CN102827060A - 5-三氟甲基吡咯-2-甲酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5-三氟甲基吡咯-2-甲酸的新合成方法。主要解决现有合成路线收率低、难以纯化的技术问题。本发明的技术方案：5-三氟甲基吡咯-2-甲酸的合成方法，包括以下步骤：第一步，以吡咯-2-甲酸甲酯为原料，在三氟代亚磺酸钠和过氧叔丁醇存在下，以二氯甲烷和水混合溶液为溶剂合成5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯；第二步，5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯在三甲基氯硅烷及碘化钠存在下，乙腈回流得到目标产物5-三氟甲基吡咯-2-甲酸。本发明获得的化合物主要作为中间体，用于进一步合成。

Description

5-三氟甲基吡咯-2-甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种含氟有机合成中间体5-三氟甲基吡咯-2-甲酸的合成方法。
背景技术
氟原子半径小，又具有较大的电负性，所以它形成的C-F键能要比C-H键能大得多，明显增加有机氟化合物的稳定性和生理活性。含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，从而在生物体内对膜、组织的穿透能力增加，促进其在生物体内的吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高及代谢能力强等特点。因此将氟原子引入有机分子，开发新型含氟医药中间体在新药开发中极具战略意义。
吡咯-2-甲酸甲酯是一种重要的化合物，在生物、医药、农药及有机合成等方面有着广泛的用途，其合成方法已有很多文献报道，且方法成熟、产率高，但是5-三氟甲基吡咯-2-甲酸作为新型含氟有机中间体的合成方法甚少，且化合物 4、5、6、7也是合成药物重要的中间体，它们都可以由5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯2或5-三氟甲基吡咯-2-甲酸3合成。
我们首先参考前人文献尝试了上述路线合成5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯2，以化合物1与NBS为原料，反应溶剂为二氯甲烷，温度为室温反应13小时合成化合物9，但是核磁分析反应得到的化合物为10%的9和80%的10，且难于纯化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的5-三氟甲基吡咯-2-甲酸的合成方法，主要解决现有合成路线收率低、难以纯化的技术问题。
本发明的技术方案：5-三氟甲基吡咯-2-甲酸的合成方法，包括以下步骤：
第一步，以吡咯-2-甲酸甲酯1为原料，在三氟代亚磺酸钠和过氧叔丁醇存在下，以二氯甲烷和水混合溶液为溶剂合成5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯2；第二步，5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯2在三甲基氯硅烷及碘化钠存在下，乙腈回流得到目标产物5-三氟甲基吡咯-2-甲酸3。
化学反应式如下：
Figure 561422DEST_PATH_IMAGE006
第一步反应以二氯甲烷:水体积比=2:1为溶剂，三氟代亚磺酸钠为4个当量；过氧叔丁醇为8个当量；反应温度为20～40 ℃；反应时间为24-36小时。
第二步反应，在氮气保护下进行；三甲基氯硅烷与碘化钠各为2个当量；反应温度为80 ℃；反应时间为36-48小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种简便有效的5-三氟甲基吡咯-2-甲酸合成路线，收率较高，并且易于纯化。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容：
1.   5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯的合成
实施例1
将吡咯-2-甲酸甲酯（1 g, 8 mmol ）与三氟代亚磺酸钠 (5 g, 32 mmol)溶于二氯甲烷与水体积比为2∶1混合溶液(10 mL)中，过氧叔丁醇（8 g, 64 mmol）在室温下滴加到反应液中，反应24小时。饱和亚硫酸钠溶液淬灭过氧叔丁醇，用二氯甲烷萃取（200 mL*2）,合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液，用硅胶色谱柱纯化得到5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯（0.5 g，收率32.5 %）。
核磁共振氢谱(CDCl3, 400 MHz), δ ppm: 3.86 (s, 3H); 6.57-6.60 (m, 1H); 6.85-6.88 (m, 1H); 10.10 (s, 1H)。
实施例2
将吡咯-2-甲酸甲酯（5 g, 40 mmol）与三氟代亚磺酸钠 (25 g, 160 mmol)溶于二氯甲烷与水体积比为2∶1混合溶液(50 mL)中，过氧叔丁醇（40 g, 320 mmol）在室温下滴加到反应液中，反应30小时。饱和亚硫酸钠溶液淬灭过氧叔丁醇，用二氯甲烷萃取（500 mL*2）,合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液，用硅胶色谱柱纯化得到5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯（2.7 g，收率34.97 %）。
实施例3
将吡咯-2-甲酸甲酯（35 g, 0.28 mol）与三氟代亚磺酸钠 (175 g, 1.12 mol)溶于二氯甲烷与水体积比为2∶1混合溶液(300 mL)中，过氧叔丁醇（280 g, 2.24 mol）在室温下滴加到反应液中，反应36小时。饱和亚硫酸钠溶液淬灭过氧叔丁醇，用二氯甲烷萃取（1 L*2）,合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液，用硅胶色谱柱纯化得到5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯（19 g，收率35.19 %）。
2．5-三氟甲基吡咯-2-甲酸的合成
实施例4
将5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯（2 g, 10.3 mmol ）、三甲基氯硅烷（3 g, 25.8 mmol）和碘化钠（4 g, 25.8 mmol）加入到30 mL乙腈中，反应体系用氮气置换三次，80 oC下回流搅拌36 小时。褐色反应液浓缩旋干溶于乙酸乙酯150 mL过滤，滤液用饱和食盐水（150 mL*3）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液。用硅胶色谱柱纯化得到 5-三氟甲基吡咯-2-甲酸（0.4 g, 收率22 %）。
核磁共振氢谱(DMSO, 400 MHz), δ ppm: 6.64-6.65 (m, 1H); 6.77-6.78 (m, 1H); 12.92 (s, 1H); 13.03 (s, 1H)。
实施例5
将5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯（2 g, 10.3 mmol ）、三甲基氯硅烷（3 g, 25.8 mmol）和碘化钠（4 g, 25.8 mmol）加入到30 mL乙腈中，反应体系用氮气置换三次，80 oC下回流搅拌42 小时。褐色反应液浓缩旋干溶于乙酸乙酯150 mL过滤，滤液用饱和食盐水（150 mL*3）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液。用硅胶色谱柱纯化得到 5-三氟甲基吡咯-2-甲酸（0.6 g, 收率32.55 %）。
实施例6
将5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯（10 g, 51.5 mmol ）、三甲基氯硅烷（15 g, 129 mmol）和碘化钠（20 g, 129 mmol）加入到30 mL乙腈中，反应体系用氮气置换三次，80 oC下回流搅拌48 小时。褐色反应液浓缩旋干溶于乙酸乙酯500 mL过滤，滤液用饱和食盐水（250 mL*3）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液。用硅胶色谱柱纯化得到 5-三氟甲基吡咯-2-甲酸（4.5 g, 收率48.9 %）。

Claims (3)

1.5-三氟甲基吡咯-2-甲酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，以吡咯-2-甲酸甲酯1为原料，在三氟代亚磺酸钠和过氧叔丁醇存在下，以二氯甲烷和水混合溶液为溶剂合成5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯2；第二步，5-三氟甲基吡咯-2-甲酸甲酯2在三甲基氯硅烷及碘化钠存在下，乙腈回流得到目标产物5-三氟甲基吡咯-2-甲酸3，反应式如下：
Figure 201210008051X100001DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述5-三氟甲基吡咯-2-甲酸的合成方法，其特征是第一步反应中，二氯甲烷:水体积比=2:1，过氧叔丁醇为8个当量，反应温度为20～40 ℃，反应时间为24-36小时。
3.根据权利要求1所述5-三氟甲基吡咯-2-甲酸的合成方法，其特征是: 第二步反应在氮气保护下进行，三甲基氯硅烷与碘化钠各为2个当量，反应温度为80 ℃，反应时间为36-48小时。
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