CN102843922A - 硝基脂肪酸–认知减退的神经保护和/或抑制 - Google Patents

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Abstract

用于治疗、改善和/或预防与认知减退和/或运动神经元死亡相关的病症的组合物，其包含富含一种或多种活化脂肪酸的脂肪酸成分和营养保健品可接受的赋形剂。用于治疗、改善和/或预防与认知减退和/或运动神经元死亡相关的病症的方法，其包括给予富含一种或多种活化脂肪酸的脂肪酸成分。

Description

硝基脂肪酸–认知减退的神经保护和/或抑制
本申请要求2010年5月13日提交的美国临时申请号61/334,484的利益，将该文献完整地引入本文参考。
发明背景
认知减退例如记忆丧失、意识错乱、判断受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失以可变的程度发生在众多老龄化的人群中。最常见的、严重性和不可逆形式的认知减退是阿尔茨海默病，目前它始终是致命的。
认为认知减退和阿尔茨海默病的症状来源于淀粉质斑块和神经原纤维缠结形成，认为它们促成脑中神经元(神经细胞)降解和随后的症状发作。淀粉样蛋白是用于身体正常产生的蛋白质片段的一般性术语。β-淀粉样蛋白是从另一种称作淀粉样前蛋白(APP)的蛋白质上剪切的蛋白质片段。在健康大脑中，β-淀粉样蛋白片段分解并且消除。在具有阿尔茨海默病和其他形式的认知减退的个体中，该片段蓄积成硬的不溶性斑块。神经原纤维缠结是在脑细胞内部发现的不溶性的扭曲纤维。包含在神经原纤维缠结中的蛋白质即tau蛋白形成微管，其有助于将营养物和其他重要的物质从神经细胞的一部分转运至另一部分。在阿尔茨海默病中，tau蛋白是异常的且微管结构瓦解。
近期研究已经显示，DHA可以改善记忆功能。使用Alzheimer’s&Dementia：The Journal of the Alzheimer’s Association中公布的二十二碳六烯酸(DHA)研究(MIDAS)观察到的记忆改善显示海藻DHA改善健康衰老成年人中的记忆功能，从而提供几乎与年轻三岁以上的人学习和记忆技能等同的有益性。MIDAS是大型随机化和安慰剂-对照的研究，其显示了DHA在维持和改善中老年成年人脑健康中的有益性。MIDAS的目的在于评价海藻DHA对具有轻度记忆障碍(memorycomplaint)的健康中老年人中的认知结果的效果。Martek Biosciences.MIDAS资助的研究发现，具有记忆障碍的服用900mg海藻DHA胶囊6个月的健康人与服用安慰剂的那些人比较，在测量学习和记忆表现的测试时的错误减少几乎是后者的2倍，即与年轻三岁以上的人学习和记忆技能等同的有益性。DHA是充分耐受的且服用DHA的受试者也经历了心率减慢，从而提供了显著的心血管有益性。研究群体包括在19个美国地点的484位55岁以上的人，他们被视为具有与年龄相关的认知减退。将与年龄相关的认知减退定义为作为在指定人年龄正常限度内的衰老过程结果发生的认知功能减退。例如，个体可以报告记忆姓名或安排的困难或可能经历解决复杂问题困难。MIDAS研究参与者消耗在6个月过程中口服剂量的900mgs/天的海藻DHA或安慰剂(玉米/大豆)。最初的终点是记忆和学习认知测试，称作CANTAB配对联结式学习(Paired Associate Learning)(PAL)。CANTAB PAL是视觉记忆和新学习的评价并且是用于评价具有与年龄相关的记忆丧失的患者的有用工具。
发明概述
本发明涉及用于治疗与认知减退和/或运动神经元死亡相关的病症的组合物和方法的选择、制剂和应用。
本发明的一个实施方案提供了富含一种或多种活化脂肪酸的脂肪酸成分的有效组合物，其用于治疗、改善和/或预防与认知减退相关的病症。
本发明的一个可选实施方案提供了用于治疗、改善和/或预防与认知减退相关的病症的方法，其包含给予富含一种或多种活化脂肪酸的脂肪酸成分。
本发明的另一个实施方案提供了富含一种或多种活化脂肪酸的脂肪酸成分的有效组合物，其用于治疗、改善和/或预防与运动神经元死亡相关的病症。
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗、改善和/或预防与运动神经元死亡相关的病症的方法，其包含给予富含一种或多种活化脂肪酸的脂肪酸成分。
附图描述
为了更完整地理解本发明的性质和优点，应结合附图参考而进行详细描述，其中：
图1A显示来自对体外生长3周的成熟初级神经元培养物进行的胞吐试验的典型数据标绘图，并显示因给予油酸导致的胞内囊泡中淀粉样蛋白β(Abeta)的剂量依赖性减少。
图1B显示来自对体外生长3周的成熟初级神经元培养物进行的胞吐试验的典型数据标绘和显示因给予硝基-油酸导致的胞内囊泡中淀粉样蛋白β(Abeta)的剂量依赖性减少。
图2是显示当给予油酸时运动神经元存活的棒形图。
发明详述
在描述本发明的组合物和方法前，应理解本发明不限于所述的特定工艺、组合物或方法，因为它们可以改变。还应理解，本说明书中所用的术语仅是用于描述具体方式或实施方案的目的，而不欲以限定本发明的范围，本发明的范围仅由待批权利要求限定。除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文所述类似或等效的任意方法和材料可以用于实施或测试本发明的实施方案，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。将本文举出的全部公开文献完整地引入参考。本文允许给予本发明这公开内容早于在先本发明的权利。
还必须注意，除非上下文中另有明确指示，否则作为本文和待批权利要求中使用的单数形式“一种(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数对应物。因此，例如，所涉及的一种“细胞”是涉及一种或多种细胞及本领域技术人员公知的其等效物等。
本文所用的术语“约”是指其用于的数字的±10%数值。因此，约50%是指45%-55%的范围。
当与治疗剂联用时的“给予”是指将治疗剂直接给药入靶组织或其上或将活性剂给予患者，其中活性剂对其所靶向的组织施加积极的影响。因此，本文所用的术语“给予”在与硝化的脂质联用时可以包括、但不限于通过例如静脉内注射将硝化的脂质经全身提供给受试者，由此使活性剂达到靶组织。“给予”组合物可以通过例如注射、口服给药、局部给药或通过这些方法与其他公知技术组合来进行。这种组合技术包括加热、放射、超声和应用递送试剂。
本文所用的术语“动物”包括、但不限于人类和非-人的脊椎动物，例如野生、家养和农场动物。
术语“改善”用于表达，本发明改变被提供、施用或给予本发明的组织的特征和/或身体属性。术语“改善”还可以用于与疾病状态组合，使得当疾病状态得到“改善”时，与疾病状态相关的症状或身体特征得到减轻、减少或消除。
术语“抑制”包括给予本发明的化合物以预防症状发作、缓解症状或消除疾病、病症或障碍。
所谓“药学可接受的”是指必须与制剂的其他成分相容且对其接受者而言无害的载体、稀释剂或赋形剂。
本文所用的“营养保健品”一般是指提供生理学有益性包括疾病预防和促进健康的天然生物活性化合物，其可以用于补充膳食。可以通过使用生物工程方法纯化或浓缩营养保健品且可以通过遗传方法强化它们，它们包含升高水平的天然物质。营养保健品的实例包括分离的营养物和草药产品且一般包含至少一种如下成分：维生素、矿物、草药或其他植物、氨基酸、代谢物、成分、提取物或这些成分的组合。营养保健品的常见实例包括β-胡萝卜素、麻黄、银杏、白毛茛(goldenseal)、缬草(valerian)、人参、绿茶提取物和紫锥花属。本文所述的营养保健品可以用于维持和支持例如健康关节、皮肤、眼和脑功能、心脏和循环系统和一般健康。
本文所用的术语“试剂”、“活性剂”、“治疗剂”或“治疗剂”是指用于治疗、抗击、改善、预防或改善患者不需要的病症或疾病的化合物或组合物。本发明的实施方案部分涉及影响炎症、肥胖、与肥胖相关的疾病、代谢病、心血管和心脏相关疾病、脑血管和神经变性疾病、认知障碍、癌症或细胞异常增殖等。
组合物的“治疗有效量”或“有效量”是为达到期望效果即抑制、阻断或逆转细胞活化、迁移或增殖计算的预定量。如果适合，本文所述方法关注的活动包括医药治疗和/或预防性治疗，且本发明的组合物可以用于提供任意所述病症的改善。还关注可以对健康受试者或个体给予本文所述的组合物，所述受试者或个体未显示症状，但可能处于发生特定障碍的风险中。当然，本发明为得到治疗和/或预防效果的给予的化合物的具体剂量根据病例环境中的特定情况确定，包括，例如所给予的化合物、给药途径和所治疗的病症。然而，将要被理解的是，所选择的剂量范围并不欲以以任何方式限定本发明的范围。本发明化合物的治疗有效量典型地是这样的用量，即当以生理学耐受的赋形剂组合物的形式给予时，它足以达到有效的全身浓度或组织中的局部浓度。
本文所用的术语“治疗”是指治疗性处理和预防或预防性措施，其中目的在于预防或减缓(减轻)不期望的生理学病症、障碍或疾病或得到有益或期望的临床结果。就本发明的目的而言，有益或期望的结果包括、但不限于症状缓解；病症、障碍或疾病程度减轻；病症、障碍或疾病状态稳定(即不恶化)；病症、障碍或疾病发作延迟或进展减缓；病症、障碍或疾病状态改善；和病症、障碍或疾病的消除(无论是部分还是总体)，可检测到或不能检测到的，或增加或改善。治疗包括引起临床显著性响应，没有过度水平的副作用。治疗还包括与如果不接受治疗的预计的存活相比延长存活。
本文所用的和在所附权利要求中，术语“富含”应指组合物或组合物的部分包括鉴定的成分的浓度，其大于天然存在于组合物中的成分的量。例如就活化脂肪酸而言，富含活化脂肪酸的组合物可以包括大于至少50nM的活化脂肪酸。因此，富含活化脂肪酸的组合物可以是至少0.05%重量活化脂肪酸、至少0.1%重量活化脂肪酸、至少0.15%重量活化脂肪酸、至少0.25%重量活化脂肪酸、至少0.5%重量活化脂肪酸、至少1.0%重量活化脂肪酸、至少2%重量活化脂肪酸等。
根据本发明修饰的修饰脂肪酸是用于治疗具有潜在炎症的中枢神经系统障碍的中枢神经系统的药物候选物，更具体地，提供了肌萎缩侧索硬化(ALS)的药物候选物。还提供了使用脂肪酯衍生物治疗、抑制和/或减轻炎症和ALS的方法。
已经证实修饰的脂肪酸能够通过血脑屏障，使得它们成为用于治疗中枢神经系统障碍的适合候选物。
ALS是位于脊髓腹侧角中的神经元和提供其传入输入的皮质神经元变性导致的运动神经元病形式。ALS的特征在于快速进行性虚弱、肌肉萎缩和肌束震颤、痉挛状态、构音困难、吞咽困难和呼吸受损。这种疾病最终是致命性的，主要是因为呼吸衰竭或在2－3年内具有肺炎的并发症。认知功能对大部分患者而言一般是有储备的，不过，小部分患者经历痴呆。
ALS的确定特征在于脑运动皮质、脑干和脊髓中的上位运动神经元和下位运动神经元死亡。运动神经元在其毁坏前在其细胞体和轴突中发展蛋白质包涵体。这些包涵体通常包含遍在蛋白（泛素）且一般掺入ALS-伴随蛋白之一：超氧化物歧化酶(SOD1)、TAR DNA结合蛋白(TDP-43或TARDBP)或FUS。
ALS的原因尚不了解，不过，对于确定该原因的重要步骤来源于1993年，当时科学家发现产生Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)的基因中的突变与(约20%)家族性ALS的一些病例相关。这种酶是强有力的抗氧化剂，其防止身体受到超氧化物即线粒体中生成的毒性自由基导致的损害。自由基是正常代谢过程中主要再次由线粒体产生的高度反应性分子。自由基可以蓄积且导致细胞内线粒体和核DNA和蛋白质损伤。迄今为止，SOD1中超过110种不同突变与疾病关联。神经元细胞中自由基的水平升高可以引起DNA和其他细胞损伤以及诱导细胞中的炎症状态。
硝基脂肪酸能够在防止运动神经元受到具有SOD1突变的患者中自由基水平增加诱导的损伤。已经证实硝化亚油酸(LNO2)展示出显著的实际上是广泛抗炎的细胞信号传导活性。合成LNO2可以通过cAMP-依赖性机制抑制人血小板功能并且通过非-cAMP,非-cGMP-依赖性机制抑制嗜中性粒细胞O2 -生成、钙流入、弹性酶释放、CD11b表达和脱粒。LNO2还可以通过cGMP-依赖性机制部分诱导血管松弛。总体而言，这些来源于合成脂肪酸的数据推定脂肪酸的硝基衍生物代表一类新的脂质-衍生的信号传导介体。
根据另一个实施方案，本发明包含抑制、治疗或减轻哺乳动物神经元炎症、运动神经元病或ALS的方法，该方法包含给予脂肪酸衍生物或活化脂肪酸，例如NO2-OA。根据该方法，运动神经元病的症状是一种或多种肌肉肌束颤搐(颤搐)、受侵害的肌肉抽筋或僵硬；影响臂或腿的肌无力；急促不清的和鼻声言语(构音困难)、运动困难、吞咽(吞咽困难)、紧张和僵硬肌肉(痉挛状态)、过度反射(反射亢进)包括活动过度的呕反射、显示上运动神经元损害的异常反射(巴彬斯基征)、肌肉萎缩、肌肉痉挛和由无法控制的大笑、嚎哭或微笑组成的假延髓病影响也称作"情绪不稳定"。
根据该方法的优选的实施方案，抑制、治疗或减轻神经元炎症、运动神经元病或ALS包含一种或多种炎症减轻；和/或抑制、治疗或减轻自由基形成和神经变性之一或它们两者。此外，根据该方法的一个优选实施方案，抑制、治疗或减轻神经元细胞死亡包含抑制、治疗或减轻一种或多种神经元细胞炎症和自由基形成和影响。
根据本发明修饰的脂肪酸是用于治疗炎性病症的中枢神经系统的药物候选物，例如格-巴二氏综合征、维生素缺乏、传染病例如麻疯病或带状疱疹或毒素例如重金属导致的中毒。许多自身免疫病也导致中枢神经系统内的炎症。
修饰的脂肪酸是用于治疗具有中枢神经系统的炎性病症的适合的候选物，因为它们能够通过血脑屏障并且还因为它们能够作为炎症的有效信号传导介体。近期研究启示修饰的脂肪酸能够减量调节哺乳动物组织和细胞包括所述神经系统中的炎症。使用修饰的脂肪酸制剂治疗在预防因中枢神经系统内无法控制的炎症导致的不可逆转的神经元损害中具有重要作用。
根据本发明的一个优选的实施方案，抑制、治疗或减轻神经元炎症包含一种或多种炎症减轻；和/或抑制、治疗或减轻自由基形成和自由基之一或它们两者。
用于治疗认知减退和运动神经元死亡的修饰的脂肪酸可以与增强和补充修饰的脂肪酸药理学的另外成分联用。
优选的实施方案包括修饰的脂肪酸和如下维生素和矿物中的一种或多种的每日方案：维生素B12(至多25mg/天，舌下或肌内给予)、维生素E(与食物一起的γE生育酚/生育三烯酚类1－2粒软胶囊/天)、锌(15mg/天)、铜(1mg)。存在铜在具有ALS的患者中特别有益的证据。
其他实施方案包括修饰的脂肪、维生素和矿物和一种或多种如下草药补充剂的每日方案：人参(400mg/天)和银杏(标准化提取物，1粒胶囊/天)。
在另外的实施方案中，每日方案包括修饰的脂肪酸、维生素和矿物、草药补剂和其他膳食补充剂，包括：氨基酸(3汤匙/天氨基燃料(Amino Fuel))、辅酶Q10(1200mg/天)、肌酸(微粉化肌酸，2－4粒胶囊/天，与或不与食物一起使用)、DHEA(15mg－75mg)、谷胱甘肽(L-谷胱甘肽、L-半胱氨酸和C，1粒胶囊，1－3次/天，饭前)、N-乙酰半胱氨酸(1粒胶囊，1－3次/天)、α硫辛酸(R-二氢-硫辛酸液体胶囊，1－2粒胶囊/天)、乙酰基-L-肉碱(L-肉碱，1－4粒胶囊/天，空胃与水或果汁一起使用)、Mega绿茶提取物(1粒胶囊/天与或不与食物一起使用)、白藜芦醇(20mg/天)、硒：(200mcg/天)、姜黄素(900mg)、线粒体能力优化剂(R-二氢-硫辛酸和乙酰基-L–肉碱精氨酸盐和长春西丁的专用抗氧化剂掺合物(5mg/天)。
这些组合可以专用于满足特定需求和特定个体的预先存在的医学病症。
可以以任意组合的方式合并本说明书包括摘要和附图中所公开的全部特征和所公开的任意方法或工艺中的所有步骤，除了这样的组合，其中至少一些这样的特征和/或步骤互相排斥。除非另有特别的描述，否则本说明书包括摘要和附图中所公开的每一个特征可以被可选的用于相同、等同或类似目的的特征替代。因此，除非另有特别的描述，否则所公开的每一个特征仅是一般系列的等同或类似特征的一个实例。
本文所用的认知减退可以是动物认知功能的任意改变。例如，认知减退，包括、但不限于记忆丧失(例如行为记忆丧失)、不能获得新记忆、意识错乱、判断受损、人格改变、定向障碍或其任意的组合。有效治疗认知减退的活性剂还可有效地用于恢复长期神经元增强作用；抑制、治疗和/或减轻神经变性；抑制、治疗和/或减轻全身淀粉样变性；抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白装配、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白寡聚体结合和淀粉样蛋白沉积中的一种或多种；抑制、治疗和/或减轻一种或多种Abeta寡聚体对神经元细胞的活性/效果；及其任意的组合。认知减退还包括、但不限于痴呆，包括、但不限于阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合征、血管性痴呆、帕金森氏病(PD)、脑炎后帕金森综合征(postencephelatic parkinsonism)、Lewy体痴呆、HIV痴呆、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、运动神经元病(MND)、帕金森型额颞痴呆(FTDP)、进行性核上麻痹(PSP)、皮克病、尼曼-皮克二氏病、皮质基底变性、外伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆、海绵状脑病和朊病毒病；精神分裂症中的认知功能障碍(CDS)；轻度认知缺损(MCI)；与年龄相关的记忆缺陷(AAMI)；与年龄相关的认知减退(ARCD)或临证前期阿尔茨海默病(preclinical Alzheimer’sdisease)(PCAD)；无痴呆性认知缺损(CIND)；成瘾，例如烟碱成瘾等。
本发明的一个优选的实施方案在于对有此需要的患者给予本发明的化合物。数据可以启示那些与氧化损伤相关的疾病优先受到有益影响。这些疾病包括、但不限于阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、运动神经元病(MND)、外伤性脑损伤(TBI)、脑缺血等。
本文所用的“活化脂肪酸”是指具有至少一种与饱和或不饱和脂肪酸的脂族链的碳共价结合的吸电子基团的脂肪酸。这种活化脂肪酸可以被任意数量的吸电子基团在烃链上的任意数量的位置上取代且吸电子基团可以以顺式或反式构型位于双键上或以R或S绝对立体化学位于sp3手性/立体中心。例如，在一个实施方案中，活化脂肪酸可以具有一个吸电子基团，在另一个实施方案中，活化脂肪酸可以被多个吸电子基团在沿烃链的多个位置上取代。在一些实施方案中，尽管本发明的活化脂肪酸可以在沿羧基末端碳与末端甲基(ω)之间的脂族烃链的任意碳上具有吸电子基团，但是吸电子基团可以位于来自羧基末端碳的约1个碳内和来自末端甲基的约1个碳内。在其他实施方案中，吸电子基团可以位于羧基末端碳和/或甲基末端碳的约3个碳内，在其他实施方案中，吸电子基团可以位于羧基末端碳和/或甲基末端碳的5个碳内。
·NO2硝化脂肪酸可以通过几种方法使之出现。例如，在基底细胞信号传导和组织炎性病症过程中，·NO2可以与膜和脂蛋白脂质反应。在体内和体外系统中，已经证实·NO2通过从双-烯丙型碳上夺氢启动多不饱和脂肪酸的基团链的自动氧化，形成亚硝酸和共振-稳定的双-烯丙型基团。根据基团环境的不同，脂质基团种类可以与分子氧反应，形成过氧化氢基团，其可以进一步反应形成过氧化氢脂质，然后形成氧化脂质。在炎症或局部缺血过程中，当O2水平较低时，脂质基团可以与·NO2反应至甚至更大的程度，生成多种硝化产物，包括单一硝化的、硝基羟基-和二硝基-脂肪酸加合物。这些产物可以通过夺氢、通过双键直接加成·NO2或它们两者生成，在一些情况中，这种反应后可以跟随形成中间体产物的其他反应。夺氢导致双键重排，形成共轭二烯；然而，加成·NO2维持了亚甲基-间隔的二烯构型，得到单一硝化的多不饱和脂肪酸。
多不饱和脂肪酸与酸化亚硝酸盐(HNO2)的反应可以生成与通过与·NO2直接反应形成的那些类似的产物的复杂混合物，包括形成维持双-烯丙型键重排的单一硝化的产物。酸化NO2 -可以生成不稳定的种类HNO2，其与第二种全部可以参与硝化反应的第二产物包括N2O3、·NO和·NO2处于平衡状态。这种途径作为脂肪酸硝化机制的相关性以生理学和病理学情况为典型，其中NO2 -接触低pH(例如＜pH 4.0)。可以认为这种情况在内体或吞噬溶酶体酸化后在胃隔室内或在缺血后再灌注后的组织中出现。
已经证实硝化亚油酸(LNO2)展示出一般实际上是抗炎的强信号传导活性。合成LNO2可以通过cAMP-依赖性机制抑制人血小板功能和通过非-cAMP、非-cGMP-依赖性机制抑制嗜中性粒细胞O2 -生成、钙流入、弹性酶释放、CD11b表达和脱粒。LNO2还可以通过cGMP-依赖性机制部分诱导血管松弛。总体而言，这些来源于合成脂肪酸的数据推定脂肪酸的硝基衍生物(NO2-FA)代表一类新的脂质-衍生的信号传导介体。迄今为止，硝化脂肪酸的临床检测和结构表征中的缺陷已经限制了将NO2-FA衍生物定义为生物学相关脂质信号传导介体，它们集中于·NO和氧化的脂质信号传导途径。
在一些实施方案中，营养补充剂可以包括一种或多种非硝基脂肪酸的营养保健品，例如一种或多种维生素、一种或多种未修饰的脂肪酸(例如EPA或DHA，优选DHA)、一种或多种矿物、植物提取物或油、米糠油、酶处理的稳定米糠、米糠油及其衍生物的增溶级分、葡糖胺衍生物、甲基磺酰基甲烷、丝兰浓缩物、葡萄籽提取物、β-胡萝卜素、麻黄(ephedra)、银杏、白毛茛、缬草、人参、绿茶提取物和紫锥花属。活化脂肪酸可以分离自天然来源或使用来源于天然来源（例如鱼油或植物油）的脂肪酸制备并且可以来源于ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、亚油酸、α-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其衍生物或其组合。在具体的实施方案中，营养保健品还可以包括未-硝化的脂肪酸、优选DHA。在一些实施方案和用于膳食和营养补充剂的实施方案中，营养保健品可以作为胶囊提供，在具体的实施方案中，是矫味的胶囊。在一些实施方案中，营养补充剂可以是食品添加剂。
一些实施方案涉及膳食补充剂，其包括富含一种或多种活化脂肪酸的脂肪酸成分和营养保健品可接受的赋形剂。在一些实施方案中，活化脂肪酸可以衍生自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸及其组合。在其他实施方案中，活化脂肪酸可以是硝基-脂肪酸或酮基-脂肪酸。在具体的实施方案中，活化脂肪酸可以是硝基-亚油酸、硝基-α-亚油酸、硝基-γ-亚油酸、硝基-油酸、硝基-二十碳五烯酸、硝基-二十二碳六烯酸、共轭硝基亚油酸、例如十八-9-硝基-9-顺式-1-反式二烯酸、酮基-亚油酸、酮基-α-亚油酸、酮基-γ-亚油酸、酮基-油酸、酮基-二十碳五烯酸、酮基-二十二碳六烯酸或其衍生物或其组合。在其他实施方案中，膳食补充剂还可以包括一种或多种亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物。DHA和/或硝化DHA优选用于认知障碍。在一些实施方案中，膳食补充剂还可以包括一种或多种营养保健品，其选自维生素A、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花属、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰(yucca)浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、小麦胚(wheat germ)、小麦胚提取物、蜂蜡、红酵母稻米(或红曲米)(red yeast rice)提取物、甜叶菊(stevia)叶提取物、亚麻子油、琉璃苣种子油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲基磺酰基甲烷、泛酸、生物素、硫胺、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸及其衍生物。
在一些实施方案中，膳食补充剂可以是胶囊，在一些实施方案中，一种或多种活化脂肪酸可以占总胶囊的约5%重量－约95%重量。
在具体的实施方案中，膳食补充剂可以包括第一种富含一种或多种如下成分的脂肪酸成分：选自硝基-亚油酸、酮基-亚油酸、硝基-油酸和酮基-油酸的活化脂肪酸；和具有一种或多种选自亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物的非-活化脂肪酸的第二种脂肪酸成分，在一些实施方案中，膳食补充剂还可以包括维生素E或其衍生物。在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括一种或多种第二种活性剂，包括、但不限于维生素A、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花属、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红酵母稻米提取物、甜叶菊叶提取物、亚麻子油、琉璃苣种子油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲基磺酰基甲烷、泛酸、生物素、硫胺、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸及其衍生物。在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括一种或多种第二种活性剂，其选自甘蔗脂肪醇、没药脂、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡和红酵母稻米提取物，可以将这种膳食补充剂配制成增强健康心脏和循环系统。在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括一种或多种第二种活性剂，其选自维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、白毛茛、缬草、人参和紫锥花属，可以将这种膳食补充剂配制成促进健康细胞增殖。在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括一种或多种第二种活性剂，其选自维生素A、维生素C、维生素E和β-胡萝卜素，可以将这种膳食补充剂配制成可促进眼部健康。在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括一种或多种第二种活性剂，其选自维生素A、维生素C、维生素E、硒、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花属、麻黄、绿茶提取物和丝兰浓缩物，可以将这种膳食补充剂配制成促进认知健康或将其配制成神经保护剂。
其他实施方案涉及胶囊，其包括具有富含一种或多种活化脂肪酸的脂肪酸成分的芯和一种或多种包囊该芯的包衣层。在一些实施方案中，可以给胶囊矫味，在具体的实施方案中，矫味剂可以是香料，其选自浆果、草莓、巧克力、可可、柠檬、黄油、杏仁、腰果、澳洲坚果、椰子、蓝莓、黑莓、覆盆子、桃子、柠檬、莱姆、薄荷、橙、香蕉、辣椒、胡椒、肉桂和菠萝。在一些实施方案中，一种或多种包衣层中至少一种可以包括至少一种矫味剂，在其他实施方案中，所述的芯可以包括至少一种矫味剂。在其他实施方案中，一种或多种包衣层中至少一种可以是肠溶衣，在其他实施方案中，所述的芯还可以包括一种或多种选自增溶剂、稳定剂、着色剂、增塑剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性赋形剂、水溶性赋形剂、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、增湿剂、抗氧化剂或防腐剂的试剂。在一些实施方案中，所述的芯、一种或多种包衣层中至少一种或其组合还包含一种或多种第二种活性剂。
在一些实施方案中，可以将这种胶囊配制成包括具有约10mg－约500mg一种或多种活化脂肪酸和约10mg－约100mg维生素C的芯和包囊该芯的一种或多种包衣层，所述的芯、一种或多种包衣层中至少一种或其组合可以包括约0.25%重量－约3.0%重量的一种或多种矫味剂。在其他实施方案中，可以将这种胶囊配制成包括具有约10mg－约500mg一种或多种活化脂肪酸和约2mg－约50mg维生素E的芯和包囊该芯的一种或多种包衣层，所述的芯、一种或多种包衣层中至少一种或其组合可以包括约0.25%重量－约3.0%重量的一种或多种矫味剂。
其他实施方案涉及胶囊的制备方法，包括下列步骤：合并胶囊前体(gelswatch)成分；熔化胶囊前体成分，形成液化的胶囊前体；合并液化的胶囊前体与富含一种或多种活化脂肪酸的脂肪酸成分；和包囊脂肪酸成分，形成胶囊。在一些实施方案中，该方法还可以包括干燥胶囊、洗涤胶囊和包装胶囊。在一些实施方案中，胶囊前体成分可以包括，例如明胶或明胶替代物、改性淀粉或其他适合的明胶替代物、软化剂、甘油、山梨醇或其他适合的多元醇、矫味剂、着色剂、角蛋白及其组合。
其他实施方案涉及通过对个体给予包括富含一种或多种活化脂肪酸的脂肪酸成分和营养保健品可接受的赋形剂的膳食补充剂以改善个体健康的方法。在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括富含一种或多种选自硝基-亚油酸、酮基-亚油酸、硝基-油酸和酮基-油酸的活化脂肪酸的第一种脂肪酸成分和具有一种或多种选自亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物的非-活化脂肪酸的第二种脂肪酸成分，在具体的实施方案中，膳食补充剂还可以包括维生素E或其衍生物。在一些实施方案中，膳食补充剂还可以包括一种或多种第二种活性剂，其选自维生素A、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花属、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红酵母稻米提取物、甜叶菊叶提取物、亚麻子油、琉璃苣种子油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲基磺酰基甲烷、泛酸、生物素、硫胺、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸及其衍生物。在一些实施方案中，膳食补充剂可以包括一种或多种第二种活性剂，其选自甘蔗脂肪醇、没药脂、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡和红酵母稻米提取物，可以将这种膳食补充剂配制成增强健康心脏和循环系统。在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括一种或多种第二种活性剂，其选自维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、白毛茛、缬草、人参和紫锥花属，可以将这种膳食补充剂配制成促进健康细胞增殖。在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括一种或多种第二种活性剂，其选自维生素A、维生素C、维生素E和β-胡萝卜素，可以将这种膳食补充剂配制成促进眼部健康。在其他实施方案中，膳食补充剂可以包括一种或多种第二种活性剂，其选自维生素A、维生素C、维生素E、硒、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花属、麻黄、绿茶提取物和丝兰浓缩物，可以将这种膳食补充剂配制成促进认知健康或将其配制成神经保护剂。
本发明的不同实施方案还涉及组合物，其包括具有一种或多种硝基脂肪酸的芯和一种或多种包囊芯的包衣层。在这样的实施方案中，一种或多种硝基脂肪酸可以占总胶囊的约10%重量－约95%重量。如上所述，这些组合物可以包括一种或多种另外的第二种芳基成分，例如米糠油、酶处理的稳定米糠、米糠油及其衍生物的增溶级分、葡糖胺衍生物、甲基磺酰基甲烷、丝兰浓缩物、葡萄籽提取物、β-胡萝卜素、麻黄、银杏、白毛茛、缬草、人参、绿茶提取物和紫锥花属。活化脂肪酸可以来源于ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、亚油酸、α-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其衍生物或其组合且可以包含非-活化脂肪酸。
这种组合物可以是胶囊，这种胶囊可以通过给一种或多种包衣层提供至少一种矫味剂和/或给芯提供至少一种矫味剂而矫味。矫味剂可以在不同的实施方案中改变，且可以选自浆果、草莓、巧克力、可可、柠檬、黄油、杏仁、腰果、澳洲坚果、椰子、蓝莓、黑莓、覆盆子、桃子、柠檬、莱姆、薄荷、橙、香蕉、辣椒、胡椒、肉桂和菠萝。在一些实施方案中，胶囊可以包括肠溶衣。所述的芯还可以包括其他试剂，例如增溶剂、稳定剂、着色剂、增塑剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性赋形剂、水溶性赋形剂、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、增湿剂、抗氧化剂、防腐剂或其组合。
在其他实施方案中，所述的芯、一种或多种包衣层中至少一种或其组合还可以包括一种或多种第二种活性剂，例如抗氧化剂、他汀类药物、角鲨烯合成抑制剂、基于氮杂环丁酮的化合物、低密度脂蛋白(LDL)分解代谢活化剂、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)拮抗剂或激动剂、抗心律不齐药、非类固醇抗炎药(NSAIDs)及其营养保健品等效物。
本发明的实施方案还包括硝基-脂肪酸的制备方法，通过从鱼油或植物油中分离硝基脂肪酸来进行；和胶囊的制备方法，通过下列步骤进行：合并胶囊前体成分；熔化胶囊前体成分，形成液化的胶囊前体；合并液化的胶囊前体与硝基脂肪酸；包囊硝基脂肪酸以形成胶囊；干燥胶囊；洗涤胶囊；和包装胶囊。
硝基脂肪酸的其他制备方法包括下列步骤：使现存的不饱和脂肪酸组合物接触包含硝基的化合物和使现存的不饱和脂肪酸与包含硝基的化合物反应，形成硝基脂肪酸。胶囊的制备方法包括下列步骤：合并胶囊前体成分；熔化胶囊前体成分，形成液化的胶囊前体；合并液化的胶囊前体与硝基脂肪酸；包囊硝基脂肪酸，形成胶囊；干燥胶囊；洗涤胶囊；和包装胶囊。
包括一种或多种活化脂肪酸的胶囊的其他制备方法包括下列步骤：使不饱和脂肪酸接触汞盐和硒化合物；使从步骤1中得到的中间体接触吸电子基团提供试剂；使从步骤2中得到的中间体与氧化剂反应；合并胶囊前体成分；熔化胶囊前体成分，形成液化的胶囊前体；合并液化的胶囊前体成分与硝基脂肪酸；包囊硝基脂肪酸，形成胶囊；干燥胶囊；洗涤胶囊；和包装胶囊。
包括一种或多种活化脂肪酸的胶囊的其他制备方法包括下列步骤：在碱的存在下合并至少包含在一端上带有吸电子基团的脂族烃的第一种成分和至少包含在一端上带有醛的脂族烃链的第二种成分，形成第一种中间体；由第一种中间体生成烯烃；合并胶囊前体成分；熔化胶囊前体成分，形成液化的胶囊前体成分；合并液化的胶囊前体成分与硝基脂肪酸；包囊硝基脂肪酸，形成胶囊；干燥胶囊；洗涤胶囊；和包装胶囊。
胶囊前体成分可以选自明胶或明胶替代物、改性淀粉或其他适合的明胶替代物、软化剂、甘油、山梨醇或其他适合的多元醇、矫味剂、着色剂、角蛋白及其组合。
在一些实施方案中，吸电子基团可以位于直接连接活化脂肪酸双键的碳上，形成“吸电子乙烯基”。这种乙烯基的吸电子基团可以位于双键的任一侧上。本发明实施方案包括的脂肪酸可以在脂族烃链上的任意碳上具有一个或更多个的吸电子乙烯基且存在几种不饱和脂肪酸可以具有一个吸电子基团的途径。在一个实施方案中，活化油酸(十八-9-烯酸)是在第6(C-9)与第7(C-10)碳之间具有一个双键的18碳ω-6脂肪酸(命名为“18:1”)，其可以在C-9或C-10上具有吸电子基团。在另一个典型的实施方案中，活化亚油酸(十八-9,12,-二烯酸)是在第6(C-13)与第7(C-12)碳之间和第9(C-10)与第10(C-9)碳之间具有两个双键的18碳ω-6脂肪酸(命名为“18:2”)，其可以在C-9或C-10或C-12或C-13上具有吸电子基团。类似地，其他具有3、4、5、6或更多个双键的多不饱和脂肪酸可以在任意双键碳位置上具有一个吸电子基团，包括所有可能的位置变换和吸电子基团。
在其他实施方案中，单或多不饱和脂肪酸可以具有两个吸电子基团并且存在不饱和脂肪酸可以具有两个吸电子基团的几种途径。例如，在一个实施方案中，活化油酸(十八-9-烯酸)是在第6(C-13)与第7(C-12)碳之间具有一个双键的18碳ω-6脂肪酸(命名为“18:1”)，其可以在C-13和C-12两者上具有吸电子基团。在另一个典型的实施方案中，活化亚油酸(十八-9,12,-二烯酸)是在第6(C-13)与第7(C-12)碳之间和第9(C-10)与第10(C-9)碳之间具有两个双键的18碳ω-6脂肪酸(命名为“18:2”)，其可以在C-9、C-10、C-12或C-13的任意两个位置上具有吸电子基团，其中具有如下变换：C-9和C-10、C-9和C-12、C-9和C-13、C-10和C-12、C-10和C-13或C-12和C-13。类似地，其他具有较短或较长碳链长度和3、4、5、6或6个以上双键的多不饱和脂肪酸可以在任意双键碳位置上的两个位置上具有两个吸电子基团，包括所有可能的位置变换和吸电子基团。
与具有一个吸电子基团或两个吸电子基团的化合物的上述描述类似，还能够具有3、4、5个或更多个吸电子基团。按照与上述相同逻辑，在具有一个吸电子基团或两个吸电子基团的化合物的上述描述中，具有3、4、5、6或6个以上双键的多不饱和脂肪酸可以在任意双键碳上的任意位置上具有多个吸电子基团(3、4、5或5个以上，正如可利用的取代位置所允许的)，包括所有可能的位置变换和吸电子基团。
术语“吸电子基团”是本领域公认的且表示取代基从相邻原子上吸引价电子的趋向，即取代基就相邻原子而言是负电性的。对吸电子能力水平的定量由哈墨特sigma(σ)常数给出(参见，例如J.March,Advanced Organic Chemistry,McGraw Hill Book Company,NewYork,(1977版)pp.251-259)。哈墨特常数值对供电子基团而言一般是负的，而对吸电子基团而言是正的。例如，对位取代的NH2的哈墨特常数(σ[P])约为-0.7，硝基的σ[P]约为0.8。
本发明的实施方案包括任意公知的吸电子基团。例如，吸电子基团可以包括、但不限于醛(-COH)、酰基(–COR)、羰基(-CO)、羧酸(-COOH)、酯(-COOR)、卤化物基团(-Cl、-F、-Br等)、氟甲基(-CFn)、氰基(-CN)、磺酰基(-SOn)、砜(-SO2R)、磺酸(-SO3H)、1°、2°和3°铵(-NR3 +)和硝基(-NO2)。在一些实施方案中，吸电子基团可以是具有σ至少约0.2的强吸电子基团，在一些实施方案中，吸电子基团可以形成偶极子。例如，在具体的实施方案中，吸电子基团可以是硝基、铵或磺酰基。在其他实施方案中，本发明的活化脂肪酸还可以被非-吸电子基团或供电子基团取代，包括例如醇(-OH)、反酯(-OOCR)、烷基、烯基、炔基、1°和2°胺类(-NR2)、硝酸根(-ONO2)、亚硝基(-ONO)等。
实施方案的脂肪酸可以是本领域公知的任意的不饱和和多不饱和脂肪酸。术语“脂肪酸”描述脂族一元羧酸。不同的实施方案包括具有与鉴定的天然存在脂肪酸相同或类似的脂族烃链的硝化脂肪酸。例如，已知天然存在的脂肪酸的脂族烃链一般是无支链的且包含偶数的约4－约24个碳。本发明的实施方案可以包括具有奇数碳和/或非-天然存在连接基的脂肪酸。本发明的一些实施方案包括具有4－22个碳的脂肪酸且其他方案包括具有脂族烃链中12－18个碳的脂肪酸。在其他实施方案中，脂肪酸可以在脂族烃链中具有多于24个碳。本发明的脂肪酸还可以在沿烃链的一个或多个位置上支化，在不同的实施方案中，每个支链可以包括1－24个碳、2－20个碳或4－18个碳的脂族烃链。
不同实施方案的脂肪酸的脂族烃链可以是不饱和的或多不饱和的。术语“不饱和的”是指具有包括至少一个双键和/或取代基的脂族烃链的脂肪酸。相反，“饱和的”烃链不包括任何双键或取代基。因此，烃链的每个碳是‘饱和的’且具有最大数量的氢。“多不饱和的”一般是指具有多于一个双键的烃链的脂肪酸。不同实施方案的不饱和或多不饱和脂肪酸的双键可以位于沿脂族烃链的任意位置上并且可以是顺式或反式构型。术语“顺式”是指与双键相邻的碳位于同侧的双键，术语“反式”是指与双键相邻的碳位于相对侧的双键。典型地，“顺式”与Z相同，“反式”与E相同，但有时，用于命名化合物的IUPAC规则得到的结果相反，这种情况在硝基烯烃类中是典型实例。例如，硝基烯烃可以具有两个“顺式”碳基团，但命名化合物优先考虑的两个基团(硝基位于烯烃的一个碳上，碳基团位于烯烃的另一个碳上)位于相对侧且由此是E。因此，“顺式”双键的硝基烯烃类似物实际上是E硝基烯烃。类似地，“反式”双键的硝基烯烃类似物实际上是Z硝基烯烃。不希望受到理论约束，沿碳链的顺式构型中的双键(顺式碳链，但是E硝基烯烃)可以诱导烃链中的弯曲。沿碳链的“反式”构型中的双键(反式碳链，但是Z硝基烯烃)不能导致烃链弯曲。
已经鉴定了许多不饱和和多不饱和脂肪酸且已知它们是天然存在的。这种不饱和或多不饱和天然存在的脂肪酸一般在其脂族烃链上包括偶数碳。例如，天然存在的不饱和或多不饱和脂肪酸可以具有4、6、8、10、12、14、16、18、20、22等个碳且可以包括omega(.ω-3、ω-5、ω-6、ω-7、ω-9脂肪酸等。任意这种脂肪酸可以用于本发明的实施方案，符号‘ω’用于指脂族烃链的末端甲基碳。ω-X脂肪酸的双键布局是从ω碳计数为X的碳的碳-碳键。例如，ω-6脂肪酸在从ω碳反向计数的第6与第7碳之间具有双键，ω-3脂肪酸在从ω碳反向计数的第3与第4碳之间具有双键。本发明的不同实施方案包括硝化ω-3脂肪酸，包括、但不限于亚麻酸、α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸和十八碳四烯酸；硝化ω-5脂肪酸，包括、但不限于肉豆蔻烯酸；硝化ω-6脂肪酸，包括、但不限于亚油酸、γ-亚油酸、二高-γ-亚油酸和花生四烯酸(dihomo-gamma-linoleic acid)；硝化ω-7脂肪酸，包括、但不限于棕榈油酸；和硝化ω-9脂肪酸，包括、但不限于油酸和芥酸。当然，本发明的脂肪酸还可以使用IUPAC命名法命名，其中通过从羧酸的碳开始计数确定双键的布局且‘C-X’表示使用IUPAC命名法的脂族烃上的碳，其中X是从羧酸开计数的碳编号。本发明的实施方案还包括天然存在的脂肪酸及其衍生物的合成等效物。
在具体的实施方案中，用于本发明实施方案的脂肪酸可以是ω-3脂肪酸。本文所用的术语“omega-3脂肪酸”或“ω-3脂肪酸”可以包括天然或合成的ω-3脂肪酸或其药学可接受的酯类、衍生物、共轭物(例如，参见美国公开号2004/0254357－Zaloga等人和美国专利号US6,245,811－Horrobin等人，将这些文献各自完整地引入本文参考)、前体或盐及其混合物。ω-3脂肪酸油的实例包括、但不限于ω-3多不饱和长链脂肪酸，例如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和α-亚麻酸；ω-3脂肪酸与甘油的酯类，例如单酸甘油酯、二脂酰甘油酯和甘油三酯；和ω-3脂肪酸和伯、仲或叔醇的酯类，例如脂肪酸甲酯类和脂肪酸乙酯类。在一些实施方案中，ω-3脂肪酸油可以是长链脂肪酸，例如EPA或DHA、其甘油三酯类、其乙酯类及其混合物。例如，在一些实施方案中，脂肪酸可以被酯化成更复杂的甘油脂类，例如磷脂类、鞘脂类、糖脂类等。ω-3脂肪酸或其酯类、衍生物、共轭物、前体、盐及其混合物可以以它们纯的形式或作为油的成分使用，所述油例如鱼油或植物油，优选纯化的鱼油或植物油浓缩物。
已知不同的鱼油且其用作ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸的来源，且任意的这种油可以用于本发明的实施方案。例如，来源于鲱、沙丁鱼、鲭、灰鳟鱼(lake trout)、鲽、长鳍金枪鱼、磷虾和鲑鱼的油是ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸的有用的来源。在其他实施方案中，适用于本发明的商购ω-3脂肪酸包括、但不限于Incromega F2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525和E5015(CrodaInternational PLC,Yorkshire,England)和EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、K85TG、K85EE、K80EE和EPAX7010EE(Pronova Biocare a.s.,1327Lysaker,Norway)。在一些实施方案中，ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸可以是几种ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸的混合物，例如OMACORTMω-3脂肪酸，其为EPA和DHAω-3脂肪酸的组合且描述在美国专利号US5,502,077、US5,656,667和US5,698,594中，将这些文献完整地引入本文参考。
本发明的其他实施方案包括不饱和或多不饱和非-天然存在的脂肪酸，其可以具有奇数的碳，例如5、7、9、11、13、15、17、19、20、21等。如在天然存在的脂肪酸中，与非天然存在的脂肪酸相关的一个或多个双键可以位于沿脂族烃链的任意位置上且双键可以是顺式或反式构型。在其他实施方案中，非-天然存在的脂肪酸可以包括一种或多种打断脂族烃链的连接基。例如，在一些实施方案中，活化脂肪酸可以在脂族烃链内的任意位置上具有一种或多种非-碳-碳连接基，例如酯、醚、乙烯基醚、氨基、亚胺等。
例如，本发明的实施方案包括通式I和II的化合物：
Figure BDA00002191978800221
其中R1和R2独立地选自-H和任意的吸电子基团，包括、但不限于–COH、–COR、-CO、-COOH、-COOR、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-SO3 -、-SO2R、-SO3H、-NH3 +、-NH2R+、-NHR2 +、-NR3 +和-NO2 -，其中至少一个R1和R2是吸电子基团，m和n独立地是1-20。一些实施方案包括通式III的化合物：
Figure BDA00002191978800222
其中R1、R2、m和n如上所述，R3和R4独立地是选自-H、–COH、–COR、-CO、-COOH、-COOR、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-SO3 -、-SO2R、-SO3H、-NH3 +、-NH2R+、-NHR2 +、-NR3 +和-NO2 -，k和p独立地是0－5，x和y独立地是0－3，其中双键各自是顺式或反式构型。在其他实施方案中，与m、n、k或p相关的任意碳可以被取代。
可以将上述活化脂肪酸制备成药学可接受的制剂。本文所用的术语“药学可接受的”是指适用于药物产品的化合物。例如，药学可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括、但不限于适合的碱金属盐、碱土金属盐和其他生理学可接受的金属离子。典型的离子包括其常用化合价的铝、钙、锂、镁、钾、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化叔胺类和季铵阳离子，部分包括三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。典型的药学可接受的酸包括、但不限于盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
本发明活化脂肪酸的异构体和互变体形式以及这些化合物的药学可接受的盐也包括在本发明中。典型的药学可接受的盐由甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己氨基磺酸、藻酸(algenic)、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸制备。
用于本发明相关的活化脂肪酸的适合的药学可接受的碱加成的盐包括金属离子盐和有机离子盐。典型的金属离子盐包括、但不限于适合的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其他生理学可接受的金属离子。这种盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的离子构成。优选的有机盐可以由叔胺类和季铵盐（部分包括三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因）构成。所有上述盐可以由本领域技术人员通过常规方式由本发明相应的化合物制备。
可以将如本发明不同实施方案中所述的活化脂肪酸给予个体，以治疗、改善和/或预防许多与认知减退相关的急性和慢性病症。
可以通过任意途径以任意常规方式给予本发明组合物的实施方案，在所述的途径中所述的组合物具有活性。给药可以是全身的或局部的。例如，给药可以是、但不限于胃肠外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口服、口腔、经眼、阴道内或吸入。在一些实施方案中，给药可以是胃肠外的。在一些实施方案中，可以在有或没有稳定有利于延长的全身吸收、组织半衰期和胞内递送的添加剂的存在下制备营养保健品。因此，用于本发明化合物的给药方式(单独或与其他药物组合)可以是可注射的(包括皮下或肌内注射的短效、长效(depot)、植入物和弹丸形式)。在一些实施方案中，可以使包括活化脂肪酸的可注射制剂沉积在损伤或病症部位，例如因关节镜检查、血管成形术、支架放置、心脏搭桥手术等导致的外科切口部位或炎症部位。
本发明不同的实施方案还涉及给予活化脂肪酸的方法。具体给药方式可变且可以依赖于适应证。具体给药途径和剂量方案的选择可以根据公知方法调整或依次递增以得到最佳响应。化合物的给药量是治疗有效的量。给药剂量取决于所治疗的受试者的特征，例如所治疗的具体动物、年龄、体重、健康、同时治疗的类型(如果有的话)和治疗频率且易于由本领域技术人员确定。本领域技术人员将会理解使用来自例如Goodman&Goldman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第9版(1996),Appendix II,pp.1707-1711或Goodman&Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版(2001),Appendix II,pp.475-493的指导原则确定剂量，将这两篇文献完整地引入本文参考。就常规的异戊烯化酶抑制剂而言，指导原则可以获自例如J.E.Karp等人Blood,97(11):3361-3369(2001)和A.A.Adjei等人Cancer Research,60:1871-1877(2000)所述的公认的剂量，将这些文献完整地引入参考。
在不同的实施方案中，在每次营养保健品给药周期过程中递送的活化脂肪酸的有效量可以是约10mg/m2/天－约1000mg/m2/天。在一些实施方案中，有效量可以是约20mg/m2/天－约700mg/m2/天，在其他实施方案中，有效量可以是约30mg/m2/天－约600mg/m2/天。在具体的实施方案中，有效量可以是约50mg/m2/天、约400mg/m2/天、约500mg/m2/天或约600mg/m2/天。在其他实施方案中，活化脂肪酸的有效量可以根据治疗进程改变。例如，可以根据给药周期进行的治疗情况增加或减少剂量方案，或可以在给药的自始至终增加或减少每日剂量。在另外的实施方案中，可以给予大于1000mg/m2/天，因为甚至高剂量的活化脂肪酸一般对患者也可耐受且不会产生不期望的生理学效应。
在一些实施方案中，所给予的活化脂肪酸可以包括至少5%重量、至少10%重量、至少20%重量、至少30%重量、至少40%重量、至少50%重量、至少60%重量至少70%重量、至少80%重量、至少90%重量或至少100%重量的一种或多种活化脂肪酸种类。在具体的实施方案中，单一种类的活化脂肪酸可以占所给予的总活化脂肪酸的至少10%重量、至少20%重量、至少30%重量、至少50%、至少60%重量、至少70%重量、至少80%重量，在其他实施方案中，单一种类的活化脂肪酸可以占所给予的脂肪酸的约5%－约100%重量、约25%－约75%重量或约40%－约55%重量。在具体的实施方案中，活化脂肪酸与非-活化脂肪酸之比可以在约99:1－约1:99、约1:4－约4:1、约1:3－约3:1或约1:2－约2:1。
例如在一些实施方案中，可以由EPA或DHA之一或EPA和DHA的组合制备活化脂肪酸。优选DHA或修饰的DHA(例如硝基修饰的DHA)超过配方中的EPA量。所给予的组合物可以包括约5%－约100%重量、约25%－约75%重量或约30%－约60%重量活化EPA和/或活化DHA，而任意余量可以由非-活化EPA和/或DHA构成。在包含活化EPA和活化DHA的组合物中，活化EPA和活化DHA可以以99:1－1:99、1:4－4:1、1:3－3:1、1:2－2:1或1:1的重量比存在。在包含活化EPA和/或活化DHA以及非-活化EPA和/或DHA的组合物中，活化:非-活化的重量比可以在99:1－1:99、1:4－4:1、1:3－3:1或1:2－2:1。在上述实施方案中，重量百分比可以基于游离酸或酯形式，不过，尽管其他形式用于本发明，但是优选基于ω-3脂肪酸的乙酯形式。
在其他实施方案中，可以由不同碱性脂肪酸而非合并的非-活化脂肪酸制备活化脂肪酸。例如，在一些实施方案中，活化脂肪酸可以是化亚油酸、活化油酸或其组合，这些活化脂肪酸可以与非-活化EPA和/或DHA合并。在这种实施方案中，活化亚油酸和/或活化油酸与非-活化EPA和/或DHA之比可以为约99:1－1:99、1:4－4:1、1:3－3:1、1:2－2:1或1:1。在具体的实施方案中，活化亚油酸或油酸可以与EPA和DHA合并，且三种成分各自可以以约1:1:1、2:1:1、1:2:1、1:1:2、2:2:1、1:2:2、3:1:1等之比提供。
在一些实施方案中，如上所述的剂量方案可以与第二种治疗形式或第二种活性剂合并。例如，活化脂肪酸例如上述那些可以与如下合并：抗氧化剂、他汀类药物、角鲨烯合成抑制剂、基于氮杂环丁酮的化合物、低密度脂蛋白(LDL)分解代谢活化剂、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)拮抗剂或激动剂、抗心律不齐药、非类固醇抗炎药(NSAIDs)等及其组合。
不同实施方案的抗氧化剂可以包括本领域公知的任意抗氧化剂，例如生育酚类、油例如大豆油和部分氢化的植物油和润滑剂例如分馏椰子油、卵磷脂及其混合物。
他汀类药物是通过抑制羟甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶降低血液胆固醇水平的药物。他汀类药物化合物的实例包括匹伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀及其盐。在一些实施方案中，可以使用可以来自天然存在的来源的他汀类药物。例如，天然存在的他汀类药物例如甘蔗脂肪醇类和没药脂类可以在例如米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡或红酵母稻米提取物中找到。
基于氮杂环丁酮的化合物可以抑制胆固醇吸收且包括，例如依折麦布、依折麦布酚葡糖苷酸或其立体异构体、富含非对映异构体、非对映异构体纯、富含对映体或对映体纯的异构体混合物或这种化合物的前体药物、其混合物或异构体或该化合物、混合物、异构体或前体药物的药学可接受的盐。用于本发明的两种其他的依折麦布相关类似物和胆固醇吸收抑制剂，例如在如下文献中称作：1)SCH 58053或(+)-7-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-7-羟基-3R-(4-羟基苯基)--2-氮杂螺[3,5]壬-1-酮)(参见J.Lipid Res.43:1864-1873(2002))和2)SCH 48461或(3R)-3苯基丙基)-1,(4S)-双(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(参见J.Med.Chem.,41:973-980(1998))。
LDL分解代谢促进剂是通过增加LDL(低密度脂蛋白)受体数量降低血胆固醇水平的药物且包括、但不限于日本专利申请号JP117(1995)-316144中所述的化合物，将该文献完整地引入本文参考。
非-类固醇抗炎药(NSAIDs)可以包括在本发明的不同制剂中。在一些实施方案中，NSAID可以是如下的任一种：布洛芬、萘普生、酮洛芬、奥沙普秦、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、吡罗昔康、甲氯灭酸的结合碱(meclofenamate)、甲氯灭酸、萘丁美酮、依托度酸、酮咯酸、三水杨酸胆碱镁、阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酯、非诺洛芬、氟比洛芬、吡洛芬、噻洛芬酸、洛索洛芬、吲哚洛芬、芬布芬、卡洛芬、舒洛芬、塞来考昔、伐地考昔、罗非昔布、帕瑞考昔、地拉考昔、鲁米考昔、艾托考昔或美洛昔康。
实施方案还包括营养保健品，其包括与上述任意试剂等效的营养保健品和一种或多种活化脂肪酸。因此，在一些实施方案中，营养保健品可以包括一种或多种活化脂肪酸与一种或多种其他的营养保健品化合物或一种或多种另外的第二种活性剂的组合。包含不同成分组合的营养保健品是本领域众所周知的且任意公知的营养保健品可以与一种或多种活化脂肪酸合并以产生组合营养保健品。例如，在不同的实施方案中，活化脂肪酸可以与如下成分合并：维生素，包括维生素A、B包括维生素B-1、B-2、B-6、B-12、C、D包括维生素D3和E等及其衍生物，矿物，例如硒等；植物提取物，例如β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花属、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红酵母稻米提取物、甜叶菊叶提取物等，营养保健品油，例如亚麻子油、琉璃苣种子油；和其他已知的营养保健品成分，例如辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲基磺酰基甲烷、泛酸、生物素、硫胺、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸等。因此，不希望受到理论约束，即可以将几乎任意的营养保健品掺入包含活化脂肪酸的本文所述的营养保健品中。
在具体的实施方案中，可以提供一种或多种另外的成分以生产用于治疗或预防具体疾病或适应证的营养保健品。例如，在一些实施方案中，活化脂肪酸可以与其他可以作为抗氧化剂起作用的营养保健品活性成分合并，所述的抗氧化剂例如维生素C、维生素E、维生素D、硒等，以生成用于治疗衰老和癌症的营养保健品。在其他实施方案中，用于治疗或预防眼病的营养保健品可以通过合并活化脂肪酸与例如维生素A和/或β-胡萝卜素制备，在其他实施方案中，可以通过合并活化脂肪酸与例如银杏制备具有神经保护活性或提高认知能力的营养保健品。在其他实施方案中，可以通过合并活化脂肪酸与甘蔗脂肪醇、没药脂类、米糠提取物、酶处理的稳定米糠、米糠油的增溶级分、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红酵母稻米提取物和或其他已知显示他汀类药物样活性的营养保健品，制备用于治疗或预防心脏病或循环疾病的营养保健品。在另外的实施方案中，可以合并具有不同活性的成分。例如，具有神经保护活性的营养保健品可以包括一种或多种抗氧化剂例如维生素C、维生素E或硒与银杏，因为众所周知抗氧化剂也是有效的神经保护剂。在其他实施方案中，可以给本文所述的任意营养保健品提供维生素E以稳定活化脂肪酸并且增加营养保健品的贮存期限。
可以通过公知方法将具有脂肪酸和一种或多种另外的营养保健品活性成分的营养保健品合并在单剂量制剂中。例如，在一些实施方案中，另外的亲脂性营养保健品活性成分可以与活化脂肪酸直接合并。在其他实施方案中，可以通过例如制备合并入单一胶囊的单独的芯或将另外的非-亲脂性营养保健品活性成分掺入一种或多种包衣层使活化脂肪酸与另外的非-亲脂性营养保健品活性成分隔离。
在活化脂肪酸与第二种治疗形式合并的实施方案中，可以将活化脂肪酸以与第二种活性剂分开的剂量单元的形式给予，使得单独提供每种治疗。在其他实施方案中，可以将活化脂肪酸提供在与一种或多种第二种活性剂相同的剂量单元中。一般而言，一种或多种第二种活性剂可以各自基于本领域的知识、联邦政府建议等以适量提供。本领域技术人员由此能够确定上述任意第二种活性剂的适量。在一些典型的实施方案中，活化脂肪酸可以与一种或多种第二种活性剂以约1:1000－约1000:1重量或约200:1－约200:1重量的范围合并。在其他典型的实施方案中，活化脂肪酸可以以约1mg－约3000mg或约10mg－约2000mg的量存在，一种或多种第二种活性剂各自可以以约1mg－约1000mg、约5mg－约500mg和约5mg－约100mg的量存在。在一些实施方案中，剂量单元可以包括约500mg－约2000mg或约1000mg的一种或多种活化ω-3脂肪酸和约1mg－约150mg或约5mg－约100mg的他汀类药物化合物、约1mg－约300mg或10－约100mg的贝特类化合物或其组合。
可以通过本领域公知的任意方法制备不同实施方案的活化脂肪酸。例如，在具体的实施方案中，活化脂肪酸可以来源于天然来源，例如鱼油和植物油，其可以包含活化脂肪酸，且特别地包含硝基-脂肪酸和酮基-脂肪酸，它们可以分离、纯化或浓缩自鱼油。在其他实施方案中，可以通过使天然存在的不饱和脂肪酸接触一种或多种包含硝基的化合物、硝化剂和/或氧化剂制备活化脂肪酸，且活化脂肪酸可以分离、纯化或浓缩自得到的油，在一些实施方案中，这种方法可以在一种或多种辅因子和/或催化剂的存在下进行。例如，在一些实施方案中，可以通过合并不饱和脂肪酸与一种或多种硝化剂和/或氧化剂例如美国专利号US 4,599,430中所述的氨或伯胺类、分子氧和氧化催化剂制备活化脂肪酸，将该文献完整地引入本文参考。
在一些实施方案中，可以使用各种固相色谱策略分离、纯化或浓缩活化脂肪酸，可以接触增加或降低极性的梯度溶剂。在一些实施方案中，可以使用基于亲和力的或共价加成(adduction)策略。例如，在一些典型的实施方案中，包含固定的硫氢基的化合物或色谱珠可以用于浓缩从天然或处理的油中浓缩活化脂肪酸。在其他实施方案中，可以进一步处理天然或处理的油或浓缩、分离或纯化的活化脂肪酸，以除去有害的副产物和氧化的脂肪酸。
不饱和脂肪酸可以是本领域公知的任意的不饱和脂肪酸。例如，在一些实施方案中，不饱和脂肪酸可以是药物或营养保健品级脂肪酸，例如药物或营养保健品级ω-3脂肪酸。在其他实施方案中，不饱和脂肪酸可以来源于鱼油，所述的鱼油可以通过分级分离鱼油以浓缩不饱和脂肪酸得到，也可以不通过该方法得到。在其他实施方案中，不饱和脂肪酸可以是通过本领域公知的任意方法制备的合成脂肪酸。
吸电子基团的来源可以是本领域公知能够生成吸电子基团的任意化合物，它们可以掺入活化脂肪酸，例如NaNO2、AgNO2、HSO2OH等。{我未看到这些上述反应步骤，所以它们已被删除}
在其他实施方案中，可以使用改进的醛醇缩合例如Henry反应制备活化脂肪酸。Henry反应和与Henry方法相关的方法的综述可以在例如Frederick A.Luzzio,F.A.“The Henry reaction：recentexamples”Tetrahedron 2001,57,915-945中找到，将该文献完整地引入本文参考。Henry反应的已知变化形式也可以用于制备活化脂肪酸且所有这种方法以本文为典型。例如，在一些实施方案中，Henry反应的变化形式包括、但不限于Henry反应的Wittig-样变化形式、Henry反应的Horner-Wadsworth-Emmons变化形式和Henry反应的Peterson-烯化变化形式。在这种方法中，使用反应剂中暂时包括、但在产物中不包括的基团辅助形成双键。例如，维蒂希反应使用磷叶立德以辅助与羰基的缩合反应和脱水反应，形成烯烃类。Horner-Wadsworth-Emmons反应使用膦酸酯类，Peterson烯化使用硅试剂用于缩合和脱水步骤。通过官能化试剂与羰基化合物反应包括维蒂希反应、Horner–Wittig、Horner–Wadsworth–Emmons的主要烯烃形成的命名反应的综述可以在例如Peterson,Johnson和Juliareactions.Blakemore,P.R.“The modified Julia olefination：alkenesynthesis via the condensation of metallated heteroarylalkylsulfoneswith carbonyl compounds J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2002,2563–2585中找到，将该文献完整地引入本文参考。
Henry“硝基-醛醇”反应是硝基烷与包含醛或酮羰基的化合物缩合，形成具有新形成的β-羟基硝基烷基的硝基-醛醇产物。从硝基-醛醇产物脱水(失水)导致形成硝基烯烃类。存在许多方法进行硝基烷-羰基缩合反应，以制备硝基-醛醇类，存在许多方法进行脱水反应，形成硝基烯烃类。这种方法的实例可以在如下文献中找到：例如Woodcock,S.R.；Marwitz,A.J.V.Bruno,P.；Branchaud,B.P.“Synthesis ofNitrolipids.All Four Possible Diastereomers of Nitrooleic acids：(E)-和(Z)-,9-和10-nitro-octadec-9-enoic Acids”Organic Letters,2006,8,3931-3934，其提供了一种区域异构体，通常是两种可能的高纯度且通常是高化学收率的烯顺式/反式或Z/E非对映异构体之一，将该文献完整地引入本文参考。
对映体选择性Henry反应也是可能的且可能需要使用一种或多种催化剂用于本发明的反应和实施方案，包括使用这种方法制备硝基烯烃类的立体特异性异构体。例如，Boruwa,J.；Gogoi,N.；Saikia,P.P.；和Barua,N.C.“Catalytic Asymmetric Henry Reaction”Tetrahedron：Asymmetry 2006,17，3315–3326描述了硝基烯烃类的立体特异性异构体的制备方法，将该文献完整地引入本文参考。
在其他实施方案中，通过以金属介导的交叉偶合反应(两种分子共同参与制备一种新分子)，通过在羰基化合物上缩合制备烯烃类(烯烃)。这种方法没有用于形成硝基烯烃类或形成其他具有吸电子取代基的烯烃类，但这种方法可经调整以适用于合成具有吸电子取代基的烯烃类。例如，所述的交叉偶合反应例如Heck、Suzuki和Stille偶合与其他偶合可以用于制备活化脂肪酸。这种方法是本领域众所周知的。这种反应的综述可以在例如Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions deMeijere,Armin/Diederich,
Figure BDA00002191978800311
(eds.)Wiley-VCH,Weinheim2004.XXII,ISBN-10：3-527-30518-1和ISBN-13：978-3-527-30518-6中找到，将这些文献完整地引入本文参考。
例如，在一些实施方案中，增溶剂可以是维生素E或维生素E衍生物，例如、但不限于α-、β-、γ-、δ-、ζ1-、ζ2-和ε-生育酚类、其dI、d和I形式及其结构类似物，例如生育三烯酚类；相应的衍生物、使用有机酸产生的酯类；及其混合物。在具体的实施方案中，维生素E衍生物增溶剂可以包括生育酚类、生育三烯酚类和使用有机酸的生育酚衍生物，如乙酸、丙酸、胆汁酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、琥珀酸聚乙二醇酯和水杨酸。
在其他实施方案中，一元醇，包括，例如乙醇、异丙醇、叔丁醇、脂肪醇、苯酚、甲酚、苯甲醇或环烷基醇或有机酸例如乙酸、丙酸、丁酸、6-22个碳原子的脂肪酸、胆汁酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水杨酸的一元醇酯类可以用作增溶剂。在一些实施方案中，该组中的增溶剂可以包括柠檬酸三烷基酯，例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙基酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁基酯及其混合物；低级醇脂肪酸酯类例如油酸乙酯、亚油酸乙酯、辛酸乙酯、癸酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯及其混合物和内酯类ε-己内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、其异构体及其混合物。
在其他实施方案中，增溶剂可以是含氮的溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺及其混合物，其中烷基可以是C1-12支链或直链烷基。在具体的实施方案中，含氮溶剂可以包括N-甲基2-吡咯烷酮、N-乙基2-吡咯烷酮或其混合物。或者，含氮溶剂可以是聚合物形式，例如聚乙烯吡咯烷酮。
在其他实施方案中，增溶剂可以包括磷脂类，例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、卵磷脂、溶血卵磷脂、溶血磷脂胆碱、聚乙二醇化磷脂类/溶血磷脂类、卵磷脂/溶血卵磷脂及其混合物。
在其他实施方案中，醋酸甘油酯和乙酰化甘油脂肪酸酯类和甘油脂肪酸酯类可以用作增溶剂。在这种实施方案中，醋酸甘油酯类可以包括醋精、二醋精、三醋精及其混合物。乙酰化甘油脂肪酸酯类可以包括可以具有约6－约22个碳原子的脂肪酸成分的乙酰化单酸甘油酯类、乙酰化二脂酰甘油酯类及其混合物。甘油脂肪酸酯可以是单酸甘油酯、二脂酰甘油酯、甘油三酯、具有约6-12个碳的脂肪酸的中链单酸甘油酯、具有约6-12个碳的脂肪酸的中链单二脂酰甘油酯、具有约6-12个碳的脂肪酸的中链甘油三酯及其混合物。
其他实施方案包括可以是丙二醇酯类或乙二醇酯类的增溶剂。在这种实施方案中，丙二醇酯类可以包括，例如碳酸丙烯酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇脂肪酸酯类、乙酰化丙二醇脂肪酸酯类及其混合物。或者，丙二醇脂肪酸酯类可以是丙二醇脂肪酸一酯、丙二醇脂肪酸二酯或其混合物。在一些实施方案中，丙二醇酯可以是丙二醇一辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯及其混合物。乙二醇酯类可以包括一乙二醇单乙酸酯、二甘醇酯类、聚乙二醇酯类、乙二醇单乙酸酯类、乙二醇二乙酸酯类、乙二醇脂肪酸一酯类、乙二醇脂肪酸二酯类、聚乙二醇脂肪酸一酯类、聚乙二醇脂肪酸二酯类及其混合物。在这种实施方案中，脂肪酸可以具有约6－约22个碳原子。
也可以用作增溶剂的亲水性溶剂包括，例如醇类，例如与水易于溶混的醇类，例如乙醇或甘油；二醇类，例如1,2-丙二醇；多元醇类，例如聚烷二醇，例如聚乙二醇。或者，亲水性溶剂可以包括N-烷基吡咯烷酮类，例如N-甲基吡咯烷酮、柠檬酸三乙酯、二甲基异山梨醇、辛酸或碳酸丙烯酯。
可以给包含活化脂肪酸的芯包覆一种或多种包衣层。例如，在一些实施方案中，胶囊可以在包衣层与活化脂肪酸芯之间包括水溶性凝胶层。在其他实施方案中，胶囊可以在胶囊上包括大量另外的包衣层，例如速释包衣层、保护性包衣层、肠溶或延迟释放包衣层、缓释包衣层、屏障包衣层及其组合。在一些实施方案中，可以将一种或多种第二种活性剂或非-活化脂肪酸与活化脂肪酸混合和/或使其存在于包衣层、水溶性凝胶层或另外的包衣层中。另外，在不同的实施方案中，可以用一种或多种另外的非-药学活性成分配制本发明的活化脂肪酸和/或一种或多种第二种活性剂，所述非-药学活性成分包括、但不限于增溶剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂、乳化剂、增稠剂、分散剂和防腐剂。在一些实施方案中，可以将活化脂肪酸包囊在用由美国专利号US6,531,150中描述的明胶制备的包衣层中，将该文献完整地引入本文参考。明胶层还可以包括一种或多种其他非-明胶蛋白和/或一种或多种多糖，例如清蛋白、果胶、瓜尔胶、角叉菜胶、琼脂等和/或一种或多种添加剂，例如肠溶材料、增塑剂、防腐剂等。用于本发明实施方案的肠溶材料包括当口服给予胶囊时在胃中不溶解的任意材料且包括、但不限于果胶、藻酸、纤维素例如羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素等、EudragitTM、丙烯酸共聚物。不希望受到理论约束，添加肠溶包衣可以通过限制活化脂肪酸在胃中释放提供掩蔽活化脂肪酸的味道的方式。增塑剂可以包括多元醇类，例如山梨醇、甘油、聚乙二醇等。在上述实施方案中，每一包衣层可以具有约0.001－约5.00mm或0.01－1.00mm厚度。
不同实施方案的包衣层还可以包括一种或多种成膜材料和/或粘合剂和/或其他常用添加剂，例如润滑剂、填充剂、抗粘剂、抗氧化剂、缓冲剂、增溶剂、染料、螯合剂、崩解剂和/或吸收促进剂。表面活性剂可以作为增溶剂和吸收促进剂起作用。另外，可以根据本领域众所周知的方法为速释、延迟释放或肠溶释放或缓释配制包衣层。常用包衣技术描述在例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(1990)中，将该文献引入参考。用于本发明的另外的包衣层可以包括、但不限于例如一种或多种速释包衣层、保护性包衣层、肠溶或延迟释放包衣层、缓释包衣层、屏障包衣层及其组合。在一些实施方案中，速释包衣层可以用于改善产品美感和用于防潮和味道和气味掩蔽。薄膜在胃液介质中快速分解是重要的，导致有效的崩解和溶出。
胶囊材料(即包含活化脂肪酸的芯和/或一种或多种包衣层)还可以包括一种或多种防腐剂、着色剂和遮光剂、矫味剂和甜味剂、糖类、抗胃液物质(gastroresistant substances)或其组合。适合的防腐剂和着色剂是本领域公知的且包括，例如苯甲酸、对羟基苯甲酸酯、焦糖着色剂、栀子着色剂、胡萝卜素着色剂、焦油着色剂等。在具体的实施方案中，一种或多种矫味剂可以包括在胶囊芯的内含物或胶囊的一种或多种包衣层或其组合中。例如，可以通过提供具有水溶性矫味剂的矫味包衣层给活化脂肪酸胶囊提供适口的矫味。在这种实施方案中，约0.25%－约1.50%重量的所述包衣层可以是水溶性矫味剂。可以将本领域公知的任意适合的矫味剂提供给包衣层，例如浆果、草莓、巧克力、可可、香草、柠檬、坚果、杏仁、腰果、澳洲坚果、椰子、蓝莓、黑莓、覆盆子、桃子、柠檬、莱姆、薄荷、橙、香蕉、辣椒（chilipepper）、胡椒、肉桂和菠萝。在一些实施方案中，可以将油溶性矫味剂与包囊在胶囊内的活化脂肪酸芯混合。在这种实施方案中，约0.25%－约1.50%重量的所述芯可以是油溶性矫味剂。这种油溶性矫味剂可以与胶囊的矫味剂味道类似，例如，草莓和草莓或油性矫味剂味道可以与胶囊味道互补，例如香蕉和草莓。这种矫味剂将矫味剂提供给包含脂肪酸的胶囊的方法可以在美国专利号US6,346,231和US6,652,879中找到，将这些文献完整地引入本文参考。
在一些实施方案中，实施方案的胶囊可以包括至少一种包括一种或多种第二种活性剂的包衣层。在这种实施方案中，包括一种或多种第二种活性剂的层可以具有防止一种或多种第二种活性剂氧化降解的足够厚度。例如，在一些实施方案中，该层的厚度可以是约5－约400微米、约10－约200微米、约20－约100微米，或在一些实施方案中，约40－约80微米。在其他实施方案中，这种层的厚度可以以基于胶囊总重的重量百分比增加表示。例如，包括一种或多种第二种活性剂的层可以生成约0.05－约20%、约0.1－约10%、约0.1－约5%的重量增加且在具体的实施方案中约为0.25－约1%。在一些实施方案中，包含一种或多种第二种活性剂的包衣层还可以包括至少一种防止氧化降解的化合物。例如，在一些实施方案中，可以将至少一种聚合物，例如、但不限于纤维素衍生物例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物、乙基纤维素水性分散液及其组合、优选羟丙基纤维素、乙基纤维素及其混合物，可以聚合物与第二种活性剂的约1:20－约20:1重量或约1:5－约10:1重量比加入到包衣层中。特别地，其中第二种活性剂的量小于约15mg，聚合物的量可以在约1:2－约5:1或约1:1－约4:1，在第二种活性剂含量约为15mg或更多的实施方案中，聚合物的量可以为约1:4－约4:1或约1:3－约2:1。
在将一种或多种第二种活性剂施用于包衣层的实施方案中，可以将第二种活性剂作为在药学可接受的溶剂中的均匀包衣溶液或不均匀悬浮液提供。这种药学可接受的溶剂可以是水性的或有机溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙酮或其混合物。在其他实施方案中，药学可接受的溶剂可以包括、但不限于聚丙二醇；聚丙二醇；聚乙二醇，例如聚乙二醇600、聚乙二醇900、聚乙二醇540、聚乙二醇1450、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000等；在约室温下为液体的药学可接受的醇类，例如丙二醇、乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、苄醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙二醇三蓖麻油酸酯或聚乙二醇35蓖麻油、聚氧乙二醇氧化硬脂酸酯、RH 40(聚乙二醇40氢化蓖麻油)或RH 60(聚乙二醇60氢化蓖麻油)等；饱和聚乙二醇化甘油酯类(polyglycolizedglycerides)；聚氧乙烯烷基醚类，例如聚西托醇1000等；聚氧乙烯硬脂酸酯，例如PEG-6硬脂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯NF、聚氧基乙基50硬脂酸酯NF、PEG-12硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12二硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯等；油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯等；二甲基异山梨醇酯；N-甲基吡咯烷酮；石蜡；胆固醇；卵磷脂；栓剂基质；药学可接受的蜡，例如巴西棕榈蜡、黄蜡、白蜡、微晶蜡、乳化蜡等；药学可接受的硅流体；脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如月桂山梨坦、油酸山梨坦、棕榈山梨坦、硬脂山梨坦等；药学可接受的饱和脂肪或药学可接受的饱和油，例如氢化蓖麻油(甘油基-三-12-羟基硬脂酸酯)、十六烷基酯蜡(主要是具有约43-47°C熔点范围的C14-C18饱和脂肪酸的C14-C18饱和酯类的混合物)、单硬脂酸甘油酯等。
用于制备本领域公知胶囊的任意方法可以用于本发明的不同实施方案。例如，在一个实施方案中，可以通过一种方法生产胶囊，该方法包括下列步骤：制备外包衣层片和一种或多种其他层片；使所述片成层；干燥成层的片以得到干燥片；和用旋转式填充机将一种或多种活化脂肪酸或一种或多种活化脂肪酸和一种或多种第二种活性剂包囊在干燥片内，形成接缝的胶囊。在另一个实施方案中，可以使用安装同心排列的两个或多个喷嘴的设备生产无缝胶囊。在其他实施方案中，可以将胶囊制成例如两-片密封的或未密封的硬胶囊。
在另一个实施方案中，可以通过将一种或多种硝基脂肪酸的剂量包囊在胶囊中形成包括硝基脂肪酸的胶囊。在这种实施方案中，胶囊可以由例如明胶、甘油、水、矫味剂、着色剂及其组合构成，且硝基脂肪酸剂量可以是例如180mg硝化DHA和60mg硝化EPA。这种实施方案的制备方法可以包括下列步骤：合并胶囊前体成分、熔化和形成液化胶囊前体、递送液化胶囊前体和硝基脂肪酸至包囊机、包囊硝基脂肪酸剂量、干燥包囊剂量、洗涤包囊剂量和包装硝基脂肪酸胶囊用于装运。胶囊前体成分可以包括本文所述用于胶囊生产的任意成分，例如明胶或明胶替代物，例如改性淀粉或其他本领域公知的适合的明胶替代物；软化剂，例如甘油或山梨醇或其他适合的多元醇或其他本领域公知的明胶软化剂；矫味剂，例如草莓矫味剂Firmenich#52311A或其他本领域公知的适合的胶囊矫味剂；和任选的着色剂，例如角蛋白或其他本领域公知的适合的胶囊着色剂。
在具体的实施方案中，胶囊可以由约45重量份胶囊、约20重量份甘油、约35重量份水和约0.5或更多重量份矫味剂的胶囊前体混合物形成。可以将胶囊前体成分加热至约60°C－70°C并且共同混合成液化胶囊前体。然后可以将液化胶囊前体和硝基脂肪酸倾入包囊机。包囊机然后通过将硝基脂肪酸剂量包囊入胶囊形成硝基脂肪酸胶囊。
然后可以在例如约20°C的温度下干燥胶囊。可以在干燥步骤过程中通过蒸发减少胶囊含水量。然后可以洗涤胶囊并且备用于包装、销售或航运。在一些实施方案中，可以通过浸入法向胶囊中加入甜味剂或矫味剂。在浸渍过程中，将胶囊浸入甜味剂/矫味剂溶液，然后干燥，使得甜味剂围绕胶囊外部形成包衣层。在一些实施方案中，可以通过肠溶包衣法将甜味剂或矫味剂加入到胶囊中，在其他实施方案中，可以将液化甜味剂或矫味剂喷在胶囊外部并且干燥。其他制备胶囊的方法是本领域公知的和关注的。
在不同的实施方案中，可以通过本领域公知的任意技术在胶囊上施加一种或多种包衣层，包括、但不限于锅包衣、流化床包衣或喷涂，且可以施加一种或多种包衣层，其例如作为溶液、悬浮液、喷雾液、粉尘或粉的形式。例如，在一些实施方案中，可以将聚合物包衣层作为基于水的溶液、基于有机物的溶液或分散液施加，在一些实施方案中，所述溶液或悬浮液中包含一种或多种第二种活性剂。在这种实施方案中，用空气或惰性气体雾化包含聚合物的液滴，并且将其喷在包含活化脂肪酸的芯上，在一些实施方案中，可以加入热空气或惰性气体以有利于溶剂蒸发和薄膜形成。就软胶囊而言，喷雾速率和床温的加工参数必须得到控制以限制增溶和胶囊聚集。另外，高床温可能导致残留的水从囊壳中蒸发，导致胶囊变脆。此外，必须评价包括包衣胶囊质量差异和包衣的活化脂肪酸的含量差异的包衣均匀性。
本发明不同实施方案的胶囊可以具有任意形状，例如、但不限于圆形、椭圆形、管形、长方形、螺旋形(twist off)或非-标准形状(例如动物、树、星、心等)，胶囊的大小可以根据欲被包含在其中的填充组合物体积的不同而改变。例如，在一些实施方案中，可以使用常规方法将硬或软胶囊制成包含标准胶囊形状的单体单元。例如，典型地可以将单体软胶囊制成例如3－22minims(1minim=0.0616ml)大小和椭圆形、长方形等形状。类似地，可以使用常规方法将硬胶囊制成标准形状和不同标准大小，例如命名为(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)的那些，其中最大数字相当于最小的大小。也可以使用非-标准形状。
包含本发明化合物和适合的载体的其他药物制剂可以是不同的形式，包括、但不限于固体、溶液、粉末、流体乳剂、流体混悬剂、半固体和干粉，其包括有效量的本发明活化脂肪酸。本领域中还已知可以将活性成分与药学可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性赋形剂、水溶性赋形剂、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、增湿剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂等一起包含在这种制剂中。给药方式和方法是本领域公知的且本领域技术人员可以参照不同的制药参考文献作为指导原则。例如，Modern Pharmaceutics,Banker&Rhodes,Marcel Dekker,Inc.(1979)；和Goodman&Gilman′s，ThePharmaceutical Basis of Therapeutics,6th Edition,MacMillanPublishing Co.,New York(1980)，可以考虑将这两篇文献完整地引入本文参考。
本发明的其他实施方案包括如上所述制备的活化脂肪酸，将其配制成用于口服给药的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这种实施方案中，可以将活性化合物与一种或多种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在通常的实践中，这种剂型还可以包含非惰性稀释剂的另外的物质，例如润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂且还可以使用肠溶衣制备。
固体剂型的活化脂肪酸的制备可变。例如，在一个实施方案中，可以通过合并活化脂肪酸与一种或多种脂肪酸稀释剂（例如如上所述的那些）并且向液体混合物中加入增稠剂形成胶囊，制备活化脂肪酸的液体或明胶制剂。然后可以将所述明胶包囊成单位剂型，形成胶囊。在另一个典型的实施方案中，可以将如上所述制备的活化脂肪酸的油制剂冻干成固体，可以将其与一种或多种药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂混合，形成片剂，在另一个实施方案中，油制剂的活化脂肪酸可以结晶成固体，可以将其与药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂合并，形成片剂。
可以用于口服给予活化脂肪酸的其他实施方案包括液体剂型。在这种实施方案中，液体剂型可以包括药学可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂，它们包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水。这种组合物还可以包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂和甜味剂、矫味剂和芳香剂。因此，例如，可以使用适合的聚合物或疏水性材料配制化合物(例如制成在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或将所述化合物配制成难溶性衍生物，例如难溶性盐。其他适合的稀释剂包括、但不限于如下所述的那些：
植物油：本文所用的术语“植物油”是指由植物油乙氧基化形成的化合物或化合物混合物，其中聚乙二醇至少一个链与植物油共价结合。在一些实施方案中，脂肪酸具有约12个碳－约18个碳。在一些实施方案中，乙氧基化的量可以在约2－约200、约5－100、约10－约80、约20－约60或约12－约18的乙二醇重复单元之间改变。植物油可以是氢化的或未氢化的。适合的植物油包括、但不限于蓖麻油、氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油、橄榄油、向日葵油、红花油、大豆油、苯甲酸苄酯、芝麻油、棉籽油和棕榈油。其他适合的植物油包括商购的合成油，例如、但不限于MiglyolTM 810和812(购自DynamitNobel Chemicals,Sweden)NeobeeTM M5(购自Drew ChemicalCorp.)、AlofineTM(购自Jarchem Industries)、LubritabTM系列(购自JRS Pharma)、SterotexTM(购自Abitec Corp.)、SoftisanTM 154(购自Sasol)、CroduretTM(购自Croda),FancolTM(购自Fanning Corp.)、CutinaTM HR(购自Cognis)、SimulsolTM(购自CJ Petrow)、EmConTMCO(购自Amisol Co.)、LipvolTM CO,SES和HS-K(购自Lipo)和SterotexTM HM(购自Abitec Corp.)。其他适合的植物油，包括芝麻油、蓖麻油、玉米油和棉籽油，包括R.C.Rowe和P.J.Shesky在Handbookof Pharmaceutical Excipients,(2006),第5版中举出的那些，将该文献完整地引入本文参考。适合的聚乙氧基化植物油包括、但不限于CremaphorTM EL或RH系列(购自BASF)、EmulphorTM EL-719(购自Stepan products)和EmulphorTM EL-620P(购自GAF)。
矿物油：本文所用的术语“矿物油”是指未精制和精制的(轻)矿物油。适合的矿物油包括、但不限于AvatechTM级(购自Avatar Corp.)、DrakeolTM级(购自Penreco)、SiriusTM级(购自Shell)和CitationTM级(购自Avater Corp.)。
蓖麻油：本文所用的术语“蓖麻油”是指由蓖麻油乙氧基化形成的化合物，其中聚乙二醇至少一个链与蓖麻油共价结合。蓖麻油可以是氢化的或未氢化的。聚乙氧基化蓖麻油的同义词包括、但不限于聚氧乙烯(polyoxyl)蓖麻油、氢化聚氧乙烯蓖麻油、mcrogolglyceroliricinoleas、macrogolglyceroli hydroxystearas、聚氧乙烯35蓖麻油和聚氧乙烯40氢化蓖麻油。适合的聚乙氧基化蓖麻油包括、但不限于NikkolTM HCO系列(购自Nikko Chemicals Co.Ltd.)，例如NikkolHCO-30、HC-40、HC-50和HC-60(聚乙二醇-30氢化蓖麻油、聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-50氢化蓖麻油和聚乙二醇-60氢化蓖麻油、EmulphorTM EL-719(蓖麻油40mole-乙氧基化物，购自StepanProducts)；CremophoreTM系列(购自BASF)，包括Cremophore RH40、RH60和EL35(分别是聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-60氢化蓖麻油和聚乙二醇-35氢化蓖麻油)；和
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RO和HRE系列(购自Cognis PharmaLine)。其他适合的聚氧乙烯蓖麻油衍生物包括R.C.Rowe和P.J.Shesky,Handbook of Pharmaceutical Excipients,(2006),第5版中举出的那些，将该文献完整地引入本文参考。
固醇：本文所用的术语“固醇”是指来源于固醇分子的乙氧基化的化合物或化合物混合物。适合的聚乙氧基化固醇类包括、但不限于PEG-24胆固醇醚、SolulanTM C-24(购自Amerchol)；PEG-30胆甾烷醇、NikkolTM DHC(购自Nikko)；植物甾醇、GENEROLTM系列(购自Henkel)；PEG-25植物甾醇、NikkolTM BPSH-25(购自Nikko)；PEG-5大豆固醇、NikkolTM BPS-5(购自Nikko)；PEG-10大豆固醇、NikkolTMBPS-10(购自Nikko)；PEG-20大豆固醇、NikkolTM BPS-20(购自Nikko)；和PEG-30大豆固醇、NikkolTM BPS-30(购自Nikko)。本文所用的术语“PEG”是指聚乙二醇。
聚乙二醇：本文所用的术语“聚乙二醇”或“PEG”是指包含式-O-CH2-CH2-的乙二醇单体单元的聚合物。适合的聚乙二醇可以在聚合物分子的每一端上具有游离羟基或可以具有一个或多个被低级烷基（例如甲基）醚化的羟基。另外适合的是具有可酯化羧基的聚乙二醇衍生物。用于本发明的聚乙二醇可以是任意链长或分子量的聚合物且可以包括支链。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量约为200－约9000。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量约为200－约5000。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量约为200－约900。在一些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量约为400。适合的聚乙二醇包括、但不限于聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。名称中破折号后面的数字是指该聚合物的平均分子量。在一些实施方案中，聚乙二醇是聚乙二醇-400。适合的聚乙二醇包括、但不限于CarbowaxTM和CarbowaxTM Sentry系列(购自Dow)、LipoxolTM系列(购自Brenntag)、LutrolTM系列(购自BASF)和PluriolTM系列(购自BASF)。
丙二醇脂肪酸酯：本文所用的术语“丙二醇脂肪酸酯”是指丙二醇或聚丙二醇与脂肪酸之间形成的一醚或二酯或其混合物。用于衍生丙二醇脂肪醇醚类的脂肪酸包括、但不限于本文定义的那些。在一些实施方案中，一酯或二酯来源于丙二醇。在一些实施方案中，一酯或二酯具有约1－约200个氧化丙烯单元。在一些实施方案中，分子的聚丙二醇部分具有约2－约100个氧化丙烯单元。在一些实施方案中，一酯或二酯具有约4－约50个氧化丙烯单元。在一些实施方案中，一酯或二酯具有约4－约30个氧化丙烯单元。适合的丙二醇脂肪酸酯类包括、但不限于丙二醇月桂酸酯类：LauroglycolTM FCC和90(购自Gattefosse)；丙二醇辛酸酯类：CapryolTM PGMC和90(购自Gatefosse)；和丙二醇二辛酰癸酸酯类：LabrafacTM PG(购自Gatefosse)。
硬脂酰聚乙二醇甘油酯：硬脂酰聚乙二醇甘油酯是指主要由硬脂酸或主要衍生自硬脂酸的化合物合成的聚乙二醇化的甘油，不过，其他衍生自其他脂肪酸的脂肪酸或化合物也可以用于合成。适合的硬脂酰聚乙二醇甘油酯包括、但不限于
Figure BDA00002191978800421
50/13(购自Gattefossé)。
在一些实施方案中，稀释剂成分包含一种或多种甘露糖醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、磷酸钙、金属碳酸盐、金属氧化物或金属铝矽酸盐。
山梨醇：适合的山梨醇包括、但不限于PharmSorbidex E420(购自Cargill),Liponic 70-NC和76-NC(购自Lipo Chemical)、Neosorb(购自Roquette)、Partech SI(购自Merck)和Sorbogem(购自SPIPolyols)。
淀粉、羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉包括、但不限于R.C.Rowe和P.J.Shesky,Handbook of Pharmaceutical Excipients,(2006),第5版中所述的那些，将该文献完整地引入本文参考。
崩解剂：崩解剂可以包括一种或多种交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、交聚维酮、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸钙、离子交换树脂、基于食品酸味剂和碱性碳酸盐成分的泡腾系统、粘土、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素絮状物(cellulose floc)、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸钙、金属碳酸盐、碳酸氢钠、柠檬酸钙或磷酸钙。
本发明的其他实施方案包括与其他活性成分联合给予的活化脂肪酸，所述的其他活性成分例如佐剂、蛋白酶抑制剂或其他相容性药物或化合物，其中观察到这种组合在达到本文所述方法期望的效果中是期望的或有利的。
实施例
尽管参照一些优选实施方案详细描述了本发明，但是其他方式是可能的。因此，待批权利要求的精神和范围不应限于本说明书和本说明书中包含的优选方式。本发明的不同方面参照如下非限制性实施例示例。
实施例1-9
可如上所述制备包括表1中举出的成分的典型胶囊。
Figure BDA00002191978800431
Figure BDA00002191978800441
1EPA-二十碳五烯酸
2DHA-二十二碳六烯酸
3OLA-油酸
4LNA-亚油酸
实施例10-20
如上所述制备包括表2中举出的成分的典型胶囊。
Figure BDA00002191978800442
1EPA-二十碳五烯酸
2DHA-二十二碳六烯酸
3OLA-油酸
4LNA-亚油酸
实施例21
可以制备胶囊营养保健品，其包括：150mg琉璃苣油、30mg硝化γ-亚麻酸、1,000mg鱼体油、180mg硝化DHA、120mg EPA、5mg迷迭香提取物、20mg柠檬香料、5IU维生素E和5mcg辅酶Q-10。
实施例22
可以制备胶囊营养保健品，其包括：150mg琉璃苣油、30mg硝化γ-亚麻酸、75mg油酸、75mg橄榄油、25mg液体大豆卵磷脂、133mg植物甾醇酯、400mg鱼体油、72mg硝化EPA、48mg硝化DHA、12mg DHA、33IU维生素E、0.5mg棕榈油、0.5mg覆盆子油、0.5mg酸果蔓油、8.5mg米糠油、1.7mg生育三烯酚类、20mg辅酶Q-10和10mg天然柠檬香料。
实施例23
可以制备胶囊营养保健品，其包括：150mg琉璃苣油、30mg硝化γ-亚麻酸、75mg油酸、75mg橄榄油、25mg液体大豆卵磷脂、133mg植物甾醇酯、400mg鱼体油、72mg硝化EPA、48mg硝化DHA、12mg DHA、33IU维生素E、400mg银杏、8.5mg绿茶提取物、0.5mg棕榈油、0.5mg覆盆子油、0.5mg酸果蔓油、1.7mg生育三烯酚类、20mg辅酶Q-10和10mg天然柠檬香料。
实施例24
可以制备胶囊营养保健品，其包括：150mg琉璃苣油、30mg硝化γ-亚麻酸、75mg油酸、75mg橄榄油、25mg液体大豆卵磷脂、133mg植物甾醇酯、400mg鱼体油、72mg硝化EPA、48mg硝化DHA、12mg DHA、33IU维生素E、400mg银杏、20mg维生素B12、0.8mg叶酸、0.5mg棕榈油、0.5mg覆盆子油、0.5mg酸果蔓油、8.5mg米糠油、1.7mg生育三烯酚类、20mg辅酶Q-10和10mg天然柠檬香料。
实施例25
Abeta寡聚体制品：人淀粉样状肽1-42获自不同商品来源，其中在质量控制分析时偶然的批量-选择。根据公布的方法制备或分离自人脑组织的Abeta 1-42寡聚体用作阳性对照。在每一基于图像的试验中通过对使用DNA结合染料DAPI显示的核形态定量监测毒性。碎片化的核被视为处于晚期细胞凋亡。在标准浓度下对神经元产生非正常肽大小范围或显著毒性的肽批量被排除在外。
图像加工：捕捉图像并且使用Cellomics VTI自动化显微镜平台分析。为了进行统计学分析，使用具有不等差异的Tukey-Kramer配对比较。
用于检测小分子Abeta寡聚体阻滞剂的基于初级神经元的筛选试验：将在体外生长至少3周的初级大鼠神经元选作本筛选试验的基础。这些神经元表达成熟大脑中神经元突触蛋白特征的完整补体且显示活性-依赖性电信号传导的复杂网络。这种培养物中的神经元和神经胶质具有分子信号传导网络，显示具有完整脑电图的极佳记录，因由于这一原因，它们作为学习和记忆模型系统已经被应用了超过二十年。更复杂的系统例如急性或器官特征的脑切片是极为有用的，但不适合于高流通量筛选。无限增殖或转化的神经元细胞系适合于高流通量筛选，但无法复制性初级神经元培养物的电生理状态-依赖信号传导并且不能充分模拟在疾病状态最早显示过程中寡聚体导致的这种信号传导的细微改变。由于这一原因，所以选择初级神经元培养物，因为其能够用于高流通量筛选且对体内发生的情况而言是精确的。
由于突触和记忆缺陷和不广泛的细胞死亡在阿尔茨海默病最早期阶段占优势，所以测定这些改变的试验可以用于发现寡聚体活性的小分子抑制剂。MTT试验可以用作培养物中毒性的量度。
证据启示膜运输介导的Abeta寡聚体-介导的神经元表面受体表达减少是寡聚体抑制突触可塑性(LTP)和由此的学习和记忆的电生理学测量值的基础。通过甲月替形态变化测定寡聚体诱导的膜运输率的改变已经用于细胞系中以发现Abeta寡聚体-阻断药物。
黄色四唑盐被细胞胞吞且在胞内体途径中被还原成不溶的紫色甲月替。紫色甲月替水平是培养物中活跃代谢细胞数量的反映且可以将甲月替的量减少视为细胞死亡或培养物中代谢毒性的测量值以及膜运输的指示剂。
胞吐作用试验被调整以适合于与在体外生长3周的成熟初级神经元培养物一起使用。Abeta寡聚体导致填充了还原的紫色甲月替的胞内囊泡(点纹)的量中的剂量-依赖性减少(图1A和图1B，圆圈)，正如通过使用Cellomics VTI自动化显微镜检查系统的图像加工所测量的。测试报道为阻断Abeta寡聚体效应的几种化合物，包括糖醇鲨肌醇(AZD-103)、nAChR拮抗剂六甲溴铵和NMDAR拮抗剂MK-801且无一具有活性。
如果显著阻断Abeta-介导的膜运输改变，但在以其自身施用时不显著影响膜运输，则将化合物视为具有活性。实例如图1B中所示；油酸(Complexa OA)抑制寡聚体对膜运输的影响，EC50为2.085μM。硝基-油酸(BAF04)显然在这种特定试验时作用较小且几乎不显示对膜运输的统计学相关效应。
根据本发明修饰的修饰脂肪酸是用于治疗认知减退的中枢神经系统药物候选物，更具体地，提供了用于阿尔茨海默病的药物候选物。还提供了使用脂肪酸衍生物治疗、抑制和/或减轻认知减退和阿尔茨海默病的方法。认知减退例如记忆丧失、意识错乱、判断受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失以可变的程度发生在众多老龄化的人群中。最常见的、严重性和不可逆形式的认知减退是阿尔茨海默病，目前它是始终是致命的。
作为本文所述的体外和体内试验的修饰脂肪酸的量度的可替代选择，关注本发明的化合物和组合物显示记忆改善活性，尤其是以年龄依赖性方式显示。本发明的修饰脂肪酸、特别是修饰的DHA(例如N0-DHA、硝基油酸或硝基亚油酸优选用于该目的)显示记忆改善活性。我们可以预计本发明的组合物在这种试验中显示与DHA类似或大于它的活性。在这方面优选硝基亚油酸和硝基油酸且最优选硝基油酸。
根据本发明的一个实施方案，提供了来源于鱼油的化合物、优选ω3s。预计这些化合物在β-分泌酶试验中具有活性并且能够用于抑制、治疗和减轻认知减退和阿尔茨海默病。本文所述的化合物和方法可以用于治疗一种或多种认知减退和/或阿尔茨海默病症状，例如记忆丧失、意识错乱、判断受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失。此外，本文所述的化合物和方法可以用于通过恢复长期增强作用抑制、治疗和/或减轻认知减退和/或阿尔茨海默病，和/或更具体地，通过抑制、治疗或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白装配、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白寡聚体结合和淀粉样蛋白沉积，从而抑制、治疗或减轻神经变性和广泛淀粉样变性之一或它们两者。
在另一个实施方案中，本发明包含抑制、治疗和/或减轻认知减退和/或阿尔茨海默病的方法，其包含给予本发明实施方案的化合物。
本发明提供了抑制、治疗和/或减轻认知减退的方法，其包含给予即哺乳动物活化脂肪酸(例如NO2-DHA或NO2-OA)。本发明的化合物能够用作治疗认知减退症状的治疗剂，所述症状例如记忆丧失、意识错乱、判断受损、人格改变、定向障碍或语言技能丧失，例如通过抑制、治疗和/或减轻一种或多种淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白聚集和淀粉样蛋白沉积进行治疗。此外，本发明的化合物可以用于抑制、治疗和/或减轻神经变性和广泛的淀粉样变性并且可以用于例如通过恢复长期增强作用，而治疗和/或减去认知减退。
实施例27
近期研究已经证实硝基-花生四烯酸与天然花生四烯酸相比在体外ALS模型中具有保护效应。该模型基于星形胶质细胞-诱导的在CuZn SOD中的突变(SOD1)诱导的运动神经元毒性。
简言之，制备运动神经元星形胶质细胞共培养物。将野生型运动神经元培养物与野生型或突变星形胶质细胞一起培养。将硝基-花生四烯酸与野生型运动神经元一起温育24小时。硝基-脂肪酸限制通过与来源于包含SOD1中的突变(SOD G93A)的转基因小鼠的星形胶质细胞共培养导致的运动神经元死亡。
图2示例这些实验的结果。与对照组相比，天然花生四烯酸(AA)在3μM和5μM对运动神经元存活无影响。3μM和5μM硝基-花生四烯酸(NA)抑制突变星形胶质细胞诱导的运动神经元死亡。这些结果启示硝基-脂肪酸能够抑制或减缓ALS中的运动-神经元死亡进程。
尽管已经参照一些优选方式详细描述了本发明，但是其他方式是可能的。因此，本发明的精神和范围不应限于本文所述的优选方式的描述。
将本说明书引述的所有文献通过引用完整并入本文，并入程度为它们支持或以其他方式增强本发明。

Claims (25)

1.膳食补充剂，包含：
至少一种活化脂肪酸；
至少一种第二种活性剂，其选自维生素E、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、锌、叶酸或其组合；和
营养保健品可接受的载体、赋形剂或其组合。
2.权利要求1的膳食补充剂，其中活化脂肪酸来源于ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸及其组合。
3.权利要求1的膳食补充剂，其中活化脂肪酸是硝基-脂肪酸或酮基-脂肪酸。
4.权利要求1的膳食补充剂，其中活化脂肪酸是硝基-亚油酸、硝基-α-亚油酸、硝基-γ-亚油酸、硝基-油酸、硝基-二十碳五烯酸、硝基-二十二碳六烯酸、共轭-亚油酸酮基-亚油酸、酮基-α-亚油酸、酮基-γ-亚油酸、酮基-油酸、酮基-二十碳五烯酸、酮基-二十二碳六烯酸或其衍生物或其组合。
5.权利要求1的膳食补充剂，还包含一种或多种亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物。
6.权利要求1的膳食补充剂，还包含一种或多种营养保健品，其选自维生素A、维生素C、维生素D、维生素D3、硒、β-胡萝卜素、银杏、辅酶Q10、长春西丁、二甲氨基乙醇(DMAE)、乙酰基-L-肉碱、胞磷胆碱、石杉碱甲、香蜂叶、磷脂酰丝氨酸、藏红花、姜黄、人参、高丽参、绿茶提取物、白毛茛、缬草、紫锥花属、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红酵母稻米提取物、甜叶菊叶提取物、亚麻子油、琉璃苣种子油、葡糖胺衍生物、甲基磺酰基甲烷、泛酸、生物素、硫胺、核黄素、烟酸、棕榈酸、咖啡因及其衍生物。
7.权利要求1的膳食补充剂，其中至少一种活化脂肪酸包含富含一种或多种活化脂肪酸的脂肪酸成分。
8.权利要求7的膳食补充剂，其中脂肪酸成分还包含硝基-亚油酸、酮基-亚油酸、硝基-油酸和酮基-油酸；具有一种或多种选自亚油酸、共轭-亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物的非-活化脂肪酸的第二种脂肪酸成分。
9.权利要求1的膳食补充剂，其中该膳食补充剂用于治疗或抑制认知减退。
10.膳食补充剂，包含：
至少一种活化脂肪酸；
至少一种第二种活性剂，其包含银杏、辅酶Q10、长春西丁、二甲氨基乙醇(DMAE)、乙酰基-L-肉碱,胞磷胆碱、石杉碱甲、香蜂叶、磷脂酰丝氨酸、藏红花、姜黄、人参、高丽参、绿茶提取物或其组合；和
营养保健品可接受的载体、赋形剂或其组合。
11.权利要求10的膳食补充剂，其中活化脂肪酸来源于ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸及其组合。
12.权利要求10的膳食补充剂，其中活化脂肪酸是硝基-脂肪酸或酮基-脂肪酸。
13.权利要求10的膳食补充剂，其中活化脂肪酸是硝基-亚油酸、硝基-α-亚油酸、硝基-γ-亚油酸、硝基-油酸、硝基-二十碳五烯酸、硝基-二十二碳六烯酸、共轭-亚油酸酮基-亚油酸、酮基-α-亚油酸、酮基-γ-亚油酸、酮基-油酸、酮基-二十碳五烯酸、酮基-二十二碳六烯酸或其衍生物或其组合。
14.权利要求10的膳食补充剂，还包含一种或多种亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物。
15.权利要求10的膳食补充剂，还包含一种或多种营养保健品，其选自维生素A、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、锌、叶酸或其组合、硒、β-胡萝卜素、白毛茛、缬草、紫锥花属、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红酵母稻米提取物、甜叶菊叶提取物、亚麻子油、琉璃苣种子油、葡糖胺衍生物、甲基磺酰基甲烷、泛酸、生物素、硫胺、核黄素、烟酸、棕榈酸、咖啡因及其衍生物。
16.权利要求10的膳食补充剂，其中至少一种活化脂肪酸包含富含一种或多种活化脂肪酸的脂肪酸成分。
17.权利要求16的膳食补充剂，其中脂肪酸成分还包含硝基-亚油酸、酮基-亚油酸、硝基-油酸和酮基-油酸；具有一种或多种选自亚油酸、共轭-亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物的非-活化脂肪酸的第二种脂肪酸成分。
18.权利要求10的膳食补充剂，其中该膳食补充剂用于提供神经保护。
19.抑制或治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，该方法包含：
给予治疗有效量的组合物，其包含至少一种活化脂肪酸；和
营养保健品可接受的载体、赋形剂或其组合；
其中至少一种活化脂肪酸包含具有至少一种吸电子基团的脂肪酸。
20.权利要求19的方法，还包含给予至少一种第二种脂肪酸，其包含亚油酸、共轭-亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)。
21.权利要求19的方法，还包含给予一种或多种营养保健品，其选自维生素A、维生素E、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、锌、维生素C、维生素D、维生素D3、硒、β-胡萝卜素、银杏、辅酶Q10、长春西丁、二甲氨基乙醇(DMAE)、乙酰基-L-肉碱、胞磷胆碱、石杉碱甲、香蜂叶、磷脂酰丝氨酸、藏红花、姜黄、人参、高丽参、绿茶提取物、白毛茛、缬草、紫锥花属、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、米糠提取物、小麦胚、小麦胚提取物、蜂蜡、红酵母稻米提取物、甜叶菊叶提取物、亚麻子油、琉璃苣种子油、葡糖胺衍生物、甲基磺酰基甲烷、泛酸、生物素、硫胺、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸、咖啡因及其衍生物。
22.权利要求19的方法，还包含重复给予所述组合物的步骤。
23.权利要求19的方法，其包含对未显示认知减退症状的人给予所述组合物。
24.权利要求19的方法，其包含对显示认知减退症状的人给予所述组合物。
25.权利要求19的方法，其包含对已经被诊断为患有阿尔茨海默病的人给予所述组合物。
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