CN102821759A - 用于治疗具有慢性活性b细胞受体信号传导的b细胞淋巴瘤的pkc抑制剂 - Google Patents

用于治疗具有慢性活性b细胞受体信号传导的b细胞淋巴瘤的pkc抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明证实透过CD79A/B进行的慢性活性BCR信号传导强烈依赖下游PKCb激酶信号传导。因此，本发明提供一种抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤生长或抑制具有导致慢性活性BCR信号传导的分子损伤的癌生长的方法，其是对需要此治疗的患者给予治疗有效量的PKC抑制剂，或使用PKC抑制剂，以抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤生长或抑制具有导致慢性活性BCR信号传导的分子损伤的癌生长。

Description

用于治疗具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤的PKC抑制剂
技术领域
本发明涉及一种以PKC抑制剂在抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(具体是CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤)生长上的用途。
背景
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为恶性淋巴瘤中最普遍的形式，且在美国，每年诊断出超过20,000位患者。在形态学、生物学及临床特征上，DLBCL具异质性。根据基因表现型态，可识别DLBCL的至少3种分子亚型，称为生长中心B细胞样(GC)DLBCL、活化B细胞样(ABC)DLBCL及原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)。参见Alizadeh,A.A.等人，Nature 403(6769),503-522(2000)。然而，分子DLBCL亚型不仅在数以千计的基因表达上呈现不同，而且具有明显不同的总存活率。GCB DLBCL及PMBL患者对常规治疗出现有利的反应。反之，ABCDLBCL代表最难治愈的亚型，且在组合抗CD20抗体利妥昔(Rituximab)与用于治疗非霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤(CHOP)的疗法或(R-CHOP)的化学疗法之后，3年的总存活率仅有40%。此外，各亚型的特征为不同致癌路径的失调。例如，ABC DLBCL的特征为主要藉由CBM(CARD11/BCL10/MALT1)信号传导复合物活化组成性核因子-κB(NF-κB)路径，此点促使细胞增殖、分化且抑制凋亡。参见Davis,R.E.等人，J Exp Med,194(12),1861-1874(2001)。
生理学上，B细胞中CBM复合物是因应B细胞受体(BCR)的刺激而活化。结合该BCR的抗原引发受体寡聚合，此点促使B细胞共受体CD79A及CD79B中免疫受体基于酪氨酸的活化基序(ITAM)域受到Lyn介导的磷酸化。经磷酸化的ITAM域募集并活化质膜处的脾脏酪氨酸激酶(SYK)，此时通过Bruton酪氨酸激酶(BTK)及磷脂酶Cγ(PLCγ)引发下游信号传导，且最终导致蛋白激酶C(PKC)的活化。PKCβ被视为藉由含卡斯蛋白酶募集域蛋白11(CARD11，亦称为CARMA1)的磷酸化介导B细胞中BCR-NF-κB活化的主要的PKC同种型。该CARD11接头域的磷酸化导致促使CBM复合物集结的构象变化。一旦在质膜处活化时，CBM复合物即促进IKK(IκB激酶)复合物活化，其会针对IκBα进行磷酸化加以破坏，且由此使得NF-κB转录因子进入核中，并驱动NF-κB目标基因的表达。虽然始终不清楚ABC DLBCL中NF-κB活化是否仅反映起源的肿瘤细胞的信号传导状态，但识别出此亚型中致癌CARD11突变体已为此路径的遗传失调提供第一证据。参见Lenz,G.,等人，Science 319(5870),1676-9(2008)。此外，最新研究已显示若干NF-κB路径调节剂出现体细胞后天性肿瘤病变，包括负调节剂A20的功能频繁丧失突变及CD79A及CD79B的遗传学异常。例如，参见Compagno,M.等人，“Mutations of multiple genes cause deregulation ofNF-κB indiffuse large B-cell lymphoma”(弥漫性大B细胞淋巴瘤中多基因突变导致NF-κB失调),Nature,459(7247),717-722(2009)；Davis,E.R.等人,“Chronicactive B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma”(弥漫性大B细胞淋巴瘤中的慢性活性B细胞受体信号传导)，Nature,463,88-94(2010)。因此，极有可能(即使不一定全部)大多数ABC DLBCL可能潜在存有组成性活化NF-κB路径信号传导的遗传学病变。
先前研究显示ABC DLBCL株系对CARD11、BCL10、MALT1或IKKβ的抑制作用敏感，证实其显然依赖NF-κB路径信号传导。参见Ngo,V.N.等人Nature441(7089):106-10(2006)。此外，Davis等人报告具有野生型CARD11的ABCDLBCL细胞株与BCR信号传导的依赖性，且证实抑制CD79A会导致细胞死亡。参见Davis等人，Nature,463,88-94(2010)。此等结果反驳最近所提出不依赖配体的“增强”BCR信号传导为使该等细胞依赖下游BCR信号传导的B细胞淋巴瘤更一般特征的最新研究结果。参见Chen,L.等人Blood 111(4):2230-7(2008)。
发明内容
本发明证实通过CD79A/B进行的慢性活性BCR信号传导强烈依赖下游PKCβ激酶信号传导。
因此，在一实施方式中，本发明提供一种藉由为需要此种治疗的患者给予PKC抑制剂(较佳为选择性PKCα/β抑制剂)抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤，具体是具有CD79A/B突变体的癌(例如，非霍奇金淋巴瘤))生长的方法。
在另一实施方式中，提供一种以PKC抑制剂(较佳为选择性PKCα/β抑制剂)来抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤，具体是具有CD79A/B突变体的癌症(例如，非霍奇金淋巴瘤))生长的用途。
本发明的另一方面提供一种藉由为需要此种治疗的患者给予PKC抑制剂(较佳为选择性PKCα/β抑制剂)与额外药剂(如下文所述)的组合来抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤，具体是具有CD79A/B突变体的癌(例如，非霍奇金淋巴瘤))生长的方法。在一实施方式中，提供一种以PKC抑制剂(较佳为选择性PKCα/β抑制剂)与额外药剂(如下文所述)的组合在抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤，具体是具有CD79A/B突变体的癌(例如，非霍奇金淋巴瘤))生长的用途。
上述联合治疗可呈(a)单一药物组合物给药，所述药物组合物包含PKC抑制剂(较佳为选择性PKCα/β抑制剂)、至少一种额外药剂及药学上可接受的载体；或呈(b)两种独立药物组合物给药，其包含(i)含PKC抑制剂(较佳为选择性PKCα/β抑制剂)及药学上可接受载体的第一组合物，及(ii)含至少一种额外药剂及药学上可接受载体的第二组合物。该等药物组合物可同时或按顺序且可依任意顺序给予。较佳地，此额外药剂为mTOR抑制剂、PI3K抑制剂或JAK抑制剂。在一实施方式中，PKC抑制剂(较佳为选择性PKCα/β抑制剂)与mTOR抑制剂组合。在另一实施方式中，PKC抑制剂(较佳为选择性PKCα/β抑制剂)与PI3K抑制剂组合。在又一实施方式中，PKC抑制剂(较佳为选择性PKCα/β抑制剂)与JAK抑制剂(较佳为选择性JAK2抑制剂、选择性JAK1及/或JAK2抑制剂、选择性JAK1及/或JAK3抑制剂或选择性JAK2及/或TYK2抑制剂)组合。
定义
文中所用术语“PKC抑制剂”是指可为泛(多亚型)或对一或多种PKC同功酶具选择性的蛋白激酶C抑制剂。此术语PKC一般是指整个同种型家族：公知同种型；α、β(β1及β2)及γ新颖同种型；δ、ε、η及θ及非典型同种型；ζ及τ/λ。
术语“选择性PKC抑制剂”是指其针对其中一或多种PKC同种型的选择性为针对其他PKC同种型的至少约20倍的PKC抑制剂。较佳地，此选择性为至少约100倍，更佳为至少约500倍，最佳为至少约1,000或至少约2,000倍。
术语“选择性PKC阿尔法/贝塔抑制剂”、“选择性PKCα/β抑制剂”或“选择性PKCa/b抑制剂”是指该蛋白激酶C抑制剂对PKC的阿尔法及/或贝塔PKC同种型的选择性高于对PKC的其他同种型。例如，PKCα或PKCα及β超过其他PKC同种型至少约20倍(较佳至少约100倍，更佳至少约500倍，最佳至少约1,000倍或至少约2,000倍)。
附图简要说明
图1说明0.16μM至20μM的浓度范围内的AEB071(泛-PKC抑制剂)的生长抑制效应，其中相对细胞生长以相对于经DMSO处理的细胞的百分率表示；
图2A说明OCI-Ly3、HBL1、TMD8及OCI-Ly10细胞株中，经PKC抑制剂(AEB071)处理24小时之后，IL-6mRNA的表达以剂量(单位为μM)依赖方式减少，其中IL-6mRNA含量以相对于DMSO处理细胞的IL-6mRNA含量的百分率表示；
图2B说明TMD8细胞株中，经PKC抑制剂、化合物B及LY333531处理24小时之后，IL-6mRNA的表达以剂量(单位为μM)依赖方式减少，其中IL-6mRNA含量以相对于DMSO处理细胞的IL-6mRNA含量的百分率表示；
图2C说明经浓度为0至40μM的IKKb抑制剂(MLN120B)处理24小时之后OCI-Ly3、HBL1及TMD8细胞株的IL-6分泌量，其中IL-6分泌量以相对于DMSO处理细胞的IL-6分泌量的百分率表示；
图2D说明经浓度为0至10μM的PKC抑制剂(AEB071)处理24小时之后OCI-Ly3、HBL1及TMD8细胞株的IL-6分泌量，其中IL-6分泌量以相对于DMSO处理细胞的IL-6分泌量的百分率表示；
图3A及图3B说明TMD8异种移植小鼠模型中，在体内PKC抑制剂(AEB071)处理对肿瘤生长的抑制作用；及
图4说明在体外CD79突变型ABC DLBCL细胞株TMD8中，PKC抑制剂(AEB071)与mTOR抑制剂(RAD001)间的协同作用。
发明详述
适用于本发明实施的PKC抑制剂可抑制PKC的若干种同种型，具体是，其等可选择性抑制特定的PKC同种型(例如，选择性PKC抑制剂或同功酶选择性PKC抑制剂)。较佳地，PKC抑制剂可选择性抑制选自下列的PKC同种型：典型PKC同种型(α、β1、β2、γ)及新颖PKC同种型(ε、η、δ、θ)或非典型同种型(ζ、τ/λ)，更佳为选自α、β(β1及β2同种型)及θPKC同种型。较佳的PKC抑制剂可选择性抑制α及β同种型。合适的PKC抑制剂包括马来酰亚胺衍生物，诸如美国专利案案号5,545,636；5,668,152；5,672,681；5,698,578；5,710,145；6,645,970；7,220,774；7,235,555；美国公开案第2008/0318975号；欧洲专利案案号0776895B1；0817627 B1；1449529 B1；1337527 B1；及PCT公开案案号WO 03/082859；及WO 07/006533中所述的化合物。以上所引用的参考文献均是以引用的方式并入本文中。
所关注的特定化合物包括索他洛尔(sotrastaurin)(亦称为AEB071且描述于美国专利第6,645,970号中)、3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]-1H-吡咯-2,5-二酮(描述于美国专利第6,645,970号)、3-[2-氯-7-[(二甲氨基)甲基]-1-萘基]-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2,5-二酮(描述于PCT公开案第WO 07/006533号及美国公开案第2008/0318975号中)、3-[3-(4,7-二氮杂螺[2,5]辛-7-基)-异喹啉-1-基]-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(描述于美国专利第7,235,555号的实施例69中)；鲁伯斯塔(ruboxistaurin)((9S)-9-[(二甲氨基)甲基]-6,7,10,11-四氢-9H,18H-5,21:12,17-二亚甲基二苯并-[e,k]吡咯并[3,4-h][1,4,13]氧杂二氮杂环十六碳炔-18,20(19H)-二酮(亦称为LY-333531且描述于美国专利第5,698,578号中))及鲁伯斯塔的甲磺酸盐(描述于欧洲专利第0776895 B1号中)。上述所引用的参考文献均是以引用的方式并入本文中。
合适的选择性PKCα/β抑制剂包括3-[2-氯-7-[(二甲氨基)甲基]-1-萘基]-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2,5-二酮(CAS号919992-85-1，描述于PCT公开案第WO 07/006533号及美国公开案第2008/0318975号中)；具有以下结构的3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]吡咯-2,5-二酮，其描述于PCT公开案号WO 2002/038561的实施例70或美国专利第6,645,970号；(9S)-9-[(二甲氨基)甲基]-6,7,10,11-四氢-9H,18H-5,21:12,17-二亚甲基二苯并-[e,k]吡咯并[3,4-h][1,4,13]氧杂二氮杂环十六碳炔-18,20(19H)-二酮(亦称为鲁伯斯塔或LY-333531，CAS号169939-94-0(描述于美国专利第5,698,578号中)；鲁伯斯塔甲磺酸盐(描述于美国专利第5,710,145号及欧洲专利第776895 B1号中)；及12-(2-氰乙基)-6,7,12,13-四氢-13-甲基-5-氧代-5H-吲哚并(2,3-a)吡咯并(3,4-c)-咔唑(CAS号136194-77-9，获自
Figure BDA00002182290800061
且描述于美国专利第5,489,608号中)。
抑制PKC活性的另一种替代法是藉由使用核酸策略，诸如靶向一或多种PKC同种型的反义或小型干扰RNA(siRNA)(例如，PKC-α反义寡核苷酸，阿朴卡森(aprinocarsen)(亦称为ISIS 3521/LY900003))。
以下化合物适用于下述实验中，且其中的任一者可获自商品来源(例如
Figure BDA00002182290800062
)或采用描述于下文所引用的对应参考文献(等)中的制法制得。
化合物A(IKKb抑制剂)-对照组：N-[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-哌啶基]-4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺(CAS号778646-25-6)，其描述于美国专利第7,615,562号中，该专利是以引用的方式并入本文中。
Figure BDA00002182290800063
化合物A
MLN120B(IKKb抑制剂)-对照组：N-(6-氯-7-甲氧基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基烟酰胺(CAS号783348-36-7)，其描述于PCT公开案第WO 04/092167号及美国公开案第2004/0235839号中。
Figure BDA00002182290800071
MLN120B
索他洛尔(sotrastaurin)：3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]-1H-吡咯-2,5-二酮(AEB-071，CAS号425637-18-9)，其描述于“Drugs of theFuture”(未来药物),34(8)，第618至623页(2009)及美国专利第6,645,970号中，其等是以引用的方式并入本文中。
Figure BDA00002182290800072
AEB-071
化合物B：3-[2-氯-7-[(二甲氨基)甲基]-1-萘基]-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2,5-二酮(CAS号919992-85-1)，其描述于PCT公开案第WO 07/006533号及美国公开案第2008/0318975号中，该等公开案是以引用的方式并入本文中。
Figure BDA00002182290800081
(化合物B)
化合物C：3-[3-(4,7-二氮杂-螺[2,5]辛-7-基)-异喹啉-1-基]-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，其具有以下结构且描述于美国专利第7,235,555号的实施例69中。
Figure BDA00002182290800082
(化合物C)
化合物D：3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]吡咯-2,5-二酮，其具有以下结构且描述于PCT公开案第WO 2002/038561号的实施例70或美国专利第6,645,970号中。
Figure BDA00002182290800083
(化合物D)
鲁伯斯塔：(9S)-9-[(二甲氨基)甲基]-6,7,10,11-四氢-9H,18H-5,21:12,17-二亚甲基二苯并[e,k]吡咯并[3,4-h][1,4,13]氧杂二氮杂环十六碳炔-18,20(19H)-二酮，(LY-333531，CAS号169939-94-0)，其具有以下结构且描述于美国专利第5,698,578号中，该专利是以引用的方式并入本文中，及欧洲专利第776895 B1号中的甲磺酸盐。
Figure BDA00002182290800091
LY-333531
PKC抑制剂的PKC抑制活性可依同种异体基因混合淋巴细胞反应(MLR)检测法测定。MLR检测法可依据熟习此项相关技术者悉知的方法(例如欧洲公开案第1337527A1号中所述的小鼠或人类MLR检测)进行。
在一较佳实施方式中，PKC抑制剂在MLR检测中显示小于约1μM，较佳小于约10nM的IC50值。
Davis等人识别出导致BCR信号传导慢性活性的BCR共受体CD79A/B中的突变。参见Davis,R.E.,“Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse largeB-cell lymphoma”(弥漫性大B细胞淋巴瘤中的慢性活性B细胞受体信号转导)，Nature,463(7277),88-94(2010)。为测试PKC抑制剂在治疗B细胞淋巴瘤中的用途，在含B细胞淋巴瘤细胞株的分析板上评估PKC抑制剂的效应。其中包括GC及ABC亚型的DLBCL细胞株，且证实三种ABC DLBCL细胞株(OCI-Ly10、HBL1及TMD8)在CD79A/B的ITAM基序上出现突变。参见Davis,E.R.等人，“Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma”(弥漫性大B细胞淋巴瘤中的慢性活性B细胞受体信号转导)，Nature,463,88-94(2010))。
使用两种药理学PKC抑制剂：(i)泛PKC抑制剂索他洛尔(sotrastaurin)(亦称为AEB071)及(ii)PKCa/b选择性化合物3-[2-氯-7-[(二甲氨基)甲基]-1-萘基]-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2,5-二酮(文中称为“化合物B”)，以评估若干种弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)株的增殖。使用该等IKKb选择性抑制剂N-(6-氯-7-甲氧基-9H-β-咔啉-8-基)-2-甲基烟酰胺(文中称为“MLN120B”)及N-[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-哌啶基]-4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺(文中称为“化合物A”)作为对照组化合物。藉由PKC抑制剂(A)索他洛尔(sotrastaurin)(AEB071)或(B)化合物B；IKKb抑制剂(C)MLN120B或(D)化合物A处理ABC DLBCL细胞株(OCI-LY3、OCI-LY 10、HBL 1、U2932、TMD8、Su-DHL2)及GC DLBCL细胞株(Su-DHL4、DB、K-422)5天。以含于100μL的5000个细胞/孔，将细胞涂覆于96孔板(康宁公司(Corning)，#3358)并藉由浓度为160nM至20μM(2×稀释液)的DMSO或抑制剂处理。在5天处理之后，藉由
Figure BDA00002182290800101
发光细胞存活率检测试剂(普洛麦格公司(Promega),G7573)溶解细胞，将溶胞物转移至不透明96孔板(康宁公司,#3971)中，然后采用Envision读取发光信号。相对于中值DMSO信号计算生长%。
GC亚型细胞大体上对IKK及PKC抑制剂两者均不敏感，且在Su-DHL4及DB细胞中，半数最大生长抑制浓度(IC50)大于10μM，此点是与此亚型不具有失调的NFkB路径活化的观点一致(下表1B)。虽然所有ABC DLBCL细胞株均对IKK抑制剂敏感，但其等对于PKC抑制剂的反应变化很大(下表1A)。对PKC抑制剂不敏感的细胞株OCI-Ly3及Su-DHL2已有报告指出其分别在CARD11及A20出现突变。尽管其对IKKβ抑制作用敏感，但在使用PKC抑制剂的生长检测法中，此两种细胞株均显示大于10μM的IC50值(图1及下表1A)。此等致癌病变被认为是作用在CBM-NFkB信号传导的PKCβ下游，此事实成为其不敏感性的基本分子原理。最新报告显示，PKC抑制剂(下表1A)展现中间物敏感性的U2932细胞具有TAK1突变，尽管实验上尚未证实其等的致癌本质。参见Compagno,M.等人，“Mutations of multiple genes cause deregulation of NF-κB in diffuse largeB-cell lymphoma”(弥漫性大B细胞淋巴瘤中多基因突变导致NF-κB失调)，Nature,459(7247),717-722(2009))。反之，证实具有CD79A/B突变的HBL1、TMD8及OCI-Ly10细胞对这两种PKC抑制剂极度敏感，且IC50值为0.2至1.0μM(图1A、B)，表示此等细胞株依赖于CARD11上游的BCR信号转导。以下表1A及1B显示指定化合物在指定细胞株中的生长抑制IC50值，其等是藉由测定ATP浓度(Cell Titer Glo)测得。测得的IC50值为使细胞生长减少50%时的化合物浓度。有关AEB071的原始数据的代表性曲线示于图1中。ND表示无法测定此化合物的IC50值。
表1A
Figure BDA00002182290800111
表1B
Figure BDA00002182290800112
本发明证实通过CD79A/B的慢性活性BCR传导信号对PKCβ的催化活性具有强烈依赖性，且证实以泛PKC或PKCa/b选择性抑制剂在抑制具有产生慢性活性BCR信号传导的分子损伤的癌生长中的用途。
利用PKC抑制剂减少CD79突变细胞中的NFkB路径信号传导
NFkB路径的组成性活化为ABC DLBCL细胞的分子印记，且是其增殖及存活率所必需。参见Davis,R.E.等人，J Exp Med,194(12),1861-1874(2001)。监测NFkB路径基因因应AEB071处理的表达，以证实其因应PKC抑制性的生长抑制效应是通过调控NFkB路径信号传导而介导。使用NFkB路径所诱发的细胞激素IL-6作为标记物，来探讨PKC抑制剂对NFkB路径的调控作用。参见Lam,L.T.等人，Blood 111(7):3701-13(2008)。为了测定IL-6mRNA含量，使细胞涂覆于6孔板的2ml培养基中，2M/ml，然后，利用10nM至10uM(4×稀释液)的DMSO或抑制剂处理24小时。根据制造商的指示，采用RNeasy试剂盒(恰根公司(Qiagen),#74104)收获全RNA，并采用高容量cDNA试剂盒(High Capacity cDNAkit)(ABI,#4368814)，自1μg全RNA中得到cDNA。采用Δ-ΔCt法，使用Taqman探针(ABI:IL-6，Hs00174131_m1)与基因表达主混物(Master Mix)(ABI,4369510)一起测定相对于内源性对照组基因(ABI:TBP，4326322E)及DMSO对照组的IL-6mRNA表达量。AEB071处理导致CD79突变型细胞株OCI-Ly10、HBL1及TMD8中的IL-6mRNA表达随剂量变化而减少；然而，在突变体CARD11细胞株OCI-Ly3中，IL-6mRNA表达不受影响(图2A)。然后，利用两种额外的PKC抑制剂(化合物B及LY333531)处理TMD8细胞，此举亦导致IL-6mRNA表达随剂量变化而减少，证实IL-6调控作用为PKC抑制剂的靶效应(图2B)。
可利用细胞分泌IL-6的事实监测细胞上清液中IL-6含量。可藉由QuantikineELISA，采用经处理细胞的上清液测定IL-6分泌。细胞经过洗涤且依100μl100,000个细胞/孔涂覆于含新鲜配制培养基的圆底96孔板(康宁公司(Corning),#3358)中。然后，利用DMSO或浓度为80nM至10μM(2×稀释)的抑制剂处理该等细胞，且于37℃下培养48小时。接着，将条件培养基转移至V型底96孔板(纽克公司(Nunc),#12565436)。根据制造商说明书，藉由Quantkine比色ELISA试剂盒(R&D Systems,#D6050)测定IL-6分泌含量。对于IL-6ELISA，利用新鲜配制培养基依1:2稀释条件培养基(例外：不稀释HBL1条件培养基，依1:1使用)，图2中，各剂量的IL-6分泌量是以相对于DMSO处理细胞的IL-6分泌量的百分率形式表示。在所测试的所有ABC DLBCL细胞株中，IKKb抑制剂的处理使得IL-6分泌强烈减少(图2C)。TMD8及HBL1细胞中，PKC抑制剂AEB071及化合物B(IC50<0.2μM)强烈抑制IL-6分泌。值得注意地，PKC抑制剂对于CARD11突变细胞株OCI-Ly3的IL-6(及IL-10)分泌没有影响，此点是与生长试验中该等细胞对PKC抑制剂不具敏感性相关(图2D)。重要的是，敏感细胞株中，抑制NFkB信号传导所需的浓度(由IL-6分泌测得)是与生长抑制检测中的IC50具有密切相关性，因此证实PKC抑制剂的生长抑制效应是由NFkB路径抑制性介导。
OCI-LY10及OCI-LY3细胞株获自Dr.Mark Minden实验室(加拿大多伦多大学(University of Toronto,Canada))。HBL1及TMD8细胞分别获自Martin Dyer博士(英国莱斯特大学(University ofLeicester,UK))及Georg Lenz博士(德国柏林夏洛特(Charite Berlin,Germany))。DB细胞获自ATCC(USA)且U2392、K422及SU-DHL4获自DSMZ(德国)。
体内CD79突变型ABC DLBCL对PKC抑制的敏感性：
在采用皮下TMD8异种移植模型的体内条件中，CD79突变型ABC DLBCL亦显示对PKC抑制敏感。SCID-米白色雌性小鼠购自查尔斯河实验室(CharlesRiver Labs,Wilmington MA)且饲养在具有12小时光周期的温度及湿度控制内，并可自由取食及饮水。小鼠在右背侧腋区经皮下植入含于50%基质胶(BDBiosciences,#354234)中的10x106个TMD8细胞，且在肿瘤尺寸平均为~160mm3(植入后第21天)时，将动物随机分成治疗组。利用含于D5W中的20%PEG400及4.5%0.1M HCl调配AEB071。利用量径器以2维方式测量肿瘤体积并依(长×宽2)/2计算。治疗期间，每周用量径器测量动物2次，以监测对于肿瘤生长的效应。相较于经运载体治疗的动物，AEB071的每日口服剂量(80mg/kg,tid)使肿瘤生长受到显著抑制，T/C为17%(p<0.05)(参见图3A)。T/C百分率是以处理组动物的肿瘤体积变化平均值除以运载体组动物的体积肿瘤变化平均值并乘以100来计算。数据是以平均值±平均标准误差表示，且依据斯氏t检验法，p<0.05，在统计学上认为差异明显。
在体内试验的PD组中，监测IL-10应AEB071处理的mRNA表达，来证实应PKC抑制性的生长抑制效应是由调控NFkB路径信号传导而介导。如上述在小鼠中植入TMD8细胞，且在肿瘤体积达到~160mm3时，给予单次剂量80mg/kg的AEB071。在单次剂量的AEB071之后1小时或8小时，收获肿瘤样本，且在液氮中快速冷冻。组织样本经过均质化且采用组织裂解器II(TissueLyser II，恰根公司(Qiagen),85300)，藉由试剂DX(恰根公司,19088)在RLT缓冲液(恰根公司，#74104)中裂解细胞。根据制造商的指示，采用RNeasy试剂盒(恰根公司,#74104)收获全RNA，并采用高容量cDNA试剂盒(ABI,#4368814)，自1μg全RNA中得到cDNA。采用Δ-ΔCt法，一起使用IL-10Taqman探针(ABI，Hs00174086_m1)与基因表达主混物(ABI,4369510)，相对于内源性对照组基因(ABI:TBP，4326322E)及DMSO对照组，测定IL-10的mRNA表达量。AEB071处理法在处理后8小时导致异种移植肿瘤组织的IL-10mRNA表达减少。与AEB071下调NFkB目标基因的体外动力学一致，在处理仅1小时之后，IL-10mRNA表达不受影响(参见图3A)。
PKC抑制剂与mTOR抑制剂间的协同作用
以组合形式使用泛PKC抑制剂(索他洛尔(sotrastaurin)(亦称为AEB071))及mTOR选择性抑制剂RAD001，来证实活体外CD79突变型ABC DLBCL株TMD8的增殖。使细胞涂覆于96孔板(康宁公司(Corning)，#3358)，100μL，5000个细胞/孔，且以各12μL 10×浓度(AEB071的最终浓度为63nM至1μM，及RAD001为3nM至50nM；2×稀释液)的抑制剂或DMSO，依6×6矩阵的形式处理。在处理后5天，藉由
Figure BDA00002182290800141
发光细胞存活率检测试剂(普洛麦格公司(Promega)，G7573)溶解细胞，将溶胞物转移至不透明96孔板(康宁公司，#3971)中，然后采用Envision读取发光信号。采用Chalice软件(已自CombinatoRx取得使用权)分析数据。相对于DMSO信号，计算AEB071及RAD001的6×6剂量矩阵的抑制值%。藉由比较组合剂量反应与单一剂量反应，来确定其协同作用。在剂量矩阵的两面均包含相同化合物时，Loewe加成性(亦称为“剂量加成性”)描述两种试剂间的折衷关系。AEB071及RAD001的剂量矩阵的ADD超量抑制图(ADD Excess Inhibition plot)显示，该抑制性超过该两种化合物组合时所期望的加成效应。采用60%抑制性的代表性等效线图绘图说明AEB071及RAD001的组合相对于Loewe加成性的协同作用。等效线图是将沿着等效轮廓到达60%抑制性时所需要的剂量与沿着基于剂量加成性模式(由笔直对角线表示)的预测轮廓所得到的剂量作比较(参见图4)。可依据组合指数(CI)测量协同作用，该指数的定义为以组合形式达到指定抑制程度时所需的药物对对应的单一试剂浓度的总比率。AEB071与RAD001的组合在TMD8细胞株中显示
Figure BDA00002182290800142
的协同作用。此发现支持PKC抑制剂与mTOR选择性抑制剂的合理组合在慢性BCR路径活化作用中的效应(包括CD79A/B突变的DLBCL)。
药物组合物
就本发明的用途而言，PKC抑制剂一般是调配成药物组合物之后才给药。因此，本发明的另一方面为含PKC抑制剂及一或多种药学上可接受载体的药物的制法。该药物组合物是藉由习此相关技术者常规制程制得。
如熟习此项相关技术者悉知，文中所用术语“药学上可接受载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐类、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、增甜剂、矫味剂、染料及其类似物及组合(参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第18版马克印刷公司(Mack Printing Company),1990，第1289至1329页)。除了任何公知与活性成分不兼容的载体外，其均可用于治疗或药物组合物中。
术语PKC抑制剂的“治疗有效量”是指可引起个体的生物或医学反应(例如减小或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、减轻病况、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等)的PKC抑制剂用量。在非限制性实施方式中，术语“治疗有效量”是指当给予个体时，可有效达成下列各项的PKC抑制剂用量：(1)至少部分减轻、抑制、预防及/或改善(i)藉由抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤)生长所介导的病况或症状或疾病，或(ii)与此活性相关的病况或症状或疾病，或(iii)特征为此抑制的活性(正常或异常)的病况或症状或疾病；或(2)减少或抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤)的生长。
文中所用术语“治疗有效量”是指本发明化合物在给予细胞(或组织)或非细胞生物物质(或介质)时可有效至少部分减少或抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤)生长时的用量。
文中所用术语“个体”是指动物。一般，此动物为哺乳动物。个体亦指例如灵长类(例如人类(男性或女性))、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟，等等。在一些实施方式中，个体为灵长类。在又一实施方式中，个体为人类。
文中所用术语“抑制”或“抑制性”是指减缓或压制所指定的病况、症状、或病症或疾病，或明显降低生物活性或过程的基线活性。
文中所用术语任何疾病或病症的“治疗”、“处理”或“疗法”是指(i)缓解疾病或病症(即减缓或制止或减小疾病的进展或其中至少一种临床症状)；(ii)减轻或缓解至少一种身体检查参数，包括彼等可能无法从患者辨别的参数；(iii)在身体上(例如可辨别症状的稳定)、生理学上(例如物理参数的稳定)，或在两者上调控疾病或病症；或(iv)预防或延迟疾病或病症的发病或发展或进展。一般，术语“处理”或“治疗”描述患者的管理或照护，以抗击疾病、病况、或病症，且包括给予PKC抑制剂，以防止症状或并发症的发病，减轻症状或并发症，或消除疾病、病况或病症。
如文中所用的，若该个体可在生物学上，医学上或生活质量上从此治疗中获益，则该个体“需要”治疗(较佳为人类)。
本发明的另一方面提供一种以PKC抑制剂在制造药物上的用途，该药物用于治疗特征为抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤)生长或抑制具有产生慢性活性BCR信号传导的分子损伤的癌生长的个体病症或疾病。
可针对诸如口服、非经肠给予及经直肠给予等特定给药方式调配药物组合物。此外，本发明药物组合物可制成固体形式(包括(但不限于)胶囊、锭剂、丸剂、颗粒、粉剂或栓剂)或液体形式(包括(但不限于)溶液、混悬液或乳液)。该等药物组合物可经历常规医药操作(诸如灭菌)且/或可包含常规惰性稀释剂、润滑剂(或缓冲剂)，以及佐剂(诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂及缓冲液，等)。
一般，药物组合物为锭剂或明胶胶囊，其中包含活性成分及以下成份：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素及/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐及/或聚乙二醇；针对锭剂而言，亦包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及/或聚乙烯吡咯烷铜；若需要可包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或发泡混合物；及/或
e)吸收剂、着色剂、香料及增甜剂。
锭剂可为依据文献悉知方法的膜衣型或肠溶衣型中的任一者。
适用于口服的合适组合物包括呈锭剂、糖锭、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊或糖浆或酏剂形式的有效量PKC抑制剂。计划供口服用的组合物是根据适用于制造药物组合物的任何文献中所悉知方法制得，且该等组合物可包含一或多种选自增甜剂、矫味剂、着色剂及防腐剂的试剂，以提供医药上美观且适口的制剂。锭剂可包含与适用于制造锭剂的无毒的药学上可接受赋形剂混合的活性成分。该等赋形剂为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化及崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。该等锭剂是未经包衣或藉由已知技术包衣，以延迟胃肠道中的崩解及吸收，且由此提供长时间的持续作用。例如，可采用延时物质，诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。口服用调配物可呈硬明胶胶囊形式存在，其中活性成分是与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈软明胶胶囊形式存在，其中活性成分是与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
一些可注射组合物为水性等渗溶液或混悬液，且栓剂宜由脂肪性乳液或混悬液制得。该等组合物可经灭菌且/或包含佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、助溶剂、调节渗透压的盐及/或缓冲液。此外，其等亦可包含其他具治疗价值的物质。该等组合物分别是根据常规混合、粒化或包衣方法制得，且包含约0.1至75%或约1至50%的活性成分。
适用于经皮施用的合适组合物包括有效量的PKC抑制剂与合适载体。适用于经皮递送的载体包括帮助输送通过主体皮肤的可吸收的药学上可接受溶剂。例如，经皮装置是呈绷带的形式，其包括衬底构件、含有化合物与视需要选用的载体的储槽、可视需要选用的速率控制壁障供长期依控制及预定速率递送化合物至主体皮肤、及将装置紧固在皮肤上的构件。
适于局部应用于例如皮肤及眼部的合适组合物包括例如适于呈气雾剂或类似形式递送的水溶液、混悬液、油膏、乳霜、凝胶或可喷洒调配物。该等局部递送是统特别适用于皮肤施用，例如，用于治疗皮肤癌，例如呈防晒霜、乳液、喷雾及类似形式的防护用途。因此，其等特别适用于局部用途，包括文献中常规化妆品、调配物。其等可包含增溶剂、稳定剂、增渗剂、缓冲剂及防腐剂。
如文中所用的局部施用法亦可与吸入或鼻内施用法相关。其等可呈干粉(单独、混合物(例如与乳糖的干掺合物)形式或(例如与磷脂)混合组成的颗粒形式中的任一者)的形式，从干粉吸入器递送，或呈气溶胶喷雾形式，在有或没有使用合适的推进剂下，藉由加压容器、泵、喷洒器、喷雾器或雾化器递送。
对于约50至70kg的个体，本发明药物组合物或组合物可呈约1至1000mg的活性成分，或约1至500mg或约1至250mg或约1至150mg或约0.5至100mg，或约1至50mg的活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合物的治疗有效剂量是取决于个体的物种、体重、年龄及所治疗的个别病况、病症或疾病或其严重度。医师(熟习相关技术的临床医师或兽医)很容易即可决定预防、治疗或抑制病症或疾病进展时所需要的各活性成分的有效量。
以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。本发明化合物可呈溶液(例如水溶液)形式在活体外施用，及可例如呈混悬液或水溶液形式，在活体内经肠、非经肠(宜经静脉内)施用。活体外剂量可介于约10-3莫耳浓度至10-9莫耳浓度的范围内。活体内治疗有效量可根据给予路径改变，在约0.1至500mg/kg之间(或约1至100mg/kg之间)。
在一些实施例中，可能宜由PKC抑制剂与额外抗癌药剂或一般用于化学疗法中的附加疗法组合给予。PKC抑制剂可能与一或多种其他治疗剂同时给药，或在给予一或多种其他治疗剂之前或之后给药。PKC抑制剂与其他一或多种药剂可藉由相同或不同给药途径分开给予，或形成相同药物组合物一起给药。例如，可将PKC抑制剂加至现行标准照护法中，其包括用于治疗非霍奇金淋巴瘤(亦称为R-CHOP)的与抗-CD20抗体利妥昔(rituximab)及化学疗法的联合疗法。其他合适的额外抗癌试剂包括mTOR抑制剂、PI3K抑制剂及JAK抑制剂。
合适的mTOR抑制剂包括西罗莫司脂化物(Temsirolimus)(由Pfizer以商标名称
Figure BDA00002182290800181
出售)、地磷莫司(ridaforolimus)(正式名称为狄弗利斯(deferolimus)，二甲基次膦酸(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六烷-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己酯(亦称为AP23573及MK8669)，且描述于PCT公开案第WO 03/064383号中)、依维莫司(everolimus)(由诺华公司以商品名
Figure BDA00002182290800191
出售且亦称为“RAD001”)、雷帕霉素(Rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))、OSI-027(OSI药品)及WO 06/090167；WO 06/090169；WO 07/080382；WO 07/060404；及WO 08/023161中所述的化合物。特别有用的mTOR抑制剂为依维莫司(everolimus)(RAD001)。
合适的PI3K抑制剂包括渥曼青霉素(wortmannin)、WO 06/044453中所述的17-羟基渥曼青霉素类似物、4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(亦称为GDC 0941且描述于PCT公开案号WO09/036082及WO 09/055730中)、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(亦称为BEZ 235或NVP-BEZ 235，且描述于PCT公开案第WO 06/122806号中)、(S)-1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(描述于PCT公开案第WO 2008/070740号中)、LY294002(获自埃克森药化(Axon Medchem)的2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-1-苯并哌喃-4-酮)、PI 103盐酸盐(获自埃克森药化的盐酸3-[4-(4-吗啉基吡啶并-[3′,2′:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚)、PIK 75(获自埃克森药化的盐酸N′-[(1E)-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚甲基]-N,2-二甲基-5-硝基苯磺酰肼)、PIK 90(获自埃克森药化的N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢-咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-烟碱酰胺)、GDC-0941双甲磺酸盐(获自埃克森药化的双甲磺酸2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶)、AS-252424(获自埃克森药化的5-[1-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-亚甲-(Z)-基]-四氢噻唑-2,4-二酮)，及TGX-221(获自埃克森药化的7-甲基-2-(4-吗啉基)-9-[1-(苯基胺基)乙基]-4H-吡啶并-[1,2-a]嘧啶-4-酮)、XL-765及XL-147。
合适的janus相关激酶(JAK)抑制剂(例如JAK1、JAK2或JAK3抑制剂)包括(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(亦称为INCB018424且由Lin,Z.等人描述于Organic Letters“Enantioselective Synthesisof J anus Kinase Inhibitor IN CB018424 via an Organocatalytic Aza-MichaelReaction”(通过有机催化的氮杂麦克反应对映体选择性合成Janus激酶抑制剂INCB018424)，11(9),1999-2002(2009)中)，及N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]-苯磺酰胺(亦称为TG101348且描述于PCT公开案第WO 2007/053452号中)、N-[4-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基胺基)嘧啶-2-基]硫烷基]苯基]酰胺环丙烷羧酸(亦称为MK 0457、妥色替(Tozasertib)及VX 680)、2,3,9,10,11,12-六氢-10-羟基-10-(羟甲基)-9-甲基-[9S-(9α,10β,12α)]-9,12-环氧-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3′,2′,1′-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮芳辛-1-酮(亦称为CEP 701及乐替尼(Lestaurtinib))、3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(亦称为CP-690550)、(N-(氰基甲基)-4-[2-[[4-(4-吗啉基)苯基]胺基]-4-嘧啶基]-苯甲酰胺(亦称为CYT387且描述于Burns,C.J.等人，Bioorg Med Chem Lett 19,5887-5892(2009)中)、XL-019(CAS#1123889-86-0)、SB-1518(CAS#1138325-13-0)及PCT公开案号WO 08/148867及WO 07/071393中所述的化合物。较佳地，JAK抑制剂为选择性JAK2抑制剂、选择性JAK1及/或JAK2抑制剂、选择性JAK1及/或JAK3抑制剂或选择性JAK2及/或TYK2抑制剂。
本发明的另一方面为含有PKC抑制剂及至少一种其他治疗剂(或药剂)的产品，其等是以组合制剂形式，供同时、分别或依次用于疗法用途中，以抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤))的生长或抑制具有导致慢性活性BCR信号传导的分子损伤的癌生长。
在本发明的联合治疗中，PKC抑制剂及其他治疗剂可由相同或不同的制造商制造及/或调配。此外，例如，在依次给予本发明化合物及其他治疗剂期间，PKC抑制剂及其他治疗剂(或药剂)可：(i)在将组合产品让与医师的前先合并成联合疗法(例如，若呈包括本发明化合物及其他治疗剂的试剂盒)；(ii)在即将给药前才由医师自己(或在医师的指导下)合并成联合疗法；(iii)由患者自己合并成联合疗法。
因此，本发明提供一种以PKC抑制剂在治疗藉由抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤))介导的疾病或病况或在抑制具有导致慢性活性BCR信号传导的分子损伤的癌生长上的用途，其中制备此药物，供与另一种治疗剂一起给药。本发明亦提供一种以另一种治疗剂在治疗藉由抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤))所介导的疾病或病况或用于抑制具有导致慢性活性BCR信号传导的分子损伤的癌生长上的用途，其中此药物是与PKC抑制剂一起给予。

Claims (32)

1.一种藉由为需要此种治疗的患者给予PKC抑制剂抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤生长的方法。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤是CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述PKC抑制剂选自下组：
索他洛尔；
3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]-1H-吡咯-2,5-二酮；
3-[2-氯-7-[(二甲氨基)甲基]-1-萘基]-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2,5-二酮；
3-[3-(4,7-二氮杂-螺[2,5]辛-7-基)-异喹啉-1-基]-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮；
3-[2-氯-7-[(二甲氨基)甲基]-1-萘基]-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2,5-二酮；和
(9S)-9-[(二甲氨基)甲基]-6,7,10,11-四氢-9H,18H-5,21:12,17-二亚甲基二苯并[e,k]吡咯并[3,4-h][1,4,13]氧杂二氮杂环十六碳炔-18,20(19H)-二酮；
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述PKC抑制剂是选择性PKCa/b抑制剂。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述选择性PKCa/b抑制剂选自下组：
3-[2-氯-7-[(二甲氨基)甲基]-1-萘基]-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2,5-二酮；和
(9S)-9-[(二甲氨基)甲基]-6,7,10,11-四氢-9H,18H-5,21:12,17-二亚甲基二苯并[e,k]吡咯并[3,4-h][1,4,13]氧杂二氮杂环十六碳炔-18,20(19H)-二酮；
或其药学上可接受的盐。
6.PKC抑制剂在抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤生长中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤是CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤。
8.如权利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述PKC抑制剂选自下组：
索他洛尔；
3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]-1H-吡咯-2,5-二酮；
3-[2-氯-7-[(二甲氨基)甲基]-1-萘基]-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2,5-二酮；
3-[3-(4,7-二氮杂-螺[2,5]辛-7-基)-异喹啉-1-基]-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮；
3-[2-氯-7-[(二甲氨基)甲基]-1-萘基]-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2,5-二酮；和
(9S)-9-[(二甲氨基)甲基]-6,7,10,11-四氢-9H,18H-5,21:12,17-二亚甲基二苯并[e,k]吡咯并[3,4-h][1,4,13]氧杂二氮杂环十六碳炔-18,20(19H)-二酮；
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述PKC抑制剂是选择性PKCa/b抑制剂。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述选择性PKCa/b抑制剂选自下组：
3-[2-氯-7-[(二甲氨基)甲基]-1-萘基]-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2,5-二酮；和
(9S)-9-[(二甲氨基)甲基]-6,7,10,11-四氢-9H,18H-5,21:12,17-二亚甲基二苯并[e,k]吡咯并[3,4-h][1,4,13]氧杂二氮杂环十六碳炔-18,20(19H)-二酮；
或其药学上可接受的盐。
11.一种藉由为需要此种治疗的患者给予下述物质抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤生长的方法：
(i)PKC抑制剂；和
(ii)至少一种额外药剂。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述额外药剂是mTOR抑制剂、PI3K抑制剂或JAK抑制剂。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述额外药剂是mTOR抑制剂。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述额外药剂是PI3K抑制剂。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述额外药剂是JAK抑制剂。
16.如权利要求11、12、13、14或15所述的方法，其特征在于，所述PKC抑制剂和所述额外药剂同时给予。
17.如权利要求11、12、13、14或15所述的方法，其特征在于，所述PKC抑制剂和所述额外药剂顺次给予。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述PKC抑制剂是选择性PKCa/b抑制剂。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述PKC抑制剂是选择性PKCa/b抑制剂。
20.一种藉由为需要此种治疗的患者给予药物组合物抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤生长的方法，所述药物组合物包含PKC抑制剂和药学上可接受的载体。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种额外药剂。
22.如权利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述额外药剂是mTOR抑制剂、PI3K抑制剂或JAK抑制剂。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述PKC抑制剂是选择性PKCa/b抑制剂。
24.一种藉由为需要此种治疗的患者给予第一组合物和第二组合物抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤生长的方法，其中
(i)所述第一组合物包含PKC抑制剂和药学载体；和
(ii)所述第二组合物包含至少一种额外药剂和药学载体。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述额外药剂是mTOR抑制剂、PI3K抑制剂或JAK抑制剂。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述额外药剂是mTOR抑制剂。
27.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述额外药剂是PI3K抑制剂。
28.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述额外药剂是JAK抑制剂。
29.如权利要求24、25、26、27或28所述的方法，其特征在于，所述PKC抑制剂和所述额外药剂同时给予。
30.如权利要求24、25、26、27或28所述的方法，其特征在于，所述PKC抑制剂和所述额外药剂顺次给予。
31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述PKC抑制剂是选择性PKCa/b抑制剂。
32.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述PKC抑制剂是选择性PKCa/b抑制剂。
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