CN102816100A - 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种结构式如I所示的化合物的晶型A及其制备方法和用途。所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：3.2±0.2°，5.4±0.2°，11.3±0.2°，16.7±0.2°，19.3±0.2°，19.8±0.2°，20.7±0.2°，22.8±0.2°和28.3±0.2°。

Description

一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R，E)-3-羟基-4-苯氧丁基-1-烯基)环戊基)-N-乙基-5-七烯胺(化合物I)与青光眼类药物拉坦前列素(Latanorost)、比马前列胺(Bimatoprost)和曲沃前列素(Travoprost)结构相似，具有良好的应用前景。其中US2008269332A1已报道化合物I具有促进睫毛和眉毛增长的作用。但是有关该化合物晶型尚未有任何研究报道。

发明人参照类似文献US2005209337A1报道的方法制备得到化合物I的粗品，然后经过柱层析分离纯化后，再减压浓缩至干，得到一极其粘稠的物质，并且无论存放到任何低温下(约-70到0℃)，均是粘稠状的物质，未发生任何的固化或晶体化。

上述粘稠物质取样或分装时呈现纤丝状，故难以分装和定量。更为不利的是，由于其粘度高，难以减压浓缩除去残留溶剂，导致残留溶剂显著超标，这显然不利于工业化生产的要求。

通常前列腺素类化合物稳定性较差，需要保存在-20℃以下，从化合物稳定性和纯度的方面考虑，本领域迫切需要获得了一种化合物I的稳定晶型。

发明内容

本发明旨在提供一种化合物I的稳定的新晶型。

本发明的另一个目的是提供所述化合物I的新晶型的制备方法。

本发明的再一个目的是提供所述化合物I的新晶型的用途。

本发明的第四个目的是提供一种含有所述化合物I的新晶型的药物组合物或化妆品。

在本发明的第一方面，提供了一种化合物的晶型A，所述化合物的结构如式I所示，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：5.4±0.2°，19.8±0.2°和20.7±0.2°；

较佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：3.2±0.2°，11.3±0.2°，16.7±0.2°，19.3±0.2°，22.8±0.2°和28.3±0.2°；更佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：10.9±0.2°，13.7±0.2°，17.6±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，21.5±0.2°，22.3±0.2°，23.9±0.2°，30.4±0.2°；最佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：6.3±0.2°，12.5±0.2°，14.5±0.2°，24.7±0.2°，26.0±0.2°.26.5±0.2°，27.2±0.2°，27.7±0.2°，30.8±0.2°，32.4±0.2°，35.2±0.2°，41.1±0.2°。

所述晶型A的差示扫描量热法图谱(DSC)上在28℃-57℃有最大峰值；较佳地，在44.09℃具有最大峰值；更佳地，所述晶型A有如图2所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。

所述晶型A有如图3所示的红外光谱。

所述晶型A的高效液相色谱(HPLC)纯度高于98.5％。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物I的晶型A的制备方法，所述的方法包括步骤：

(1)将如式I所示化合物的粗品和选自下述溶剂中的一种溶剂混合，得到溶液1：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或乙酸叔丁酯；和

(2)搅拌并使溶液1降温，得到如上所述的本发明提供的化合物I的晶型A。

在上述制备方法的步骤(1)中，所述混合温度在30-80℃；优选40-50℃。

在上述制备方法的步骤(1)中，所述如式I所示化合物的粗品和溶剂的混合重量体积比为1∶2-50(g∶ml)；优选1∶5-20(g∶ml)。

在上述制备方法的步骤(2)中，所述搅拌时间在1-50小时；优选5-10小时。

在上述制备方法的步骤(2)中，降温至零下25℃至25℃；优选零下5℃至5℃。

在本发明的第三方面，提供了另一种如上所述的本发明提供的化合物I的晶型A的制备方法，所述的方法包括步骤：

(1′)将如式I所示化合物的粗品和选自下述溶剂中的一种溶剂混合，得到溶液1′：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或乙酸叔丁酯；

(2′)将溶液1′和低极性溶剂混合，得到溶液2′；和

(3′)搅拌并使溶液2′降温，得到如上所述的本发明提供的化合物I的晶型A；

所述的低极性溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：戊烷、正己烷、环己烷、庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚和甲叔醚。

在上述制备方法的步骤(1′)中，所述混合温度在30-80℃；优选40-50℃。

在上述制备方法的步骤(1′)中，所述如式I所示化合物的粗品和溶剂的混合重量体积比为1∶2-50(g∶ml)；优选1∶5-20(g∶ml)。

在上述制备方法的步骤(2′)中，溶液1′和低极性溶剂的混合比例(v/v)为0.1-2∶1；优选0.5-1∶1。

在上述制备方法的步骤(3′)中，所述搅拌时间在1-50小时；优选5-10小时。

在上述制备方法的步骤(3′)中，降温至零下25℃至25℃；优选零下5℃至5℃。

在本发明的第四方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物I的晶型A的用途，用于制备促进毛发增长的药物或化妆品。

在本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物中含有如上所述的本发明提供的化合物I的晶型A和药学上可接受的载体。

在本发明的第六方面，提供了一种如上所述的本发明提供的药物组合物的制备方法，所述的方法包括步骤：

将如上所述的本发明提供的化合物I的晶型A和药学上可接受的载体混合，得到本发明提供的药物组合物。

在本发明的第七方面，提供了一种化妆品，所述的化妆品中含有如上所述的本发明提供的化合物I的晶型A和化妆品上可接受的载体。

在本发明的第八方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化妆品的制备方法，所述的方法包括步骤：

将如上所述的本发明提供的化合物I的晶型A和可接受的载体混合，得到本发明提供的化妆品。

据此，本发明获得了一种化合物I的稳定晶型。

附图说明

图1显示了本发明实施例制备得到的化合物I晶型A的X-射线粉末衍射图；其中有关各个峰的参数如下表所示：

图2显示了本发明实施例制备得到的化合物I晶型A的差示扫描量热法图(DSC)。

图3显示了本发明实施例制备得到的化合物I晶型A的红外光谱(IR)。

图4显示了本发明实施例制备得到的化合物I晶型A的HPLC纯度；其中有关各个峰的参数如下表所示：

	保留时间(min)	峰面积	含量
				1	5.032	29362	0.24％
2	5.382	11969902	99.07％
				3	6.776	82861	0.69％

具体实施方式

发明人通过深入研究，发现化合物I在丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或乙酸叔丁酯或其混合中形成均相溶液后，然后进行结晶，并通过变换结晶温度、摩尔浓度、冷却速率或搅拌情况、析晶时间等因素，发现化合物I析出单一晶型A。或在丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或乙酸叔丁酯或其混合中形成均相溶液后，然后用低极性溶剂，如戊烷、正己烷、环己烷、庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚和甲叔醚或其混合将化合物I溶液进行稀释后，然后进行结晶，并通过变换结晶温度、摩尔浓度、冷却速率或搅拌情况、结晶时间等因素，发现化合物I析出单一晶型A，进一步说明了晶型A是一种稳定的晶型，且这种方法的结晶收率高。

如本文所用，化学式或名称应当包括所有的光学和立体异构体，以及存在这些异构体和混合物的消旋混合物。

化合物I晶型A

发明人通过深入研究与探讨，惊人地发现，当化合物与极性溶剂混合形成均相溶液后，然后通过变换溶液结晶温度、摩尔浓度、搅拌情况等因素，或化合物与极性溶剂混合形成均相溶液后，然后用低极性溶剂进行稀释后，通过变换溶液结晶、摩尔浓度、搅拌情况等因素，均能够得到一种化合物I的晶型A，这说明了晶型A是一种独特的优势晶型。发明人然后通过简单的干燥方式，即能得到低残留溶剂和甚至不含有残留溶剂的化合物I的样品。因而避免了上述残留溶剂超标的缺陷，同时也避免了取样和分装困难的缺陷。发明人又惊奇地发现化合物I晶型A具有独特的稳定性，有利于保存。

本发明提供了一种如式I所示化合物的晶型A，并采用多种方式和仪器对其性质进行了研究。

“X射线粉末衍射”，又称“X射线多晶衍射(XRPD)”是目前用于测定晶型构造(即晶型)的常用试验方法。采用X射线粉末衍射仪，在X射线透过晶型时产生一系列衍射图谱，该图谱中不同的衍射线及其强度由一定结构的原子团所决定，由此确定晶型的具体晶型结构。

测定晶型的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使用BrukerD8Advanced型号的X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。

本发明的化合物I晶型A具有特定的晶型形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。具体而言，本发明的化合物I晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：5.4±0.2°，19.8±0.2°和20.7±0.2°；较佳地，在下述2θ角还有特征峰：3.2±0.2°，11.3±0.2°，16.7±0.2°，19.3±0.2°，22.8±0.2°和28.3±0.2°；更佳地，在下述2θ角还有特征峰：10.9±0.2°，13.7±0.2°，17.6±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，21.5±0.2°，22.3±0.2°，23.9±0.2°，30.4±0.2°；更佳地，在下述2θ角还有特征峰：3.2±0.2°，5.4±0.2°，6.3±0.2°，10.9±0.2°，11.3±0.2°，12.5±0.2°，13.7±0.2°，14.5±0.2°，16.7±0.2°，17.6±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，19.3±0.2°，19.8±0.2°20.7±0.2°，21.5±0.2°，22.3±0.2°，22.8±0.2°，23.9±0.2°，24.7±0.2°，26.0±0.2°.26.5±0.2°，27.2±0.2°，27.7±0.2°，28.3±0.2°，30.4±0.2°，30.8±0.2°，32.4±0.2°，35.2±0.2°和41.1±0.2。最佳地，所述具有与图1基本一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

“示差扫描量热分析”，又称“差示量热扫描分析”(DSC)是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。

DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用DSC Q20示差扫描量热分析仪，以10℃每分钟的升温速率，从25℃升温至200℃，获得晶型的DSC扫描图谱。

在本发明的一个实施方式中，采用DSC测得用本发明方法获得的化合物I晶型A在28-57℃附近具有最大峰值，优选在44.09℃具有最大峰值，更优选本发明的化合物I晶型A具有与图2基本一致的DSC图谱。

也可采用红外图谱法(IR)来确定晶型结构，其测定方法在本领域中是已知的。例如可采用PE Spectrum One B，以KBr∶样品＝200∶1压片，并在400～4000cm^-1范围扫描。本发明化合物I的晶型A的红外图谱显示以下波数有特征峰：3334.41cm^-1，3095.13cm^-1，3009.31cm^-1，2918.26cm^-1，2871.11cm^-1，2348.96cm^-1，2056.53cm^-1，1931.73cm^-1，1839.11cm^-1，1644.89cm^-1，1620.58cm^-1，1600.34cm^-1，1586.82cm^-1，1544.66cm^-1，1496.93cm^-1，1455.38cm^-1，1375.60cm^-1，1291.39cm^-1，1247.50cm^-1，1172.90cm^-1，1152.32cm^-1，1078.50cm^-1，1042.88cm^-1，1022.85cm^-1，995.88cm^-1，976.72cm^-1，919.73cm^-1，860.19cm^-1，813.79cm^-1，787.51cm^-1，754.58cm^-1，691.29cm^-1，664.37cm^-1，640.04cm^-1，591.44cm^-1，509.32cm^-1，459.83cm^-1和416.88cm^-1，优选具有与图3基本一致的红外图谱。

本发明的化合物I晶型A的高效液相色谱(HPLC)纯度高于98.5％，更优的高于99.0％。

化合物I晶型A的制备方法

本发明还提供了式I所示化合物的晶型A的制备方法。

在本发明提供的一种实施方式中，式I化合物的晶型A的制备方法包括以下步骤：

(1)将如式I所示化合物的粗品和溶剂1混合，得到溶液1；所述的溶剂1选自下组：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或乙酸叔丁酯；和

(2)使溶液1降温并搅拌，使式I化合物的晶型A析出。

步骤(1)中，所述混合应当在溶剂1的沸点以下进行，较佳地在30-80℃进行，更佳地在40-50℃。

步骤(1)中，式I所示化合物的粗品和溶剂1的混合比例(重量体积比)为1∶2-50(g∶ml)；优选1∶5-20。

步骤(1)中，溶液1是式I所示化合物的粗品和溶剂1充分混合、溶解后形成的均相溶液。

步骤(2)中所述的降温所至温度应当不低于溶液1的熔点，可以比步骤(1)的混合温度低25-80℃，较佳地降温至零下25℃至25℃；更佳地为零下5℃至5℃。

步骤(2)中所述的搅拌时间在1-50小时，较佳地在5-10小时。

在所述实施方式中，更佳地，在步骤(2)使式I化合物的晶型A析出后还包括步骤(3)：进行过滤，然后使用溶剂1洗涤1-4次(较佳地为2-3次)，干燥得到式I化合物的晶型A的固体。

步骤(3)中的洗涤可以使用本领域的常规方法进行，目的是为了去除少量杂质，即洗涤除去粘附在晶体表面上杂质。

步骤(3)中的干燥可以使用本领域的常规方法进行，例如但不限于，真空干燥和常压干燥。

在本发明提供的另一种实施方式中，式I化合物的晶型A的制备方法包括以下步骤：

(a)将如式I所示化合物的粗品和溶剂1混合，得到溶液1；所述的溶剂1选自下组：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或乙酸叔丁酯；

(b)将溶液1和溶剂2混合，得到溶液2；所述的溶剂2选自下组：戊烷、正己烷、环己烷、庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚、或甲叔醚；和

(c)使溶液2降温并搅拌，使式I化合物的晶型A析出。

步骤(a)中，所述混合应当在溶剂1的沸点以下进行，较佳地在30-80℃进行，更佳地在40-50℃。

步骤(a)中，式I所示化合物的粗品和溶剂1的混合比例(重量体积比)为1∶2-50(g∶ml)；优选1∶5-20。

步骤(a)中，溶液1是式I所示化合物的粗品和溶剂1充分混合、溶解后形成的均相溶液。

步骤(b)中，溶液1和溶剂2的混合应当在溶液2的沸点以下进行，较佳地就在步骤(a)中的混合温度下进行。

步骤(b)中，溶液1和溶剂2混合时，溶剂1和溶剂2的体积比为0.1-2∶1；较佳地为0.5-1∶1。

步骤(b)中，溶液2是溶液1和溶剂2充分混合、溶解后形成的均相溶液。

步骤(c)中所述的降温所至温度应当不低于溶液2的熔点，可以比步骤(a)或步骤(b)的混合温度低15-105℃，较佳地降温至零下25℃至25℃；更佳地为零下5℃至5℃。

步骤(c)中所述的搅拌时间在1-50小时，较佳地在5-10小时。

在所述实施方式中，更佳地，在步骤(c)使式I化合物的晶型A析出后还包括步骤(d)：进行过滤，然后使用溶剂1和溶剂2的混合溶剂洗涤1-4次(较佳地为2-3次)，干燥得到式I化合物的晶型A的固体。

较佳地，在步骤(d)中，溶剂1和溶剂2的混合体积比同步骤(b)中的一致。

步骤(d)中的洗涤可以使用本领域的常规方法进行，目的是为了去除少量杂质，即洗涤除去粘附在晶体表面上杂质。

步骤(d)中的干燥可以使用本领域的常规方法进行，例如但不限于，真空干燥和常压干燥。

化合物I晶型A的用途

本发明提供的式I化合物的晶型A稳定性好，可以作为原料药或日用化学品的原料，例如用于制备促进毛发增长的药物或化妆品。

所述的药物包括式I化合物的晶型A和药学上可接受的载体。所述药物可以根据不同给药途径而制备成各种剂型。这些剂型以下面方式之一施用：口服、喷雾吸入、透皮吸收等。另外需要指出，本发明式I化合物的晶型A的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物活性强度、服用、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。

所述化妆品包括式I化合物的晶型A和化妆品上可接受的载体。所述化妆品可以根据不同需要制备成各种形式，例如但不限于，洗发香波、发乳、护发用喷雾剂、或是烫发、养发产品中的添加物等。

定义

如本文所用，“如式I所示的化合物粗品”、“式I化合物的粗品”、或“化合物I的粗品”可以互换使用，都是指无定形态的结构式如I所示的化合物，优选通过类似文献US2005209337A1公开的方法制备得到的结构式如I所示的化合物。

如本文所用，“均相溶液”是指各处溶质的质量分数都一样、性质都相同的溶液，如在如式I所示化合物的粗品和溶剂1混合得到的溶液1或在溶液1和溶剂2混合得到的溶液2中，其上部和下部的溶液的质量分数、密度等性质均一致；所述的溶剂1选自下组：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或乙酸叔丁酯；所述的溶剂2选自下组：戊烷、正己烷、环己烷、庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚、或甲叔醚。

如本文所用，“HPLC纯度”是指将制备得到的结构式如I所示的化合物产品，经过HPLC检测，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法而得到的如式I所示化合物的峰面积在所有峰面积总和中所占有的百分数。

色谱柱：4.6×250mm 5μm的C18柱；流速：1ml/min；进样量：10μl；柱温：35℃±5℃；检测波长：210nm；运行时间：20min。流动相：A：水；B甲醇；洗脱条件：A∶B＝30∶70。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。

如本文所用，术语“化妆品上可接受的载体”指用于制作化妆品的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些化妆品制作载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性，尤其是对于皮肤没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的，例如但不限于，液体，如水、盐水、甘油、乙醇、崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、本发明提供的式I化合物的晶型A具有独特的稳定性。

2、由于本发明提供了一种特定的晶型，因而避免了式I化合物低温保存的缺陷。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

下述实施例提及的HPLC检测方法如下：

色谱柱：4.6×250mm 5μm的C18柱；流速：1ml/min；进样量：10μl；柱温：35℃±5℃；检测波长：210nm；运行时间：20min。流动相：A：水；B甲醇；洗脱条件：A∶B＝30∶70。

实施例1

制备化合物I粗品

参照类似文献US2005209337A1报道的制备方法，以Corey内酯和2-氧-3-苯氧丙基磷酸二甲酯为起始原料，在氢化钠的作用下发生改进Wittig缩合反应得到关键中间体烯酮化合物，然后经过手性还原、叔丁基二甲基硅烷保护、二异丁基氢化铝还原和Wittig缩合得到另一关键中间体，再经过盐酸水解、甲酯化和乙二胺胺解得到化合物I的粗品。

实施例2

制备化合物I晶型A

于50ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(2.0g)和丙酮(10ml)，升温到30℃溶解，形成均相溶液，然后缓慢降温到5℃搅拌10h，过滤，5℃的丙酮洗涤2-3次，干燥得到1.22g结晶固体。X-射线粉末衍射图见图1，差示扫描量热法图(DSC)见图2，红外光谱图见图3，HPLC纯度99.07％，见图4。(质量收率：61％)

实施例3

制备化合物I晶型A

于100ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(2.0g)和丙酮(42ml)，升温到40℃溶解，形成均相溶液，并于该温度滴加正己烷(42ml)，然后缓慢降温到5℃搅拌10h，过滤，5℃的丙酮和正己烷(1∶1)洗涤2-3次，干燥得到1.62g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度98.76％。(质量收率：84％)

实施例4

制备化合物I晶型A

于25ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.50g)和丁酮(10ml)，升温到40℃溶解，形成均相溶液，然后缓慢降温到-25℃搅拌1h，过滤，-25℃的丁酮洗涤2-3次，干燥得到0.35g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度99.02％。(质量收率：70％)

实施例5

制备化合物I晶型A

于25ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.50g)和丁酮(10ml)，升温到40℃溶解，形成均相溶液，并于该温度滴加正庚烷(5ml)，然后缓慢降温到25℃搅拌1h，过滤，25℃的丁酮和正庚烷(2∶1)洗涤2-3次，干燥得到0.40g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度98.89％。(质量收率：80％)

实施例6

制备化合物I晶型A

于50ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.50g)和乙酸甲酯(25ml)，升温到35℃溶解，形成均相溶液，然后缓慢降温到-25℃搅拌1h，过滤，-25℃的乙酸甲酯洗涤2-3次，干燥得到0.30g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度98.99％。(质量收率：60％)

实施例7

制备化合物I晶型A

于25ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.50g)和乙酸甲酯(15ml)，升温到57℃溶解，形成均相溶液，并于该温度滴石油醚(7.5ml)，然后缓慢降温到-5℃搅拌5h，过滤，-5℃的乙酸甲酯和石油醚(2∶1)洗涤2-3次，干燥得到0.44g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度98.78％。(质量收率：88％)

实施例8

制备化合物I晶型A

于25ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.50g)和乙酸乙酯(10ml)，升温到约60℃溶解，形成均相溶液，然后缓慢降温到0℃搅拌26h，过滤，少量0℃的乙酸乙酯洗涤2-3次，干燥得到0.32g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度99.01％。(质量收率：64％)

实施例9

制备化合物I晶型A

于50ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.50g)和乙酸乙酯(25ml)，升温到约30℃溶解，形成均相溶液，并于该温度滴加乙醚(50ml)，然后缓慢降温到5℃搅拌26h，过滤，5℃的乙酸乙酯和乙醚(1∶2)洗涤2-3次，干燥得到0.43g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度98.50％。(质量收率：86％)

实施例10

制备化合物I晶型A

于10ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.50g)和乙酸异丙酯(1ml)，升温到80℃溶解，形成均相溶液，然后缓慢降温到25℃搅拌50h，过滤，少量25℃的乙酸异丙酯洗涤2-3次，干燥得到0.32g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度98.80％。(质量收率：64％)

实施例11

制备化合物I晶型A

于100ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.50g)和乙酸异丙酯(20ml)，升温到40℃溶解，形成均相溶液，并于该温度滴加正戊烷(40ml)，然后缓慢降温到5℃搅拌50h，过滤，5℃的乙酸异丙酯和正戊烷(1∶2)洗涤2-3次，干燥得到0.43g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度98.60％。(质量收率：86％)

实施例12

制备化合物I晶型A

于50ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.50g)和乙酸叔丁酯(7ml)，升温到60℃溶解，形成均相溶液，然后缓慢降温到20℃搅拌5h，过滤，少量20℃的乙酸叔丁酯洗涤2-3次，干燥得到0.29g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度98.88％。(质量收率：58％)

实施例13

制备化合物I晶型A

于50ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.50g)和乙酸叔丁酯(10ml)，升温到80℃溶解，形成均相溶液，并于该温度滴加环己烷(9.5ml)，然后缓慢降温到-25℃搅拌50h，过滤，-25℃的乙酸叔丁酯和环己烷(1∶0.95)洗涤2-3次，干燥得到0.47g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度98.75％。。(质量收率：94％)

实施例14

制备化合物I晶型A

于50ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.50g)和丙酮(1ml)，升温到约50℃溶解，形成均相溶液，并于该温度滴加异丙醚(2ml)，然后缓慢降温到5℃搅拌1h，过滤，少量25℃的丙酮和异丙醚(1∶2)洗涤2-3次，干燥得到0.43g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度98.50％。(质量收率：86％)

实施例15

制备化合物I晶型A

于100ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.50g)和乙酸乙酯(25ml)，升温到约30℃溶解，形成均相溶液，并于该温度滴加甲叔醚(50ml)，然后缓慢降温到5℃搅拌10h，过滤，5℃的乙酸乙酯和甲叔醚(1∶2)洗涤2-3次，干燥得到0.43g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度98.50％。(质量收率：86％)

实施例16

制备化合物I晶型A

于100ml茄形瓶中，加入实施例1获得的化合物I粗品(0.50g)和乙酸乙酯(5ml)，升温到约60℃溶解，形成均相溶液，并于该温度滴加乙醚(50ml)，然后缓慢降温到5℃搅拌10h，过滤，5℃的乙酸乙酯和乙醚(1∶10)(洗涤2-3次，干燥得到0.44g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图1一致，差示扫描量热法图(DSC)与图2一致，红外光谱图与图3一致，HPLC纯度98.62％。(质量收率：88％)

实施例17

稳定性比较1

取实施例2制备得到的化合物I晶型A样品(0.6g，HPLC纯度99.07％)，分成3等份，分别于0℃、20℃和40℃密封保存，保存时间分别为12个月、6个月和2个月，然后均取样分析，HPLC纯度均是99.07％。

结果表明，化合物I晶型A在0℃密封保存12个月，HPLC显示未发生任何降解，20℃密封保存6个月和40℃密封存放2个月，HPLC同样显示未发生任何降解。这说明了本发明方法制备的化合物I晶型A具有独特的稳定性。

实施例18

药物组合物

将上述实施例2制备得到的化合物I晶型A样品(2mg)、与右旋糖酐70(0.1g)、羟丙基甲基纤维素(0.3g)、氯化钠(0.77g)、氯化钾(0.12g)、(0.52g)、EDTA二钠(0.05g)和氯化苯甲烃铵(0.01g)混合均匀，然后采用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值到7.2-7.5，再用纯水调节体积，使得化合物I晶型A的含量为0.002％，搅拌均匀，得到一种具有促进睫毛增长的药物组合物。

实施例19

化妆品

将上述实施例2制备得到的化合物I晶型A样品(30mg)、与纯水(95.9g)、水解葡糖氨基聚糖(0.75g)、苯氧乙醇(0.54g)、三乙醇胺(0.52g)、丙烯酸(酯)类/C10-30烷醇丙烯酸酯交联聚合物(0.50g)、辛乙二醇(0.43g)、泛醇(0.25g)、氯化钠(0.13g)、生物素(0.10g)、乳酸钠(0.087g)、乙醇(0.03g)、山梨醇(0.023g)和脯氨酸(0.009g)，混合均匀，得到一种具有促进毛发增长的化妆品溶液。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (24)

1.一种化合物的晶型A，所述化合物的结构如式I所示，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：5.4±0.2°，19.8±0.2°和20.7±0.2°；

2.如权利要求1所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：3.2±0.2°，11.3±0.2°，16.7±0.2°，19.3±0.2°，22.8±0.2°和28.3±0.2°。

3.如权利要求2所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：10.9±0.2°，13.7±0.2°，17.6±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，21.5±0.2°，22.3±0.2°，23.9±0.2°，30.4±0.2°。

4.如权利要求3所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：6.3±0.2°，12.5±0.2°，14.5±0.2°，24.7±0.2°，26.0±0.2°.26.5±0.2°，27.2±0.2°，27.7±0.2°，30.8±0.2°，32.4±0.2°，35.2±0.2°，41.1±0.2°。

5.如权利要求1-4任一所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热法图谱(DSC)上在28℃-57℃有最大峰值；优选在44.09℃具有最大峰值。

6.如权利要求5所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A有如图2所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。

7.如权利要求1-4任一所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A有如图3所示的红外光谱。

8.如权利要求1-4任一所述化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的高效液相色谱(HPLC)纯度高于98.5％。

9.一种如权利要求1-8任一所述化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

(1)将如式I所示化合物的粗品和选自下述溶剂中的一种溶剂混合，得到溶液1：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或乙酸叔丁酯；

(2)搅拌并使溶液1降温，得到如权利要求1-8任一所述的化合物I的晶型A。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述混合温度在30-80℃；优选40-50℃。

11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述如式I所示化合物的粗品和溶剂的混合重量体积比为1∶2-50(g∶ml)；优选1∶5-20(g∶ml)。

12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述搅拌时间在1-50小时；优选5-10小时。

13.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，降温至零下25℃至25℃；优选零下5℃至5℃。

14.一种如权利要求1-8任一所述化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

(1′)将如式I所示化合物的粗品和选自下述溶剂中的一种溶剂混合，得到溶液1′：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或乙酸叔丁酯；

(2′)将溶液1′和低极性溶剂混合，得到溶液2′；

(3′)搅拌并使溶液2′降温，得到如权利要求1-8任一所述的化合物I的晶型A；

所述的低极性溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：戊烷、正己烷、环己烷、庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚和甲叔醚。

15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1′)中，所述混合温度在30-80℃；优选40-50℃。

16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤(1′)中，所述如式I所示化合物的粗品和溶剂的混合重量体积比为1∶2-50(g∶ml)；优选1∶5-20(g∶ml)。

17.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤(2′)中，溶液1′和低极性溶剂的混合比例(v/v)为0.1-2∶1；优选0.5-1∶1。

18.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3′)中，所述搅拌时间在1-50小时；优选5-10小时。

19.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3′)中，降温至零下25℃至25℃；优选零下5℃至5℃。

20.一种如权利要求1-8任一所述化合物的晶型A的用途，其特征在于，用于制备促进毛发增长的药物或化妆品。

21.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有如权利要求1-8任一所述化合物的晶型A和药学上可接受的载体。

22.一种如权利要求21所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

将如权利要求1-8任一所述化合物的晶型A和药学上可接受的载体混合，得到如权利要求23所述的药物组合物。

23.一种化妆品，其特征在于，所述的化妆品中含有如权利要求1-8任一所述化合物的晶型A和化妆品上可接受的载体。

24.一种如权利要求23所述的化妆品制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

将如权利要求1-8任一所述化合物的晶型A和可接受的载体混合，得到如权利要求23所述的化妆品。

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