V-2N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-2-萘甲酰胺
M-1(0.305g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体V-2共0.19g。
将上述白色固体V-2与3mol/L盐酸/乙醇(10ml)中加热溶解，冷却析出为V-2的盐酸盐化合物V-2共0.11g。
MS(ESI)：[M+H]+＝414
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.56(d，2H，J＝6.0Hz)，5.10(s，2H)，6.31(dt，1H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，6.49(dd，1H，J＝2.8Hz，10.8Hz)，7.08(t，1H，J＝7.2Hz)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56(m，2H)，7.96(m，6H)，8.46(s，1H)，9.17(t，1H，J＝8.0Hz)，9.45(s，1H)
实施例3
V-3N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-6-甲氧基-2-萘甲酰胺
将6-甲氧基-2-萘甲酸(2.02g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-2)2.51g。
M-2(0.335g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.31g。
MS(ESI)：[M+H]+＝425
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.85(s，3H)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，4.77(s，2H)，6.55(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.73(dd，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.90(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.18(m，2H)，7.33(d，1H，J＝2.4Hz)，7.42(d，2H，J＝8.0Hz)，7.88(m，5H)，8.38(s，1H)，9.08(t，1H，J＝6.0Hz)，9.51(s，1H)
实施例4
V-4N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-6-甲氧基-2-萘甲酰胺
M-2(0.335g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.37g。
MS(ESI)：[M+H]+＝444
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.85(s，3H)，4.54(d，2H，J＝6.0Hz)，5.10(s，2H)，6.30(dt，1H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，6.49(dd，1H，J＝2.8Hz，11.2Hz)，7.06(dt，1H，J＝2.0Hz，7.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.33(d，1H，J＝2.4Hz)，7.42(d，2H，J＝8.4Hz)，7.88(m，5H)，8.38(s，1H)，9.07(t，1H，J＝6.0Hz)，9.45(s，1H)
实施例5
V-5N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将2-吲哚甲酸(1.61g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-3)2.11g。
M-3(0.294g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体V-50.29g。
将上述白色固体V-50.21g溶于热的乙醇中，滴加4mol/L的氢溴酸乙酸乙酯(2ml)，冷却析出V-5的氢溴酸盐V-5’，白色固体0.14g。
MS(ESI)：[M+H]4＝385
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.53(d，2H，J＝6.4Hz)，4.77(s，2H)，6.55(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.73(dd，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.99(dt，1H，J＝0.8Hz，8.0Hz)，7.13(m，3H)，7.41(m，3H)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.89(d，2H，J＝8.0Hz)，8.98(t，1H，J＝6.0Hz)，9.51(s，1H)，11.47(s，1H)
实施例6
V-6N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
M-3(0.294g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.27g。
将上述白色固体V-60.20g溶于热的乙醇中，缓慢滴加98％硫酸(1ml)，冷却析出V-6的硫酸盐V-6’，白色固体0.11g。
MS(ESI)：[M+H]+＝386
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.53(d，2H，J＝6.4Hz)，5.05(s，2H)，6.98(t，1H，J＝7.2Hz)，7.13(t，2H，J＝8.0Hz)，7.40(m，4H)，7.56(d，1H，J＝8.0Hz)，7.74(d，1H，J＝5.2Hz)，7.88(d，1H，J＝8.0Hz)，8.04(s，1H)，8.99(t，1H，J＝6.0Hz)，9.60(s，1H)，11.47(s，1H)
实施例7
V-7N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
M-3(0.294g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.22g。
MS(ESI)：[M+H]+＝403
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.53(d，2H，J＝6.0Hz)，5.09(s，2H)，6.30(dt，1H，J＝2.8Hz，8.8Hz)，6.49(dd，1H，J＝2.8Hz，11.2Hz)，6.98(dt，1H，J＝0.8Hz，8.0Hz)，7.06(dt，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.13(m，2H)，7.40(m，3H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.89(d，2H，J＝8.0Hz)，8.98(t，1H，J＝6.0Hz)，9.45(s，1H)，11.47(s，1H)
实施例8
V-8N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺
将苯并呋喃2-甲酸(1.62g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-4)2.07g。
M-4(0.295g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.27g。
将上述白色固体V-80.24g溶于热的乙醇中，滴加甲磺酸乙醇溶液，保持回流30min，冷却析出V-8的甲磺酸盐V-8’，黄色固体0.17g。
MS(ESI)：[M+H]+＝386
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.53(d，2H，J＝6.4Hz)，4.77(s，2H)，6.55(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.99(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.13(m，3H)，7.41(m，3H)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.89(d，2H，J＝8.0Hz)，8.98(t，1H，J＝6.0Hz)，9.51(s，1H)
实施例9
V-9N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺
M-4(0.295g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.25g。
MS(ESI)：[M+H]+＝386
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.50(d，2H，J＝6.0Hz)，4.77(s，2H)，6.55(dt，1H，J＝1.6Hz，7.2Hz)，6.99(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.13(m，3H)，7.41(m，3H)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.79(d，2H，J＝8.0Hz)，8.92(t，1H，J＝6.0Hz)，9.61(s，1H)
实施例10
V-10N-(4-(2-氨基-5-噻吩苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺
M-4(0.295g，1mmol)、4-(2-噻吩)-1，2苯二胺(0.190g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.33g。
MS(ESI)：[M+H]+＝467
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.49(d，2H，J＝6.0Hz)，4.87(s，2H)，6.51(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.99(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.13(m，3H)，7.41(m，3H)，7.46(m，3H)，7.81(d，2H，J＝8.0Hz)，8.98(t，1H，J＝6.0Hz)，10.11(s，1H)
实施例11
V-11N-(4-(2-氨基-5-苯基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺
M-4(0.295g，1mmol)、4-苯基-1，2苯二胺(0.184g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.37g。
MS(ESI)：[M+H]+＝462
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.53(d，2H，J＝6.4Hz)，4.77(s，2H)，6.55(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.99(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.13(m，3H)，7.41(m，3H)，7.54(m，4H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz)，7.79(d，2H，J＝8.0Hz)，8.98(t，1H，J＝6.0Hz)，9.71(s，1H)
实施例12
V-12N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
将苯并咪唑-2-甲酸(1.62g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-5)2.17g。
M-5(0.295g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.30g。
MS(ESI)：[M+H]+＝386
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.63(d，2H，J＝6.0Hz)，4.79(s，2H)，6.45(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.89(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.10(m，3H)，7.37(m，3H)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.89(d，2H，J＝8.0Hz)，8.98(t，1H，J＝6.0Hz)，9.47(s，1H)，11.55(s，1H)
实施例13
V-13N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
M-5(0.295g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.35g。
将上述白色固体V-130.20g溶于热的乙醇中，滴加三氟乙酸/乙酸乙酯溶液，冷却析出V-13的三氟乙酸盐V-13’，白色固体0.14g。
MS(ESI)：[M+H]+＝404
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.50(d，2H，J＝6.0Hz)，5.09(s，2H)，6.30(dt，1H，J＝2.8Hz，8.8Hz)，6.49(dd，1H，J＝2.8Hz，11.2Hz)，6.88(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.06(dt，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.10(m，2H)，7.40(m，3H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.79(d，2H，J＝8.0Hz)，8.98(t，1H，J＝6.0Hz)，9.45(s，1H)，11.51(s，1H)
实施例14
V-14N-(4-(2-氨基-5-呋喃苯氨羰基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
M-5(0.295g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.41g。
MS(ESI)：[M+H]+＝452
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.59(d，2H，J＝6.0Hz)，5.09(s，2H)，6.30(dt，1H，J＝2.8Hz，8.8Hz)，6.49(dd，1H，J＝2.8Hz，112Hz)，7.06(dt，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.10(m，2H)，7.40(m，3H)，7.73(m，3H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.79(d，2H，J＝8.0Hz)，8.98(t，1H，J＝6.0Hz)，9.49(s，1H)，11.44(s，1H)
实施例15
V-15N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1-萘甲酰胺
将1-萘甲酸(1.72g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-6)2.39g。
M-6(0.305g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.291g。
MS(ESI)：[M+H]+＝396
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.60(d，2H，J＝6.0Hz)，5.11(s，2H)，6.35(dt，1H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，6.55(dd，1H，J＝2.8Hz，9.6Hz)，6.79(m，1H)，7.14(t，1H，J＝6.8Hz)，7.57(m，5H)，7.68(dd，1H，J＝0.8Hz，7.2Hz)，8.01(m，4H)，8.22(t，1H，J＝5.6Hz)，9.10(s，1H)，9.51(s，1H)
实施例16
V-16N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)-1-萘甲酰胺
M-6(0.305g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.332g。
MS(ESI)：[M+H]+＝397
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.42(d，2H，J＝6.0Hz)，5.11(s，2H)，6.35(dt，1H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，6.50(dd，1H，J＝2.8Hz，9.6Hz)，，7.14(t，1H，J＝6.8Hz)，7.57(m，5H)，7.68(dd，1H，J＝0.8Hz，7.2Hz)，8.01(m，4H)，8.62(t，1H，J＝5.6Hz)，9.10(s，
1H)，9.58(s，1H)
实施例17
V-17N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-1-萘甲酰胺
M-6(0.305g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.302g。
MS(ESI)：[M+H]+＝414
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.62(d，2H，J＝6.0Hz)，5.17(s，2H)，6.35(dt，1H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，6.55(dd，1H，J＝2.8Hz，11.2Hz)，7.14(t，1H，J＝6.8Hz)，7.57(m，5H)，7.68(dd，1H，J＝0.8Hz，7.2Hz)，8.01(m，4H)，8.22(t，1H，J＝5.6Hz)，9.10(s，1H)，9.51(s，1H)
实施例18
V-18N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-氟-1H-2-吲哚甲酸(1.79g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-7)2.31g。
M-7(0.312g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得V-18，白色固体共0.341g。
将V-180.21g溶于热的乙醇中，滴加苹果酸乙醇溶液，冷却析出V-18的苹果酸盐V-18’，白色固体共0.16g。
MS(ESI)：[M+H]+＝403
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.58(d，2H，J＝6.0Hz)，4.83(s，2H)，6.59(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝0.8Hz，8.0Hz)，6.95(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，7.18(m，2H)，7.47(m，4H)，7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，9.08(t，1H，J＝6.0Hz)，9.56(s，1H)，11.65(s，1H)
实施例19
V-19N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-甲基-1H-2-吲哚甲酸(1.75g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-8)2.77g。
M-8(0.308g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.321g。
MS(ESI)：[M+H]+＝399
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.07(s，3H)，4.51(d，2H，J＝6.0Hz)，4.83(s，2H)，6.59(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.67(dd，1H，J＝0.8Hz，8.0Hz)，6.90(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，7.18(m，2H)，7.47(m，4H)，7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，9.08(t，1H，J＝6.0Hz)，9.56(s，1H)，11.65(s，1H)
实施例20
V-20N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-三氟甲基-1H-2-吲哚甲酸(2.29g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-9)2.87g。
M-9(0.362g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体V-200.366g。
将上述白色固体V-200.26g溶于热的乙醇中，滴加马来酸乙醇溶液，冷却析出V-20的马来酸盐V-20’，白色固体0.27g。
MS(ESI)：[M+H]+＝453
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.59(d，2H，J＝6.0Hz)，5.11(s，2H)，7.04(dt，1H，J＝1.2Hz，9.6Hz)，7.18(s，1H)，7.47(m，5H)，7.79(d，1H，J＝5.2Hz)，7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，8.10(s，1H)，9.10(t，1H，J＝6.0Hz)，9.65(s，1H)，11.65(s，1H)
实施例21
V-21N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-3-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺
将3-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸(1.92g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-10)2.67g。
M-10(0.325g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.311g。
MS(ESI)：[M+H]+＝416
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.83(s，3H)，4.57(d，2H，J＝5.6Hz)，5.16(s，2H)，6.35(dt，1H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，6.55(dd，2H，J＝2.8Hz，10.8Hz)，7.43(m，4H)，7.94(d，2H，J＝8.0Hz)，8.20(s，1H)，8.89(t，1H，J＝5.6Hz)，9.49(s，1H)，11.27(s，1H)
实施例22
V-22N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-甲氨基-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-甲氨基-1H-吲哚-2-甲酸(1.90g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-11)2.61g。
M-11(0.323g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.324g。
MS(ESI)：[M+H]+＝414
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.83(s，3H)，4.58(d，2H，J＝6.0Hz)，4.83(s，2H)，6.59(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝0.8Hz，8.0Hz)，6.95(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，7.18(m，2H)，7.47(m，5H)，7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，9.08(t，1H，J＝6.0Hz)，9.56(s，1H)，11.65(s，1H)
实施例23
V-23N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-氨基-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-氨基-1H-吲哚-2-甲酸(1.76g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-12)1.61g。
M-12(0.309g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.124g。
MS(ESI)：[M+H]+＝400
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.58(d，2H，J＝6.0Hz)，4.62(m，2H)，4.83
(s，2H)，6.60(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.85(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，6.97(6.60(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.10(m，2H)，7.18(d，1H，J＝7.6Hz)，7.33(d，1H，J＝8.8Hz)，7.46(d，2H，J＝8.0Hz)，7.95(d，2H，J＝8.0Hz)，8.99(t，1H，J＝6.0Hz)，9.56(s，1H)，11.38(s，1H)
实施例24
V-24N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺
将苯并噻吩-2-甲酸(1.78g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-13)2.54g。
M-13(0.311g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.354g。
MS(ESI)：[M+H]+＝402
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.51(d，2H，J＝6.0Hz)，4.82(s，2H)，6.60(t，1H，J＝7.2Hz)，6.78(d，1H，J＝7.2Hz)，6.92(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.11(d，1H，J＝7.2Hz)，7.45(m，5H)，7.94(m，3H)，8.10(s，1H)，8.33(t，1H，J＝6.0Hz)，9.57(s，1H)
实施例25
V-255-乙酰氨基-N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-乙酰氨基-1H-吲哚-2-甲酸(2.18g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-14)3.04g。
M-14(0.351g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.368g。
MS(ESI)：[M+H]+＝442
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.10(s，3H)，4.59(d，2H，J＝6.0Hz)，5.11(s，2H)，5.77(m，1H)7.04(dt，1H，J＝1.2Hz，9.6Hz)，7.11(s，1H)，7.49(m，5H)，7.79(d，1H，J＝5.2Hz)，7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，8.10(s，1H)，9.10(t，1H，J＝6.0Hz)，10.01(s，1H)，9.65(s，1H)，11.65(s，1H)
实施例26
V-265-乙酰基-N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将5-乙酰基-1H-吲哚-2-甲酸(2.03g，10mmol)，对氨甲基苯甲酸(1.51g，10mmol)，按通法中间体III的方法制备，得白色固体(中间体M-15)2.84g。
M-15(0.336g，1mmol)、邻苯二胺(0.108g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.311g。
MS(ESI)：[M+H]+＝427
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.44(s，3H)，4.58(d，2H，J＝6.0Hz)，4.83(s，2H)，6.59(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝0.8Hz，8.0Hz)，6.95(dt，1H，J＝1.2Hz，7.6Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，7.18(m，2H)，7.47(m，4H)，7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，9.08(t，1H，J＝6.0Hz)，9.56(s，1H)，11.65(s，1H)
实施例27
V-27N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺
M-13(0.311g，1mmol)、对氟邻苯二胺(0.126g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.327g。
MS(ESI)：[M+H]+＝420
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.57(d，2H，J＝6.0Hz)，5.16(s，2H)，7.04(dt，1H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，6.55(dd，1H，J＝2.8Hz，112Hz)，7.13(t，1H，J＝8.4Hz)，7.45(m，4H)，8.01(m，4H)，8.15(s，1H)，9.33(t，1H，J＝5.6Hz)，9.51(s，1H)
实施例28
V-28N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺
M-13(0.311g，1mmol)、3，4-二氨基吡啶(0.109g，1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、三乙胺(0.202g，2mmol)，按通法产品V的方法制备得白色固体0.354g。
MS(ESI)：[M+H]+＝403
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.57(d，2H，J＝6.4Hz)，4.82(s，2H)，6.60(t，1H，J＝7.2Hz)，6.78(d，1H，J＝7.2Hz)，6.97(dt，1H，J＝1.2Hz，8.0Hz)，7.17(d，1H，J＝7.2Hz)，7.45(m，4H)，7.94(m，3H)，8.13(s，1H)，8.33(t，1H，J＝6.0Hz)，9.57(s，1H)
实施例29
化合物的组蛋白去乙酰化酶体外抑制活性试验
参照HDAC抑制剂筛选试剂盒(Biovision公司/Cat：50051，BPS)说明书进行。
①将待测化合物分别配制成10μM、1μM的溶液，检测化合物在该浓度下的对HDAC1酶的抑制情况。结果如下：
表2化合物对HDAC1酶的体外抑制作用
Figure BDA0000071477920000251
②用DMSO 4倍倍比稀释待测化合物，得到10个稀释浓度，依次为500μM，125μM，31.25μM，7.81μM，1.95μM，0.49μM，0.12μM，0.03μM，7.6E-03μM和1.9E-03μM。每个稀释度做一个复孔，检测化合物的抑酶IC50。
表3化合物对组蛋白去乙酰化酶的体外抑制IC50
Figure BDA0000071477920000252
Figure BDA0000071477920000261
实施例30
化合物的肿瘤细胞体外抑制活性试验
测定化合物对Hut78T淋巴细胞白血病细胞、Jurkat E6-1人T细胞淋巴瘤、A549人肺癌细胞、K562人慢性髓原白血病细胞、Hep3B2.1-7人肝癌细胞、MDA-MB-435s人乳腺癌细胞、Colo320人直肠癌细胞系和PC-3人前列腺癌的抑制作用，IC50抑制率通过CCK-8法测得。具体结果如下：
表4.化合物对肿瘤细胞株的体外增殖抑制作用IC50测定
Figure BDA0000071477920000262
实施例31
化合物灌胃给药最大耐受量毒性试验
取ICR小鼠40只，雌雄各半，体重18～20g，分为4组，每组10只动物。禁食6小时后，每组分别用灭菌塑料注射器抽取受试样品按0.3ml/10g体积口服灌胃。给药后1、2、4小时均对动物的一般体征以及动物的死亡情况进行记录。给药后连续观察14天，每天对动物的体重以及体征死亡情况进行观察和记录。对死亡动物进行解剖，观察动物脏器有没有出现肉眼可见的病理变化，对可疑的组织和器官进行病理学检查。部分实验结果如下：
化合物V-5，V-6，V-9，V-14，V-16，V-19，V-25，V-26，V-27对小鼠灌胃给药最大耐受量均大于2000mg/kg。
实施例32
化合物对hERG钾通道影响实验
表5.化合物对hERG钾通道影响实验结果
Figure BDA0000071477920000271
实施例33
化合物初步药代实验
表6.化合物初步药代实验结果
Figure BDA0000071477920000272
实施例34
片剂：实施例1-48的化合物    10mg
蔗糖                        150mg
玉米淀粉                    38mg
硬脂酸钙                    2mg
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例35
针剂：实施例1-48的化合物        20mg
注射用水                        80mg
制备方法：将活性成分溶解与注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装与安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为2mg/瓶。

Claims (16)

1.新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，为具有如下化学结构通式的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_FDA0000088173620000011
其中：
X为苯环或含1-2个杂原子的5-6元杂环；
R1、R2或R3代表氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子的氨基烷基、1至4个碳原子的烷基氨基、2至4个碳原子的酰基、2至4个碳原子的酰氨基、1至4个碳原子的硫代烷基、三氟甲基、1至4个碳原子的羧基、1至4个碳原子的烷氧基羰基、苯基或杂环；
Y或M为N或C；
X1为氢、卤素、苯基或杂环；
当X为含1个N，O或S杂原子的五元杂环，R1、R2和R3为氢，Y为C，X1为氢时，M不为N；
当X为含1个N，O或S杂原子的五元杂环，Y为C，X1为氢，R3为氢时，R1或R2不为-NH2；
当X为苯环，R1、R2和R3为氢，Y为C，X1为氢时，M不为N；
所述的卤素优选氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的1至4个碳原子的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或特丁基。 
3.根据权利要求1所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的1至4个碳原子的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基。
4.根据权利要求1所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的1至4个碳原子的氨基烷基为氨基乙基、1-氨基丙基或2-氨基丙基。
5.根据权利要求1所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的1至4个碳原子的烷基氨基为N-甲氨基、N-乙氨基或N-异丙氨基。
6.根据权利要求1所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的2至4个碳原子的酰基为乙酰基、丙酰基或异丁酰基。
7.根据权利要求1所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的2至4个碳原子的酰氨基为乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基或异丁酰氨基。
8.根据权利要求1所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的1至4个碳原子的硫代烷基为甲硫基、乙硫基或丙硫基。
9.根据权利要求1所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的1至4个碳原子的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或特丁基；
所述的1至4个碳原子的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基；
所述的1至4个碳原子的氨基烷基为氨基乙基、1-氨基丙基或2-氨基丙基；
所述的1至4个碳原子的烷基氨基为N-甲氨基、N-乙氨基或N-异丙氨基；
所述的2至4个碳原子的酰基为乙酰基、丙酰基或异丁酰基；
所述的2至4个碳原子的酰氨基为乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基或异丁酰氨基；
所述的1至4个碳原子的硫代烷基为甲硫基、乙硫基或丙硫基。 
10.根据权利要求1～9任一项所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
11.根据权利要求10所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的盐不含结晶水，或含一个或一个以上分子的结晶水。
12.根据权利要求11所述的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述的盐含0.5～3.0分子的结晶水。
13.新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，包括：
V-1N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-2-萘甲酰胺、
V-2N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-2-萘甲酰胺、
V-2’N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-2-萘甲酰胺盐酸盐、
V-3N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-6-甲氧基-2-萘甲酰胺、
V-4N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-6-甲氧基-2-萘甲酰胺、
V-5N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-5’N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺氢溴酸盐、
V-6N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-6’N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺硫酸盐、
V-7N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-8N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺、
V-8’N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺甲磺酸盐、
V-9N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺、
V-10N-(4-(2-氨基-5-噻吩苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺、
V-11N-(4-(2-氨基-5-苯基苯氨羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺、 
V-12N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺、
V-13N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺、
V-13’N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺三氟醋酸盐、
V-14N-(4-(2-氨基-5-呋喃苯氨羰基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺、
V-15N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1-萘甲酰胺、
V-16N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)-1-萘甲酰胺、
V-17N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)-1-萘甲酰胺、
V-18N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-18’N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺苹果酸盐、
V-19N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-20N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-20’N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺马来酸盐、
V-21N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-3-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺、
V-22N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-甲氨基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-23N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-5-氨基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-24N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺、
V-255-乙酰氨基-N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-265-乙酰基-N-(4-(2-氨基苯氨羰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺、
V-27N-(4-(2-氨基-5-氟苯氨羰基)苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺或
V-28N-(4-(3-氨基吡啶-4-氨基甲酰)苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺。
14.一种组合物，包括治疗有效量的权利要求1～13任一项所述的化合物或其盐和医药学上可接受的载体。
15.权利要求1～13任一项所述的化合物在制备治疗基因表达异常而引起的疾病 的药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述疾病包括肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病或神经系统疾病。 
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