CN102811748A - 羟基化的磷酸化对比增强剂 - Google Patents
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Abstract
在一方面,本发明提供了包含具有以下结构I的铁螯合物及其盐的对比增强剂,其中R1在每次出现时独立地为羟基、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,和b为0-4;R2-R7在每次出现时独立地为氢、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,条件是R1-R7中的至少一个为羟基或C1-C3羟基烷基;和其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。本发明也提供具有结构IX的金属螯合配体和包含所述对比增强剂I的药物制剂。
Description
背景
本发明涉及用于磁共振成像的对比增强剂(contrast enhancement agents),更具体地讲,涉及用于制备这样的对比增强剂的金属螯合配体和金属螯合化合物。
磁共振(MR)成像已经变为人体健康的关键医疗诊断工具。除了通过改善MR成像程序中获得的图像质量和可用以收集这类图像的效率两方面的技术以外,在MR成像技术中使用MR对比增强剂已经证明是有价值的。已知的MR对比增强剂遭受多种缺陷。例如,含有钆(Gd)螯合物的MR对比增强剂,尽管它们自身无毒性,但包含自由离子形式为毒性的钆离子。包含锰(Mn)的螯合物的对比增强剂可受到不合需要的螯合配体自锰金属中心的离解作用。多种其它金属螯合物可用作MR对比增强剂,但是通常不比钆螯合物有效和/或不能在成像过程之后以足够高的速率自受试者的体内清除。
已付出相当的努力和创造性来减少包含钆螯合物的MR对比增强剂的潜在毒性和控制其生物分布。潜在的MR对比增强剂应呈现良好的体内和体外稳定性,以及在MR成像过程之后迅速自体内清除。包含顺磁性铁中心的MR对比增强剂是有吸引力的,因为与钆相比较,铁具有广泛而基本上无害的天然生物化学。这已造成使用铁基材料作为MR成像的对比剂的兴趣增大。
存在对用于MR成像的另外的含铁对比增强剂的需求,所述对比增强剂呈现优于或相当于已知对比增强剂的性能,同时提供一种或多种另外的优点,比如在较低的患者剂量下改善的图像质量、当需要较高剂量时较大的患者耐受性和安全性、以及在成像过程之后改善自患者体内的清除。
简短描述
在一个实施方案中,本发明提供包含具有以下结构I的铁螯合物及其盐的对比增强剂
其中R1在每次出现时独立地为羟基、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,和b为0-4;R2-R7在每次出现时独立地为氢、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,条件是R1-R7中的至少一个为羟基或C1-C3羟基烷基;和其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
在另一个实施方案中,本发明提供具有以下结构II及其盐的对比增强剂
其中R1在每次出现时独立地为羟基、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,和b为0-4;R2-R4为氢、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,条件是R1-R4中的至少一个为羟基或C1-C3羟基烷基;和其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
在还一个实施方案中,本发明提供具有以下理想化结构IX及其盐的金属螯合配体
其中R1在每次出现时独立地为羟基、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,和b为0-4;R2-R7在每次出现时独立地为氢、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,条件是R1-R7中的至少一个为羟基或C1-C3羟基烷基。
在又一个实施方案中,本发明提供部分脱保护的配体前体XVIII及其盐
其中仅对于结构XVIII,R8在每次出现时独立地为羟基、保护的羟基、C1-C3羟基烷基、保护的C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,R9-R11在每次出现时独立地为氢、C1-C3羟基烷基、保护的C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基;R14和R15在每次出现时独立地为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或芳基;M在每次出现时独立地为B、Si或碳;c为0-3;和d为0或1。
在再一个实施方案中,本发明提供包含具有以下结构I及其盐的对比增强剂的药物制剂
其中R1在每次出现时独立地为羟基、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,和b为0-4;R2-R7在每次出现时独立地为氢、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,条件是R1-R7中的至少一个为羟基或C1-C3羟基烷基;和其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
在还有的另一个实施方案中,本发明提供包含具有以下结构II及其盐的对比增强剂的药物制剂
其中R1在每次出现时独立地为羟基、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,和b为0-4;R2-R4为氢、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,条件是R1-R4中的至少一个为羟基或C1-C3羟基烷基;和其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
附图简述
当参照附图阅读以下的详细描述时,本发明的这些和其它特征、方面和优势将变得更好理解,其中遍及绘图同样的字符代表同样的部分:
图1为由用本发明实施方案的不同的铁螯合物(30 mol%[Fe])的抗坏血酸氧化试验生成的图示。
图2为羟基化对依据本发明的实施方案的铁螯合物(1 mM [Fe])蛋白质结合的影响的图示。
图3为依据本发明的实施方案的铁螯合物(2 mM [Fe])对I型羟基-磷灰石(HA)的结合亲合力的图示。
详细描述
在随后的以下说明书和权利要求中,将提到一些术语,这些术语应被定义为具有以下含义。
单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数的指示对象,除非上下文中另外明确指明。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能存在或可能不存在,并且描述包括其中事件发生的情况和不发生的情况。
本文使用的术语“溶剂”可指单一溶剂或溶剂的混合物。
本文遍及说明书和权利要求书中使用的“大约”语言表达可用于修饰可容许地变化而不造成所涉及的基本功能变化的任何定量表示。因此,用术语或术语比如“约”修饰的数值不限于所指定的精确值。在一些情况中,“约”的语言表达可相当于用于测量数值的仪器的精密度。
本文使用的术语“芳基”指的是具有至少一价包含至少一个芳族基团的一系列原子。具有至少一价包含至少一个芳族基团的系列原子可包括杂原子比如氮、硫、硒、硅和氧,或者可仅由碳和氢组成。本文使用的术语“芳基”包括。但不限于苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、亚苯基和联苯基。正如指出的那样,芳基含有至少一个芳族基团。芳族基团一定是具有4n+2个“离域”电子的环状结构,其中“n”为等于1或更大的整数,如由苯基(n=1)、噻吩基(n=1)、呋喃基(n=1)、萘基(n=2)、甘菊环基(n=2)、蒽基(n=3)等举例说明的那样。芳基也可包括非芳族部分。例如,苄基为包含苯环(芳族基团)和亚甲基(非芳族部分)的芳基。类似地,四氢化萘基为包含稠合于非芳族部分-(CH2)4-的芳族基团(C6H3)的芳基。为了方便起见,术语“芳基”本文定义为包括广泛范围的官能团比如烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代芳基、共轭二烯基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酰基(例如羧酸衍生物比如酯和酰胺)、胺基、硝基等。例如,4-甲基苯基为包含甲基的C7芳基,甲基为其为烷基的官能团。类似地,2-硝基苯基为包含硝基的C6芳基,硝基为官能团。芳基包括卤代芳基比如4-三氟甲基苯基、六氟异亚丙基双(4-苯-1-基氧基) (即-OPhC(CF3)2PhO-)、4-氯甲基苯-1-基、3-三氟乙烯基-2-噻吩基、3-三氯甲基苯-1-基(即3-CCl3Ph-)、4-(3-溴丙-1-基)苯-1-基(即4-BrCH2CH2CH2Ph-)等。芳基的其它实例包括4-烯丙氧基苯-1-氧基、4-氨基苯-1-基(即4-H2NPh-)、3-氨基羰基苯-1-基(即NH2COPh-)、4-苯甲酰基苯-1-基、二氰基亚甲基双(4-苯-1-基氧基) (即-OPhC(CN)2PhO-)、3-甲基苯-1-基、亚甲基双(4-苯-1-基氧基) (即-OPhCH2PhO-)、2-乙基苯-1-基、苯乙烯基、3-甲酰基-2-噻吩基、2-己基-5-呋喃基、六亚甲基-1,6-双(4-苯-1-基氧基) (即-OPh(CH2)6PhO-)、4-羟甲基苯-1-基(即4-HOCH2Ph-)、4-巯基甲基苯-1-基(即4-HSCH2Ph-)、4-甲硫基苯-1-基(即4-CH3SPh-)、3-甲氧基苯-1-基、2-甲氧基羰基苯-1-基氧基(例如甲基水杨基)、2-硝基甲基苯-1-基(即2-NO2CH2Ph)、3-三甲基甲硅烷基苯-1-基、4-叔丁基二甲基甲硅烷基苯-1-基、4-乙烯基苯-1-基、亚乙烯基双(苯基)等。术语“C3-C10芳基”包括含有至少3个但是不多于10个碳原子的芳基。芳基1-咪唑基(C3H2N2-)表示C3芳基。苄基(C7H7-)表示C7芳基。
本文使用的术语“脂环族基团”指的是具有至少一价并包含环状但是不为芳族的一系列原子的基团。本文定义的“脂环族基团”不含芳族基团。“脂环族基团”可包含一种或更多种非环状成分。例如环己基甲基(C6H11CH2-)为包含环己基环(其为环状但是不为芳族的系列原子)和亚甲基(非环状成分)的脂环族基团。脂环族基团可包括杂原子比如氮、硫、硒、硅和氧,或者可仅由碳和氢组成。为了方便起见,术语“脂环族基团”本文定义为包括广泛范围的官能团比如烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、共轭二烯基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酰基(例如羧酸衍生物比如酯和酰胺)、胺基、硝基等。例如,4-甲基环戊-1-基为包含甲基的C6脂环族基团,甲基为其为烷基的官能团。类似地,2-硝基环丁-1-基为包含硝基的C4脂环族基团,硝基为官能团。脂环族基团可包含一个或多个可为相同或不同的卤原子。卤原子包括例如氟、氯、溴和碘。包含一个或多个卤原子的脂环族基团包括2-三氟甲基环己-1-基、4-溴二氟甲基环辛-1-基、2-氯二氟甲基环己-1-基、六氟异亚丙基-2,2-双(环己-4-基) (即-C6H10C(CF3)2 C6H10-)、2-氯甲基环己-1-基、3-二氟亚甲基环己-1-基、4-三氯甲基环己-1-基氧基、4-溴二氯甲基环己-1-基硫基、2-溴乙基环戊-1-基、2-溴丙基环己-1-基氧基(例如CH3CHBrCH2C6H10O-)等。脂环族基团的其它实例包括4-烯丙氧基环己-1-基、4-氨基环己-1-基(即H2NC6H10-)、4-氨基羰基环戊-1-基(即NH2COC5H8-)、4-乙酰氧基环己-1-基、2,2-二氰基异亚丙基双(环己-4-基氧基) (即-OC6H10C(CN)2C6H10O-)、3-甲基环己-1-基、亚甲基双(环己-4-基氧基) (即-OC6H10CH2C6H10O-)、1-乙基环丁-1-基、环丙基乙烯基、3-甲酰基-2-四氢呋喃基、2-己基-5-四氢呋喃基、六亚甲基-1,6-双(环己-4-基氧基) (即-OC6H10(CH2)6C6H10O-)、4-羟甲基环己-1-基(即4-HOCH2C6H10-)、4-巯基甲基环己-1-基(即4-HSCH2C6H10-)、4-甲硫基环己-1-基(即4-CH3SC6H10-)、4-甲氧基环己-1-基、2-甲氧基羰基环己-1-基氧基(2-CH3OCOC6H10O-)、4-硝基甲基环己-1-基(即NO2CH2C6H10-)、3-三甲基甲硅烷基环己-1-基、2-叔丁基二甲基甲硅烷基环戊-1-基、4-三甲氧基甲硅烷基乙基环己-1-基(例如(CH3O)3SiCH2CH2C6H10-)、4-乙烯基环己烯-1-基、亚乙烯基双(环己基)等。术语“C3-C10脂环族基团”包括含有至少3个但是不多于10个碳原子的脂环族基团。脂环族基团2-四氢呋喃基(C4H7O-)表示C4脂环族基团。环己基甲基(C6H11CH2-)表示C7脂环族基团。
本文使用的术语“脂肪族基团”指的是具有至少一价并包含线性或分支的不为环状的一系列原子的有机基团。脂肪族基团定义为包含至少一个碳原子。包含脂肪族基团的原子系列可包括杂原子比如氮、硫、硅、硒和氧,或者可仅由碳和氢组成。为了方便起见,术语“脂肪族基团”本文定义为作为“线性或分支的不为环状的系列原子”的部分包括广泛范围的官能团比如烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、共轭二烯基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酰基(例如羧酸衍生物比如酯和酰胺)、胺基、硝基等。例如4-甲基戊-1-基为包含甲基的C6脂肪族基团,甲基为其为烷基的官能团。类似地,4-硝基丁-1-基为包含硝基的C4脂肪族基团,硝基为官能团。脂肪族基团可为包含一个或多个可为相同或不同的卤原子的卤代烷基。卤原子包括例如氟、氯、溴和碘。包含一个或多个卤原子的脂肪族基团包括烷基卤三氟甲基、溴二氟甲基、氯二氟甲基、六氟异亚丙基、氯甲基、二氟亚乙烯基、三氯甲基、溴二氯甲基、溴乙基、2-溴三亚甲基(例如-CH2CHBrCH2-)等。脂肪族基团的其它实例包括烯丙基、氨基羰基(即-CONH2)、羰基、2,2-二氰基异亚丙基(即-CH2C(CN)2CH2-)、甲基(即-CH3)、亚甲基(即-CH2-)、乙基、亚乙基、甲酰基(即-CHO)、己基、六亚甲基、羟甲基(即-CH2OH)、巯基甲基(即-CH2SH)、甲硫基(即-SCH3)、甲硫基甲基(即-CH2SCH3)、甲氧基、甲氧基羰基(即CH3OCO-)、硝基甲基(即-CH2NO2)、硫代羰基、三甲基甲硅烷基(即(CH3)3Si-)、叔丁基二甲基甲硅烷基、3-三甲氧基甲硅烷基丙基(即(CH3O)3SiCH2CH2CH2-)、乙烯基、亚乙烯基等。通过其它实例,C1-C10脂肪族基团含有至少1个但是不多于10个碳原子。甲基(即CH3-)为C1脂肪族基团的实例。癸基(即CH3(CH2)9-)为C10脂肪族基团的实例。
正如指出的那样,在一个实施方案中,本发明提供包含具有以下结构I的铁螯合物及其盐的对比增强剂
其中R1在每次出现时独立地为羟基、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,和b为0-4;R2-R7在每次出现时独立地为氢、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,条件是R1-R7中的至少一个为羟基或C1-C3羟基烷基;和其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
本文在编号的化学结构之后使用的表述“及其盐”表明所绘制的结构除结构本身以外可表示所述结构的盐。例如,“具有结构I的铁螯合物及其盐”应理解为意指结构I和结构I的盐。例如,当用于结构I时,表述“及其盐”本文打算包括看作是I (盐)的结构,其中膦酸部分显示为电离的(即带负电荷的),并且Q表示一个或多个平衡电荷的反离子,例如3个钠离子。
该包容性原理的另外实例在本公开的多个地方给出,例如在表1 (铁螯合物1f-1i)、表2 (铁螯合物2f-2i)、表3 (配体3e-3f)、表4 (配体4f-4i)和表5 (配体前体5e-5g)中。因此,在本文呈现的权利要求中,“包含具有结构I的铁螯合物及其盐的对比增强剂”在一个独特的实施方案中为包含具有结构I的铁螯合物的对比增强剂;在一个备选的不同的实施方案中为包含具有结构I的铁螯合物的一种或多种盐的对比增强剂;并且在又一个独特的实施方案中为包含具有结构I的铁螯合物与具有结构I的铁螯合物的一种或多种盐一起的混合物的对比增强剂。类似地,叙述“包含具有结构I及其盐的对比增强剂的药物制剂”的权利要求在一个独特的实施方案中为包含结构I的药物制剂,在一个备选的和不同的实施方案中为包含结构I的一种或多种盐的药物制剂,并且在还一个独特的实施方案中为包含结构I与结构I的一种或多种盐一起的混合物的药物制剂。然而,注意到膦酸电离的趋势和反离子比如钠阳离子的普遍存在,本领域的那些普通技术人员应理解,在某种程度上,由结构I表示的大多数组合物应为相关化学物质的混合物,至少其中一些作为结构I的盐(即其盐)应是合适的。
尽管遍及该公开对人体健康存在相当大的关注,由本发明提供的对比增强剂在研究和治疗多种人和动物疾病中作为显像剂和作为开发显像剂的探针是有用的。
包含铁螯合物和落入通式结构I及其盐范围内的对比增强剂在以下表1中举例说明。
表1 具有结构I及其盐的铁螯合物对比增强剂的实例
通常,并且遍及该公开,对于结构不打算显示绝对或相对立体化学,如例如在结构I和II中,并且这些结构打算包括所有可能的绝对和相对立体化学构型,除非另外具体说明。因此,结构I描绘了其中不打算显示绝对或相对立体化学的铁螯合物化合物。因此,结构I打算代表一类铁螯合物化合物,这类化合物包括外消旋的化合物、单一的对映体、富含对映体的组合物和非对映体的混合物。在一个实施方案中,本发明提供了具有结构1a (表1)的对比增强剂,其为具有相同浓度的对比增强剂1a的左旋和右旋对映体的外消旋混合物。在一个备选实施方案中,本发明提供了具有结构1b (表1)的对比增强剂,其为具有不同浓度的1b的左旋和右旋对映体的富含对映体的混合物。在又一个实施方案中,本发明提供了具有结构1c (表1)的对比增强剂,其为包含至少两种具有结构1c的不为对映体的化合物的非对映体混合物。
本领域的技术人员应意识到,由本发明提供的铁螯合物组合物可包含主成分对映体、微量组分对映体和另外的非对映体铁螯合物组分。在一个实施方案中,本发明提供了包含主成分对映体和相关非对映体的铁螯合物组合物。在一个备选实施方案中,本发明提供了不具有主成分对映体且为非对映体混合物的铁螯合物组合物。
在另一个实施方案中,本发明提供包含具有以下结构II及其盐的铁螯合物的对比增强剂
其中R1在每次出现时独立地为羟基、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,和b为0-4;R2-R4为氢、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,条件是R1-R4中的至少一个为羟基或C1-C3羟基烷基;和其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
包含铁螯合物和落入通式结构II及其盐范围内的对比增强剂在以下表2中举例说明
表2 具有结构II及其盐的铁螯合物对比增强剂的实例
一个或多个平衡电荷的反离子Q可为有机阳离子或无机阳离子或者有机和无机阳离子的混合物(参见表1, 条目1g和表2, 条目2l )。因此,在一个实施方案中,平衡电荷的反离子Q为无机阳离子。无机阳离子的非限定性实例包括碱金属阳离子、碱土金属阳离子、过渡金属阳离子和无机铵阳离子(NH4 +)。在另一个实施方案中,平衡电荷的反离子Q为有机阳离子,例如有机铵阳离子、有机鏻阳离子、有机锍阳离子或其混合物。在一个实施方案中,平衡电荷的反离子为氨基糖比如2-(N,N,N-三甲基铵)-2-脱氧葡萄糖的铵盐。在一个实施方案中,平衡电荷的反离子为N-甲基葡糖胺的质子化形式。
在一个实施方案中,对比增强剂包括具有以下结构III及其盐的铁螯合物
其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
在另一个实施方案中,对比增强剂包括具有以下结构IV及其盐的铁螯合物
其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
在另一个实施方案中,对比增强剂包括具有以下结构V及其盐的铁螯合物
其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
在仍然另一个实施方案中,对比增强剂包括具有以下结构VI及其盐的铁螯合物
其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
在另一个实施方案中,对比增强剂包括具有以下结构VII及其盐的铁螯合物
其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
在又一个实施方案中,对比增强剂包括具有以下结构VIII及其盐的铁螯合物
其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
在一个实施方案中,本发明提供具有以下理想化结构IX及其盐的金属螯合配体
其中R1在每次出现时独立地为羟基、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,和b为0-4;R2-R7在每次出现时独立地为氢、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,条件是R1-R7中的至少一个为羟基或C1-C3羟基烷基。
术语“理想化结构”本文用于指定所表明的结构和其可包括具有理想化结构的金属螯合配体的质子化和去质子化形式,并且也可包括平衡电荷的反离子的另外结构。本领域具有普通技能的那些技术人员应意识到,由本发明提供的各金属螯合配体可包含金属螯合配体的质子化和去质子化形式,例如结构IX的金属螯合配体的理想化结构包含具有结构X-XII的质子化和去质子化形式中的一种或多种
其中W和X’为平衡电荷的反离子,它们为阴离子。条目3e和3f说明配体IX的盐,其包含为阳离子的平衡电荷的反离子。在一个实施方案中,平衡电荷的反离子X’可为无机阴离子或有机阴离子。类似地,W可为无机阴离子或有机阴离子。因此,在一个实施方案中,平衡电荷的反离子W为无机阴离子。在另一个实施方案中,平衡电荷的反离子W为有机阴离子。类似地,在一个实施方案中,平衡电荷的反离子X’为无机阴离子。在另一个实施方案中,平衡电荷的反离子X’为有机阴离子。本领域的那些技术人员应意识到,平衡电荷的反离子X’包括一价阴离子比如氯化物、溴化物、碘化物、碳酸氢盐、乙酸盐、甘氨酸盐、琥珀酸铵等。类似地,本领域的那些技术人员应意识到,平衡电荷的反离子W包括多价阴离子比如碳酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐等。
具有理想化结构IX及其盐的金属螯合配体在以下表3中进一步说明。
表3 具有结构IX及其盐的金属螯合配体的实例
在一个备选实施方案中,本发明提供了具有以下理想化结构XIII及其盐的金属螯合配体
其中R1在每次出现时独立地为羟基、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,和b为0-4;并且R2-R4为氢、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,条件是R1-R4中的至少一个为羟基或C1-C3羟基烷基。
具有结构XIII及其盐的金属螯合配体在以下表4中进行说明。
表4 具有结构XIII及其盐的金属螯合配体的实例
金属螯合配体与多种金属形成配位络合物。在一个实施方案中,金属螯合配体与过渡金属形成络合物。在一个具体的实施方案中,过渡金属为铁。
在一个实施方案中,金属螯合配体具有理想化结构XIV及其盐
在另一个实施方案中,金属螯合配体具有理想化结构XV及其盐
在又一个实施方案中,金属螯合配体具有理想化结构XVI及其盐
在另一个实施方案中,金属螯合配体具有理想化结构XVII及其盐
在一个实施方案中,本发明提供了具有游离膦酸基(或其电离形式)的部分脱保护的配体前体XVIII及其盐
其中仅对于结构XVIII,R8在每次出现时独立地为羟基、保护的羟基、C1-C3羟基烷基、保护的C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基;R9-R11在每次出现时独立地为氢、C1-C3羟基烷基、保护的C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基;R14和R15在每次出现时独立地为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或芳基;M在每次出现时独立地为B、Si或碳;c为0-3;和d为0或1。部分脱保护的配体前体XVIII可转化为金属螯合配体,如在本公开的实施例部分所证实的那样。
落入通式结构XVIII及其盐范围内的部分脱保护的配体前体在以下表5中进行说明。本领域的那些普通技术人员应理解,配体前体5e-5g代表配体前体5a-5c的盐。
表5 具有结构XVIII及其盐的部分脱保护的配体前体XVIII的实例
在一个实施方案中,本发明提供落入通式结构XVIII范围内具有结构XIX及其盐的部分脱保护的配体前体。
在一个实施方案中,本发明提供相应于XVIII的部分脱保护的配体前体,其中基团R15为苯基。
在一个实施方案中,本发明提供可用于合成对比增强剂的保护的配体前体。在一个实施方案中,所述保护的配体前体具有以下结构XX
其中R8在每次出现时独立地为保护的羟基、保护的C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,和b为0-4;R9-R11在每次出现时独立地为氢、保护的C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基,条件是R8-R11中的至少一个为保护的羟基或保护的C1-C3羟基烷基;且R12和R13在每次出现时独立地为选自以下的保护基:C1-C30脂肪族基团、C3-C30脂环族基团和C2-C30芳基。广泛种类的保护基可结合至由本发明提供的保护的配体前体中。这些保护基包括酸敏感的保护基(例如甲硫基甲基)、碱敏感的保护基(例如乙酸酯基和三氯乙酸酯基)、光敏感的保护基(例如邻-硝基苄基)、易于氢解的基团(例如苄基)、和易于受到金属介导的转化影响提高其不稳定性的基团(例如烯丙基)。
在一个实施方案中,本发明提供具有结构XX的保护的配体前体,其中R12在每次出现时独立地为乙基、三氯乙基、β-氰基乙基、三甲基甲硅烷基乙基或叔丁基。在一个实施方案中,本发明提供具有结构XX的保护的配体前体,其中R12在每次出现时独立地为乙基。在一个备选实施方案中,本发明提供具有结构XX的保护的配体前体,其中R12在每次出现时独立地为三氯乙基。在又一个实施方案中,本发明提供具有结构XX的保护的配体前体,其中R12在每次出现时独立地为β-氰基乙基。在还一个实施方案中,本发明提供具有结构XX的保护的配体前体,其中R12在每次出现时独立地为三甲基甲硅烷基乙基。在再一个实施方案中,本发明提供具有结构XX的保护的配体前体,其中R12在每次出现时独立地为叔丁基。
落入通式结构XX范围内的保护的配体前体在以下表6中进行说明。
表6 具有结构XX的保护的配体前体的实例
在一个实施方案中,本发明提供具有结构XX的保护的配体前体,其中R12和R13在每次出现时独立地为酸敏感的保护基。酸敏感的保护基的非限定性实例包括乙缩醛基、缩酮基、甲氧基乙氧基甲基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基乙基。在一个实施方案中,R12为叔丁基。在另一个实施方案中,R12为三甲基甲硅烷基。在另一个实施方案中,R12为叔丁基二甲基甲硅烷基。在又一个实施方案中,R12为三甲基甲硅烷基乙基。在一个实施方案中,R13为THP基团。在另一个实施方案中,R13为甲氧基乙氧基甲基。在另一个实施方案中,R13为叔丁基二甲基甲硅烷基。在还一个实施方案中,R13为三甲基甲硅烷基。
在一个实施方案中,本发明提供具有以下结构XXI的保护的配体前体。
在另一个实施方案中,本发明提供具有以下结构XXII的保护的配体前体。
在一个实施方案中,本发明提供具有以下结构XXIII的保护的配体前体。
在一个实施方案中,本发明提供具有以下结构XXIV的保护的配体前体
其中R8在每次出现时独立地为保护的羟基、保护的C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基;R9-R11在每次出现时独立地为氢、保护的C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基;R12在每次出现时独立地为选自以下的保护基:C1-C30脂肪族基团、C3-C30脂环族基团和C2-C30芳基;R14和R15在每次出现时独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或芳基;或者基团R14和R15可与M一起形成羰基或硫代羰基;M在每次出现时独立地为B、Si或碳;c为0-3;和d为0或1。
在一个实施方案中,本发明提供具有结构XXIV的保护的配体前体,其中R12在每次出现时独立地为乙基、三氯乙基、β-氰基乙基、三甲基甲硅烷基乙基或叔丁基。在一个实施方案中,本发明提供具有结构XXIV的保护的配体前体,其中R12在每次出现时独立地为乙基。在一个备选实施方案中,本发明提供具有结构XXIV的保护的配体前体,其中R12在每次出现时独立地为三氯乙基。在再一个实施方案中,本发明提供具有结构XXIV的保护的配体前体,其中R12在每次出现时独立地为β-氰基乙基。在又一个实施方案中,本发明提供具有结构XXIV的保护的配体前体,其中R12在每次出现时独立地为三甲基甲硅烷基乙基。在还一个实施方案中,本发明提供具有结构XXIV的保护的配体前体,其中R12在每次出现时独立地为叔丁基。
落入通式结构XXIV范围内的保护的配体前体在下表7中举例说明。
表7 具有结构XXIV的保护的配体前体的实施例
在一个实施方案中,具有结构XXIV的保护的配体前体中,R12在每次出现时独立地为选自以下的酸敏感的保护基:缩醛基、缩酮基、甲氧基乙氧基甲基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基乙基。在一个实施方案中,R12为叔丁基。在另一个实施方案中,R12为三甲基甲硅烷基。在另一个实施方案中,R12为叔丁基二甲基甲硅烷基。在仍然另一个实施方案中,R12为三甲基甲硅烷基乙基。
在一个具体的实施方案中,本发明提供相应于XXIV的保护的配体前体,其中基团R15为苯基,例如在其中M为碳的情况中,R14为甲基和R15为苯基。
在一个实施方案中,本发明提供具有结构XXV的保护的配体前体。
在另一个实施方案中,本发明提供具有结构XXVI的保护的配体前体。
在又一个实施方案中,本发明提供具有结构XXVII的保护的配体前体。
在还一个实施方案中,本发明提供具有结构XXVIII的保护的配体前体。
在另一个实施方案中,本发明提供具有结构XXIX的保护的配体前体。
如以上遍及该公开所提及的那样,对于结构不打算显示绝对或相对立体化学,如在例如结构XX和XXIV中,并且这些结构打算包括所有可能的绝对和相对的立体化学构型,除非另外具体说明。因此,例如,结构XX描绘了其中不打算显示绝对或相对立体化学的化合物。因此,结构XX打算代表一类化合物,其包括外消旋的化合物、单一的对映体、富含对映体的组合物和非对映体的混合物。
在一个实施方案中,本发明提供包含具有结构I及其盐的对比增强剂的医疗配方。在仍然另一个实施方案中,本发明提供包含具有结构II及其盐的对比增强剂的药物制剂。在另一个实施方案中,由本发明提供的药物制剂包含至少一种选自以下的结构:结构III及其盐、IV及其盐、V及其盐、VI及其盐、VII及其盐和VIII及其盐。由本发明提供的对比增强剂适合用作病人磁共振(MR)筛查各种病理状态的显像剂。如由本领域的普通技术人员将意识到的那样,MR成像已经变为对人健康至关重要的医学成像技术。在一个实施方案中,本发明通过给予活体患者本发明的对比增强剂并对受试者进行磁共振成像,提供用于增大发射信号,并因此在生物体内得到体内组织鉴别的方法。在一个实施方案中,由本发明提供的对比增强剂包括其中铁为顺磁性的铁螯合物。由本发明提供的包含顺磁性铁中心的对比增强剂确信被病人和动物容易地排泄,并因此在磁共振成像过程之后自患者快速和完全清除。另外,由本发明提供的对比增强剂相对于已知的对比增强剂可使得给予患者较低水平的对比增强剂而不牺牲图像质量。因此,在一个实施方案中,使用本发明的对比增强剂的有用的MR对比度增强与已知的MR对比剂相比较以较低的剂量水平实现。在一个备选实施方案中,由本发明提供的对比增强剂与已知的MR对比剂相比较可以较高的剂量水平给予患者,以实现特定效果。较高剂量的本发明的对比增强剂可为可接受的,这部分是由于这样的铁基对比增强剂的安全性提高和对比增强剂在成像过程之后自患者清除得到改善。在一个实施方案中,对比增强剂以相当于每千克患者体重约0.001-约5毫摩尔的剂量给予。如由本领域的普通技术人员将意识到的那样,由本发明提供的对比增强剂可依需要的成像时间的长度而选择和/或进一步修改,以优化对比增强剂在患者体内的停留时间。
在一个实施方案中,依据本发明的对比增强剂可用于使循环系统、泌尿生殖系统、肝胆系统、中枢神经系统成像,用于使肿瘤、脓肿等成像。在另一个实施方案中,本发明的对比增强剂也可用于经损伤或邻近正常结构的MR增强改善损伤检测能力。在某些实施方案中,由本发明提供的对比增强剂可用于非生物系统以阐明所述系统内的结构。因此,在一个实施方案中,本发明的对比增强剂可用于使固定床催化剂中形成的流道(flow channels)成像。因此,含有对比增强剂的溶液可循环通过易受通道作用影响的固定床催化剂柱。通道与较高的流速有关,并因此随着时间推移更大地接触对比增强剂。当对比增强剂易受与催化剂表面的相对强的相互作用影响时,在对比增强剂通过催化剂床给定的时间期间之后,相对于固定床催化剂的非通道区,在通道区可存在明显更高浓度的对比增强剂。催化剂床然后可例如使用标准MR成像设备成像。
对比增强剂可通过用于把对比增强剂引入到感兴趣的组织区域的任何合适的方法给予。含有对比增强剂的药物制剂需要无菌和通常经静脉内给予,并可含有多种促进MR成像剂的分散的药学上可接受的试剂。在一个实施方案中,由本发明提供的药物制剂为水性溶液。在一个实施方案中,MR成像剂可以包含乙醇和对比增强剂的含水制剂给予患者。在一个备选实施方案中,MR成像剂可作为包含葡萄糖和对比增强剂的含水制剂给予患者。在又一个实施方案中,MR成像剂可作为包含盐水和对比增强剂的含水制剂给予患者。
除了用作MR成像剂和作为测定给定的铁螯合化合物用作MR成像剂的适用性的探针外,由本发明提供的对比增强剂在某些实施方案中也可具有在人和/动物中治疗一种或多种病理状态的治疗用途。因此,在一个实施方案中,本发明提供具有结构I及其盐的对比增强剂,这种对比增强剂用于在患者中治疗病理状态。在一个备选的实施方案中,本发明提供具有结构II及其盐的对比增强剂,这种对比增强剂用于在患者中治疗病理状态。
本领域的技术人员应意识到,落入通式结构I范围内的铁螯合化合物可在多种状态下形成盐,这样的盐用作MR成像剂,用于发现和开发成像剂的探针和/或作为治疗剂。因此,本发明提供新的宿主和有用的铁螯合化合物及其盐。
本发明的对比增强剂可通过各种方法,包括在本公开的实验部分提供的那些方法制备。例如,化学计算量的金属离子和金属螯合配体可在溶液中混合,如果必要,适当调节pH。对比增强剂可通过常规方法比如结晶、层析法等分离,并与适合于药物给予的常规药用载体混合。
这种书面描述使用实施例公开本发明,包括最佳模式,并且也使得本领域的任何技术人员能够实践本发明,包括制造和使用任何装置或系统并实施任何结合的方法。可取得专利权的本发明范围通过权利要求书定义,并可包括对本领域技术人员发生的其它实例。意欲使这样的其它实例落入权利要求的范围内,如果它们具有无不同于权利要求的文字语言的结构元素,或者如果它们包括与权利要求的文字语言具有非实质性差异的等效结构元素。
实施例
方法1 二膦酸酯化合物1的制备
向2,2’-(双(2-羟基苄基)乙二胺(0.25 g (0.92 mmol)在5毫升(mL)无水四氢呋喃(THF)中的于0℃下的溶液中加入三乙胺(0.63 mL, 4.6 mmol),随后加入0.23 mL (2.0 mmol)的三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)。把反应混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入三氟甲磺酸膦酰甲酯(0.67克, 2.0 mmol)在1 mL的THF中的溶液。把反应混合物搅拌过夜,在这段时间缓慢温热至室温。将混合物倾入到饱和的碳酸氢钠水溶液中并用20 mL乙醚稀释。分离水层和有机层,并用乙醚(3 x 25 mL)提取水层。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 25 mL)和盐水(2 x 25 mL)洗涤,经MgSO4干燥并过滤。减压浓缩滤液,得到为淡黄色油的粗产物。所述粗产物经正相硅胶(SiO2, 12 g)上的快速层析法纯化,以30
mL/分钟使用以下梯度程序洗脱:2% MeOH-二氯甲烷5个柱体积,然后经30个柱体积升至10% MeOH-二氯甲烷,最后以10% MeOH-二氯甲烷保持5个柱体积。柱洗脱剂在277 nm下监测,合并纯化的物料并减压浓缩,得到为无色油的化合物1,将其在高真空下进一步干燥(80%产率),并使用液相色谱法-质谱法-电喷雾电离进行分析(LCMS (ESI)) 595 (M+Na)+。
方法2 铁螯合化合物CEx.2的制备
在室温下,向(乙烷-1,2-二基双((2-羟基苄基)氮烷二基))双(亚甲基)二膦酸四乙酯(0.42 g, 0.74 mmol) 1的溶液中加入0.78 mL (5.9 mmol)的三甲基甲硅烷基溴。把反应混合物加热至75℃的温度反应120分钟,以使得纯净转化为产物CEx.2,如经LCMS ESI 461 (M+H)+证明的那样。减压除去溶剂,并用丙酮-水(4:1)稀释残余物且搅拌过夜。减压除去剩余的溶剂,并把残余物溶于水中。向残余物中加入氯化铁(FeCl3 6H2O, 0.93当量)溶液,随后加入1摩尔(M)氢氧化钠,以把溶液的pH调节至7.4。通过Sephadex G-10柱过滤溶液,得到含有络合物CEx.2的滤液,相信其中平衡电荷的反离子Q主要为钠阳离子。滤液随后被评价总的Fe浓度和弛豫度(relaxivity),LCMS (ESI) 513 (M+H)+ λmax
(DI) = 455 nm。
方法3 二胺化合物2的制备
在室温下,向2,3-二氨基丁-1,4-二醇双盐酸盐(1.87 g, 9.7 mmol)在10 mL无水DMF中的搅拌着的溶液中加入6.6 mL (48 mmol)三乙胺,随后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS-Cl) (3.0 g,
19.8 mmol)。使反应混合物搅拌过夜。然后减压浓缩反应混合物以去除大部分的DMF,然后通过加入饱和碳酸钾水溶液(20 mL)猝灭,并用10 mL二氯甲烷进一步稀释。分离水层和有机层。水层用二氯甲烷(3 x 25 mL)提取,合并的有机层用饱和碳酸钾水溶液(2 x 25 mL)和盐水洗涤,经MgSO4干燥并过滤。减压浓缩生成的溶液,得到为结晶固体的粗产物2。粗产物2经正相硅胶(40克柱)上的快速层析法纯化,以40 mL/分钟使用以下梯度程序洗脱:含有0.5%三乙胺的100%二氯甲烷2个柱体积,然后经20个柱体积升至各含有0.5%三乙胺的20% MeOH-二氯甲烷,最后以各含有0.5%三乙胺的20% MeOH-二氯甲烷保持3个柱体积。柱洗脱剂在230 nm下监测,合并含有纯化的二胺化合物2的部分并减压浓缩。具有所显示的绝对立体化学的纯化的二胺2经LCMS (ESI)分析为349 (M+H)+,然后进行下一步骤(以下方法5)。
方法4 醛化合物3的制备
向在190 mL二氯甲烷中含有6 mL (57.3 mmol)的2-羟基苯甲醛的在0℃下溶液中加入13.6 mL (80 mmol)的Hunig氏碱。随后加入7.3 mL (57.3 mmol)的MEM-Cl。使反应混合物搅拌过夜,同时缓慢温热至室温。在规定的时间结束时,通过加入饱和NH4Cl水溶液(100 mL)猝灭反应混合物。分离水层和有机层。水层用两份另外的每份50 mL的二氯甲烷提取。合并的有机层用饱和碳酸钾水溶液(2 x 20 mL)、盐水(50 mL)洗涤,经MgSO4干燥并过滤。减压浓缩滤液,得到为油的粗产物3。粗产物3经正相硅胶(40克柱,0-10% EtOAc-己烷)上的快速层析法纯化,得到纯化的化合物3,经LCMS (ESI)进行分析为233 (M+Na)+。
方法5 化合物4的制备
向二胺化合物2 (1.3 g, 3.7 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的搅拌着的混悬液中加入三乙胺(1.3 mL, 9.3 mmol)和MgSO4 (1.8 g, 14.9 mmol)。在室温下搅拌1.5小时后,加入醛化合物3 (1.57
g, 7.46 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液。使反应混合物搅拌过夜。然后过滤反应混合物以除去固体物料,然后减压浓缩,得到粗产物。把粗产物用乙醚研磨,过滤乙醚并减压浓缩,得到黄色的油。醛3 (δ 10.55 ppm)向双亚胺4 (δ 8.76 ppm)的转化经NMR光谱证实。1H NMR (CD2Cl2,
400 MHz) δ 0.06 (s, 6H), 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 18H), 3.36 (s, 6H), 3.54-3.58 (m,
4H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.81-3.84 (m, 4H), 4.07-4.13 (m,
2H), 5.32 (s, 4H), 7.03-7.09 9m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H),
8.01-8.07 (m, 2H) and 8.76 (s, 2H); 13C{1H}NMRδ-5.49,
18.13, 25.69, 50.60, 66.83, 67.92, 71.59, 74.55, 93.70, 114.66, 121.65, 125.61,
127.42, 131.52, 156.77和157.86。
方法6 二胺化合物5的制备
向2.7 g (3.7
mmol)的双亚胺4在4 mL二氯甲烷中的于0℃下的溶液中,经加料漏斗加入0.56 g (14.9 mmol)硼氢化钠在1 mL甲醇中的溶液。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后通过加入10 mL饱和碳酸钾水溶液猝灭反应混合物。分离水层和有机层并用二氯甲烷(3 x 25 mL)提取水层,合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 25 mL)、盐水(2 x 25 mL)洗涤,经MgSO4干燥并过滤。减压浓缩滤液,得到为淡黄色油的粗产物,经快速层析法(SiO2, 40克柱)纯化,以60
mL/分钟使用以下梯度程序洗脱:含有0.5%三乙胺的100%二氯甲烷3个柱体积,然后经20个柱体积升至各含有0.5%三乙胺的10% MeOH-二氯甲烷,最后以各含有0.5%三乙胺的10% MeOH-二氯甲烷保持2个柱体积。柱洗脱剂在278 nm下监测并合并含有纯化的物料的部分,减压浓缩。所得到的橙色产物在高真空下进一步干燥,然后经LCMS分析。LCMS分析表明,仅实现了反应产物的部分纯化。因此,粗产物再次受到正相硅胶上的快速层析法(40克柱),以40 mL/分钟使用以下梯度程序洗脱:50% EtOAc-己烷3个柱体积,然后经20个柱体积升至75% EtOAc-己烷,最后以75% EtOAc-己烷保持6个柱体积。柱洗脱剂在277 nm下监测,并合并含有纯化的物料的部分且减压浓缩。得到为无色油的纯化的物料,然后在高真空下干燥,得到为无色油的纯化的二胺化合物5,LCMS (ESI) 737 [M+H]+。
实施例1 配体前体化合物XXIII的制备
向二胺化合物5 (0.1
g, 0.14 mmol)在1.4 mL的THF中的于0℃下的搅拌着的溶液中先后加入三乙胺(74 μL, 0.54 mmol)和0.12 g (0.41 mmol) 的(二乙氧基磷酰基)甲基三氟甲磺酸酯。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后用10 mL饱和碳酸钾水溶液猝灭反应混合物,并用10 mL二氯甲烷稀释。分离水层和有机层,并用二氯甲烷(3 x 25 mL)提取水层。合并的有机层经MgSO4干燥并过滤。减压浓缩滤液,得到为淡黄色的油的粗产物,该产物经正相硅胶(40克柱)上的快速层析法纯化,以40 mL/分钟使用以下梯度程序洗脱:含有0.5%三乙胺的75% EtOAc-己烷3个柱体积,然后经12个柱体积升至含有0.5%三乙胺的95% EtOAc-己烷,最后以含有0.5%三乙胺的95% EtOAc-己烷保持12个柱体积。柱洗脱剂在281 nm下监测,并合并含有纯化的物料的部分且减压浓缩。得到为无色油的纯化的二胺化合物XXIII,1037 [M+H]+, 1059 (M+Na)+。
方法7 醛化合物6的制备
使用在Meier C. et
al. Eur J. Org. Chem. 2006, 197-206中描述的方法,制备起始原料3-溴水杨醇异亚丙基缩醛。向合适的反应容器中加入8.31 mL的正丁基锂(2.5 M在己烷中, 20.77 mmol)并用30 mL的无水四氢呋喃(THF)稀释,且冷却至-75℃(丙酮/干冰浴)。然后经1.5小时的时间期间加入3-溴水杨醇异亚丙基缩醛(5.05 g, 22.1 mmol)在15 mL无水THF中的溶液,同时保持内部反应物温度在或低于-70℃。在加入3-溴水杨醇异亚丙基缩醛后,把反应混合物搅拌另外30分钟,同时保持温度在或低于-70℃。然后经30秒的时间向反应混合物中加入无水DMF (1.62 mL, 20.77
mmol)。使反应混合物重新平衡至-70℃的温度,然后温热至0℃并用甲醇(30 mL)猝灭。将猝灭的反应混合物倾入到饱和NaHCO3水溶液中,并用二氯甲烷(3 x 75 mL)分批提取。经MgSO4干燥合并的有机提取液,过滤并减压浓缩,得到在高真空下放置固化的黄色的油。粗产物经硅胶快速层析法(40 g柱, 等梯度, 10% EtOAc-己烷, 254和327 nm)纯化,以70%收率得到为淡黄色固体的醛化合物6。1H NMR (CD2Cl2, 400 MHz) δ 1.63 (s, 6H), 4.93 (s, 2H), 7.01
(t., J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m.,
1H), 7.69-7.73 (m., 1H), 10.43 (d., J
= 0.75 Hz)。
方法8 化合物7的制备
将亚硫酰氯(31.7 g, 266.8 mmol)经5分钟的时间滴加入到2,3-二氨基丙酸单盐酸盐(5.0
g, 35.6 mmol)在甲醇(75 mL)中的搅拌着的混悬液中。把反应混合物加热至80℃反应6小时。在规定的时间结束时,使反应混合物冷却并减压除去挥发物,得到为灰白色固体的化合物7 (6.8 g, 100%)。1H NMR (MeOD): δ 4.51 (m, 1H), δ 3.96 (s, 3H), δ 3.53 (m, 2H)。
方法9 醛化合物8的制备
于室温下,向二胺化合物7 (1.00
g, 5.2 mmol)在二氯甲烷(15 mL)中的混悬液中加入三乙胺(3.3 mL, 23.6 mmol)和MgSO4 (2.5 g, 20.9
mmol)。把反应混合物在室温下搅拌1.5小时,然后向反应混合物中加入醛6 (2.0 g, 10.6 mmol)在无水二氯甲烷(6 mL)中的溶液。把反应混合物搅拌过夜。在该时间之后,过滤反应物并减压浓缩,得到双亚胺8,其经NMR分析证明在δ 8.71和8.69 ppm存在要求的亚胺质子。
方法10 二胺化合物9的制备
向化合物8 (2.4 g,
5.2 mmol)在二氯甲烷(21 mL)中的于0℃下的搅拌着的溶液中经加料漏斗加入硼氢化钠(1.2 g, 31.9 mmol)在甲醇(5.3 mL)中的溶液。使反应混合物伴随搅拌下缓慢温热至室温过夜。反应混合物用25 mL饱和碳酸钾水溶液猝灭。分离水层和有机层。水层用二氯甲烷(3 x 25 mL)提取,合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 25 mL)和盐水(2 x 25 mL)洗涤,经MgSO4干燥并过滤。减压浓缩滤液,得到为淡黄色油的粗产物,化合物9,其经正相硅胶(40克柱)上的快速层析法纯化,以60 mL/分钟使用以下梯度程序洗脱:含有0.5%三乙胺的100%二氯甲烷3个柱体积,然后经20个柱体积升至各含有0.5%三乙胺的5% MeOH-二氯甲烷,最后以各含有0.5%三乙胺的5% MeOH-二氯甲烷保持5个柱体积。柱洗脱剂在285 nm下监测,并合并含有纯化的物料的部分且减压浓缩。得到为无色油的纯化的二胺化合物9,在高真空下进一步干燥,并经LCMS
(ESI)进行分析为443 [M+H]+。
方法11 二胺化合物10的制备
向二胺化合物9 (0.95 g, 2.15 mmol)在无水二氯甲烷(21.5 mL)中的溶液中加入咪唑(0.6 g, 8.62 mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.66 g, 4.3 mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时,然后用饱和碳酸氢钠水溶液(25 mL)猝灭。分离水层和有机层,并用二氯甲烷(3 x 25 mL)提取水层。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 25 mL)和盐水洗涤,经MgSO4干燥并过滤。减压浓缩滤液,得到为油的粗产物10,其经正相硅胶(40克柱)上的快速层析法纯化,以40 mL/分钟使用以下梯度程序洗脱:含有0.5%三乙胺的100%二氯甲烷2个柱体积,然后经20个柱体积升至各含有0.5%三乙胺的10% MeOH-二氯甲烷,最后以各含有0.5%三乙胺的10% MeOH-二氯甲烷保持4个柱体积。柱洗脱剂在285 nm下监测,并合并含有纯化的物料的部分且减压浓缩,得到为无色油的纯化的叔丁基二甲基甲硅烷基醚10 (1.11 g, 2.0 mmol,
93%),其在高真空下进一步干燥,然后经LCMS (ESI)进行分析为558 (M+H)+。
实施例2 配体前体化合物XXVII的制备
使二胺化合物10 (1.11 g, 1.99 mmol)溶于含有亚磷酸三乙酯(25 mL, 146 mmol)和氯仿(10 mL)的溶液中。向反应混合物中加入多聚甲醛(0.5 g),加热混合物并在35℃的温度下保持4天。在规定的时间结束时,反应混合物经LCMS检查,表明反应尚未进行完全。将来自反应混合物的等分试样(1 mL)加入到微波反应容器中,随后加入多聚甲醛100 mg。使混合物在85℃下受到微波照射10分钟。在微波照射之后,加入另外份的多聚甲醛(100 mg),并且混合物在85℃的温度下用微波加热20分钟。LCMS分析反应混合物,表明进一步转化为产物XXVII。把等分试样在微波照射下,于100℃下加热另外60分钟,导致完全转化为产物。在5个微波管之间分配其余部分的反应混合物,每一个管用多聚甲醛(500 mg)处理,并在100℃的温度下受到微波加热90分钟,通过向产物XXVII的良好的转化。合并这些管并减压浓缩。残余物与3份乙醇共蒸发,并置于高真空下过夜。粗产物经正相硅胶(120克柱)上的快速层析法纯化,以80 mL/分钟使用以下梯度程序洗脱:含有0.5%三乙胺的88% EtOAc-己烷20个柱体积。柱洗脱剂在277 nm下监测,并合并含有纯化的物料的部分且减压浓缩。得到为无色油的纯化的化合物XXVII,其在高真空下干燥,并经LCMS (ESI)分析为857
[M+H]+, 879 [M+Na]+。
实施例3 化合物XIX的制备
于室温下,向配体前体化合物XXVII (0.26 g, 0.30 mmol)在二氯甲烷(3.0 mL)中的搅拌着的溶液中加入三甲基溴硅烷(bromotrimethylsilane) (0.20 mL, 1.5 mmol)。在室温下搅拌反应混合物并经LCMS监测反应进程。18小时后认为反应完成,主产物为双膦酸XIX,其不含双膦酸酯起始原料XXVII。减压蒸发溶剂,并把残余物在高真空下进一步干燥15分钟,得到包含双膦酸XIX和较少量部分脱保护的化合物XIXa、XIXb、XIXc和XIXd的无色泡沫。该粗产物混合物立即用于实施例4的酸介导的脱保护-铁络合方法。
实施例4 Fe络合物V的制备
使来自以上实施例3的包含配体XIX的粗产物溶于二噁烷(1 mL)和水(1 mL)中,并加入FeCl3六水合物(88 mg, 0.26 mmol),随后加入在二噁烷中的4M
HCl (1 mL, 4 mmol)。在室温下搅拌反应混合物,并经LCMS监测反应进程。反应似乎在2.5小时后完成。反应混合物然后用过量的饱和碳酸钠水溶液猝灭,并用二氯甲烷稀释。分离水层和有机层。含有产物铁络合物V的水层(pH ~8)用二氯甲烷(2 x 20 mL)提取,然后通过烧结玻璃漏斗过滤,并进一步减压浓缩以去除微量的挥发物。得到为深红色溶液的铁络合物V (约30 mL),其通过30000 MWCO滤器过滤,并经LCMS (ESI)分析为602 (M-H)- V,λmax (DI) = 466 nm。
方法12 化合物11的制备
向在二氯甲烷(5 mL)中的乙二胺(126
μL, 1.88 mmol)中先后加入三乙胺(654 μL,
4.69 mmol)和MgSO4
(903 mg, 7.5 mmol),并把生成的混合物在室温下搅拌1.5小时。然后加入在二氯甲烷(3 mL)中的醛6 (721 mg, 3.75 mmol),并把反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物,然后减压浓缩,得到含有小量未反应的醛的粗品双亚胺11。经NMR光谱证明醛转化为亚胺:1H NMR
(CD2Cl2, 400 MHz) δ 1.54 (s, 12H), 3.94 (s, 4H), 4.87 (s, 4H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 2H),
7.05 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H)和8.64 (s, 2H)。
方法13 二胺化合物12的制备
向双亚胺11 (700 mg, 1.71
mmol)在二氯甲烷(6.8 mL)和甲醇(1.7 mL)中的于0℃下的溶液中加入硼氢化钠粉末(259 mg, 6.85 mmol)。使反应混合物搅拌过夜,同时缓慢温热至室温,然后用饱和碳酸钠水溶液稀释。分离水层和有机层。水层用二氯甲烷(3
x 25 mL)提取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 25 mL)和盐水(2 x 25 mL)洗涤,经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液,得到为淡黄色油的粗产物12。粗产物12经正相硅胶(40克柱)上的快速层析法纯化,以40 mL/分钟使用以下梯度程序洗脱:含有0.5%三乙胺的100%二氯甲烷3个柱体积,然后经20个柱体积升至各含有0.5%三乙胺的5% MeOH-二氯甲烷,最后以各含有0.5%三乙胺的5% MeOH-二氯甲烷保持5个柱体积。柱洗脱剂在285 nm下监测,并合并含有纯化的物料的部分,减压浓缩并在高真空下干燥,得到为无色油的纯化的化合物12。纯化的化合物12经NMR光谱和质谱进行分析。1H NMR (CD2Cl2,
400 MHz) δ 1.57 (s, 12H), 1.86 (br s, 2H), 2.73
(s, 4H), 3.78 (s, 4H), 4.88 (s, 4H), 6.88-6.94 (m, 4H)和7.19 (m, 2H); m/z = 414 [M+H]+。
实施例5 配体前体化合物XXX的制备
向二胺化合物12 (486 mg, 1.18 mmol)在无水THF (12 mL)中的于0℃下的溶液中加入三乙胺(658 μL, 4.72 mmol),随后滴加(二乙氧基磷酰基)甲基三氟甲磺酸酯(1.08 g, 3.60 mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后用饱和碳酸钠水溶液猝灭反应混合物。分离水层和有机层,并用二氯甲烷(3 x 25 mL)提取水层。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 25 mL)和盐水(2 x 25 mL)洗涤,经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液,得到为淡黄色油的粗产物,将其经正相硅胶(40克柱)上的快速层析法纯化,以40 mL/分钟使用以下梯度程序洗脱:从含有0.5%三乙胺的己烷经2个柱体积升至各含有0.5%三乙胺的75%乙酸乙酯-己烷,然后经13个柱体积升至各含有0.5%三乙胺的95%乙酸乙酯-己烷,最后以各含有0.5%三乙胺的95%乙酸乙酯-己烷保持10个柱体积。柱洗脱剂在285 nm下监测,并合并含有纯化的物料的部分且减压浓缩,在高真空下干燥后得到为无色油的纯化的化合物XXX。化合物XXX的结构经NMR光谱和LCMS证实。1H NMR (CD2Cl2, 400 MHz) δ 1.29 (t, J = 8
Hz, 12H), 1.53 (s, 12H), 2.87 (s, 4H), 2.94 (d, J = 8 Hz, 4H), 3.75 (s, 4H),
4.03-4.12 (m, 8H), 4.85 (s, 4H), 6.86-6.91 (m, 4H)和7.30 (d, J = 8 Hz, 2H); LCMS m/z = 714 [M+H]+, 736
[M+Na]+。
实施例6 化合物XXXI的制备
在室温下,向化合物XXX (157 mg, 0.22 mmol)在无水二氯甲烷(7.0
mL)和无水乙腈(7.0 mL)中的搅拌着的溶液中加入溴代三甲基硅烷(0.40 mL, 3.09 mmol)。然后把反应混合物在50℃下加热30小时。减压除去溶剂,并在室温下把残余物在丙酮:水混合物(4:1 v/v)中搅拌过夜。生成的混悬液受到离心分离,并用水和丙酮洗涤沉淀,得到为无色固体的配体XXXI,并立即用于以下实施例7。
实施例7 化合物IV的制备
把在以上实施例6中制备的配体XXXI悬浮于3 mL水中,并加入FeCl3六水合物(76
mg, 0.29 mmol)的溶液。在50℃下搅拌生成的混合物并经LCMS监测反应进程。在反应完成时,通过加入N-甲基-D-葡糖胺把反应混合物的pH调节至5。得到为沉淀物的铁络合物IV,其经离心法收集,用水洗涤两次,然后再次悬浮于水中。然后加入另外的N-甲基-D-葡糖胺以把pH调节至9。生成的红色溶液通过0.1 μm注射器式滤器过滤,并经LCMS分析证明存在铁络合物IV,m/z = 572 [M]+ ,
λmax (DI) = 465 nm。
方法14 亚胺化合物13的制备
向MgSO4 (2.38 g, 19.8 mmol)在二氯甲烷(17 mL)中的混悬液中加入三乙胺(3.1
mL, 22.3 mmol)。然后加入为粉末的二胺化合物7 (945
mg, 5.0 mmol)。把混悬液在室温下搅拌1小时,随后加入在二氯甲烷(3 mL)中的醛化合物3 (2.08 g, 9.9 mmol)。将反应混合物搅拌过夜。因为亚胺产物对水解高度敏感,注意自后处理中排除水和避免层析步骤。此时后,过滤反应混合物以去除固体物料。把滤液减压浓缩为固体物料,用无水乙醚研磨并过滤。减压浓缩滤液,得到为黄色油的化合物13,将其在真空下干燥过夜。1H NMR (CD2Cl2,
400 MHz) δ 3.33
(s, 6H), 3.50 (t, J = 4 Hz, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.89
(m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.26 (s, 4H), 7.03 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8
Hz, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.94 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 8 Hz, 2H)和8.71 (d, J = 8 Hz, 2H)。
方法15 化合物14的制备
在搅拌状态下,把为粉末的氢化铝锂(760 mg, 19.8 mmol)加入到化合物13在四氢呋喃(50 mL)中的于0℃下的溶液中。继续搅拌,同时使反应混合物缓慢温热至室温过夜,随后滴加0℃下的水以猝灭反应混合物。把反应混合物搅拌1小时,过滤生成的固体并用二氯甲烷稀释。分离水层和有机层,并用二氯甲烷(3 x 25 mL)提取水层。合并的有机层用水(1 x 25 mL)、盐水(1 x 25 mL)洗涤,经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液,得到为淡黄色油的粗产物,将其经正相硅胶(40克柱)上的快速层析法纯化,以40 mL/分钟使用以下梯度程序洗脱:100%二氯甲烷w/0.3%三乙胺2个柱体积,然后经20个柱体积升至各含w/0.3%三乙胺的20% MeOH-二氯甲烷,最后以各含w/0.3%三乙胺的20% MeOH-二氯甲烷保持2个柱体积。柱洗脱剂在254 nm下监测,并合并含有纯化的物料的部分且减压浓缩,得到为无色油的化合物14 (1.08 g, 基于2步的产率为46%)。1H NMR (CD2Cl2,
400 MHz) δ 2.75-2.8
(m, 3H), 2.85-3.1 (br s, 2H), 3.34 (s,
6H), 3.50-3.58 (m, 5H), 3.66-3.76 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 8H), 5.28 (s, 2H),
5.29 (s, 2H), 6.99 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 2H)和7.21-7.31 (m, 4H); m/z = 479
[M+H]+ , 501 [M+Na]+。
实施例8 化合物XXXII的制备
向二胺化合物14 (316 mg, 0.66 mmol)在无水乙腈(3 mL)中的于0℃下的溶液中加入三乙胺(570 μL,
3.3 mmol),随后滴加在乙腈(0.5 mL)中的(二叔丁氧基磷酰基)甲基三氟甲磺酸酯(610 mg, 1.45 mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后在高压下去除乙腈,并加入二氯甲烷以溶解残余物。有机层用饱和碳酸钾水溶液(2 x 25 mL)、盐水(1 x 25 mL)洗涤,经Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液,得到为淡黄色油的粗产物,将其经快速层析法(SiO2, 40克柱)纯化,得到为无色油的化合物XXXII
(580 mg, 产率: 100%)。1H NMR (CD2Cl2, 400 MHz) δ 1.43-1.47 (m, 36H),
2.57 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 12 Hz, 1H),
2.91-2.96 (m, 2H), 3.02 (t, J = 12 Hz,1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.34 (s, 3H),
3.35 (s, 3H), 3.44-3.54 (m, 6H), 3.65-3.87 (m, 6H), 3.96 (d, J = 8 Hz, 2H),
4.3-4.4 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 5.26 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.94-7.05 (m, 2H),
7.08-7.13 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H)和7.68 (d, J = 8 Hz, 1H); LCMS m/z
= 891 [M+H]+, 913 [M+Na]+。
实施例9 化合物XXXIII的制备
向化合物XXXII (430 mg, 0.48 mmol)在7.2 mL二噁烷中的于0℃冰浴中的溶液中加入2.4 mL在二噁烷中的4 N HCl。在加入后,快速去除冰浴,并把无色溶液在室温下搅拌2小时。加入无水乙醚,并使混合物受到超声处理几分钟。然后使生成的混悬液受到离心作用并用乙醚洗涤沉淀。把得到的白色固体溶于2 mL水中并冻干,得到为白色粉末的化合物XXXIII,其无需进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS m/z = 491 [M+H]+。
实施例10 化合物VI的制备
把FeCl3
(85 mg, 0.53 mmol)的溶液加入到化合物XXXIII在4 mL水中的混悬液中。搅拌反应混合物直到形成玫瑰红色的溶液。通过加入N-甲基-D-葡糖胺(400 mg, 1.55 mmol)把溶液的pH调节至5。经离心收集生成的紫色沉淀,用水(3
mL)洗涤,并悬浮于5 mL水中。然后,加入N-甲基-D-葡糖胺(250 mg, 1.30 mmol),以把溶液的pH调节至9,得到澄明的红色溶液的化合物VI。UV-Vis [DI] λmax = 461 nm。m/z = 542 [M]+。
弛豫度测定
用磷酸盐缓冲盐水(PBS)制备具有浓度为1mM的对比增强剂的储备溶液,并且铁浓度经元素分析证实。通过用PBS稀释自储备液制备单独的0.75 mM、0.50 mM和0.25 mM样品,并对每一个样品在Bruker Minispec mq60仪(60 MHz, 40℃)上按一式三份记录T1和T2弛豫时间。按照线性最小二乘回归分析,获得作为对Fe螯合物浓度绘制的1/Tx (x=1,2)梯度的弛豫度(r1和r2)。对于具有结构IV、V、VI和VII和非羟基化对照样品(CEx.1, CEx.2和CEx.3)的对比增强剂的数据。数据收集在以下表8中,并且说明相对于对照样品(CEx.1-CEx.3),磷酸化和羟基化对由本发明提供的对比增强剂呈现的弛豫度的意外作用。
表8 代表性对比增强剂的弛豫度、以及蛋白和骨结合亲和力
* NM = 未测量,†相对于在相关的美国申请系列号12/751286中报导的原始数值,作为另外测量的结果(原始数值),本文提供的修正值
抗坏血酸氧化试验
记录抗坏血酸溶液(67 μM, 12 μg.mL-1)在磷酸盐缓冲盐水(PBS) (3mL)中的UV-Vis光谱。观察在λmax=265 nm的吸光强度。加入乙二胺四乙酸的铁螯合物(FeEDTA)在PBS (2 mM, 0.7 mg.mL-1)中的等分试样(30 μL),得到相对于抗坏血酸的催化量的FeEDTA (20 μM, 30 mol%)。以1分钟间隔记录吸光强度(λmax =
265 nm) 45分钟的时间段,并把数据标准化为t0吸光度。然后使用铁螯合物FeHBEDP(OH)3 (20 μM,
30 mol%)等同地重复试验。从图1观察到,同等(coordinately)不饱和的Fe络合物(FeEDTA)完全消耗抗坏血酸,而同等饱和的Fe络合物(FeHBEDP(OH)3)在相同条件下呈现可忽略不计的抗坏血酸消耗。这提示本发明的铁络合物为氧化还原稳定的,并且在体内将不太可能经Fenton化学产生活性氧种类,从而在人受试者中关于试剂的安全性提供另外水平的可靠性。
蛋白结合测定
用磷酸盐缓冲盐水(PBS)制备FeHBEDP(OH)3
(具有结构V的铁螯合物)的5 mM储备溶液,并记录UV-Vis光谱。记录可见光区的吸光度最大值(λmax)的波长和强度。把FeHBEDP(OH)3储备溶液的等分试样(500 uL)加入到含有牛血清白蛋白(BSA) (8 wgt. %)的PBS溶液(2 mL)中。通过用PBS (2 mL)稀释FeHBED(OH)3储备液的第二份等分试样(500 uL)制备对照样品。把样品短暂涡旋,然后放置1小时。在规定的时间,把生成的淡红色溶液转移至Amicon Ultra滤器(4 ml, MWCO = 30 KDa)。离心(3000 rcf, 15分钟)溶液,并把渗透物直接用于UV-Vis测量。记录溶液在可见光区的λmax的波长和强度。自试验与对照样品的λmax强度比率计算游离与蛋白结合的FeHBEDP(OH)3的相对量。从图2可观察到,多羟基化的Fe络合物(FeHBEDP(OH)3)比母体未羟基化的Fe络合物(FeHBEDP) (CEx.2)具有明显更低的蛋白结合。如在表8中显示的那样,具有结构VI和VII的Fe络合物比母体未羟基化的Fe络合物(FeHBEDP) (CEx.2)具有稍低的蛋白结合亲和力,而比具有结构IV和V的多羟基化Fe络合物具有更高的蛋白结合亲和力。蛋白结合行为似乎取决于羟基化的程度和位置。芳香碳原子的羟基化似乎对于试剂与蛋白的亲和力具有重要影响。
羟磷灰石(骨)结合试验
用去离子水制备结构V的铁化合物(FeHBEDP(OH)3)的2 mM储备溶液,并记录UV-Vis光谱。注意可见光区的吸光度最大值(λmax)的波长和强度。用去离子水洗涤1型羟磷灰石(HA, 得自Sigma Aldrich),并经在3000 rcf下离心15分钟分离固体,随后倾析水溶液。使剩余的浆料干燥,并把一部分生成的白色固体(250 mg)与(FeHBEDP(OH)3)的2 mM溶液(2mL)在Eppendorf管(微量离心管)中合并。在第二个Eppendorf管中制备包含具有结构V的铁螯合物(FeHBEDP(OH)3)的储备溶液的对照组溶液(2 mL, 2 mM)。在1小时和24小时期间之后用去离子水(1.8 mL)稀释试验和对照溶液的等分试样(200 uL)。记录UV-Vis光谱,并观察可见光区的λmax的波长和强度。然后计算试验对没有羟磷灰石的对照样品的λmax强度比率,以估计每一个时间点的游离和结合FeHBEDP(OH)3的相对量。评价以下螯合物:FeSHBED (CEx. 3, 不含膦酸酯基的对照物组)、FeDTPMP (CEx.4, 具有多个酸酯的对照物)、FeHBEDP (CEx.2);和含有多膦酸酯的具有结构IV、V、VI和VII的本发明Fe螯合物。观察到由本发明提供的含有多膦酸酯的Fe螯合物通常呈现相对于对照样品对HA具有更弱的结合亲和力(其作为骨结合亲和力的量度) (参见表8和图3)。不可解释地,具有结构VI的铁螯合物呈现相对高的骨结合亲和力。值得注意的是,对于铁螯合物IV-VII的数据提示,更大数目的羟基相对于未羟基化的对照物(例如CEx.2)减少总的骨结合亲和力。
前述实施例仅为说明性的,仅用于说明本发明的一些特征。所附的权利要求书意欲如已经设想的那样广泛地要求保护本发明,并且本文提出的实施例说明从各种全部可能的实施方案中选择的实施方案。因此,申请人的目的是所附的权利要求书不受用于说明本发明特征的实施例的选择的限制。如在权利要求书中使用的单词“包含”及其逻辑上的语法变体也包括在内(subtend),并且包括变化和不同程度的短语,比如(但不限于此)“基本上由…组成”和“由…组成”。必要时,范围已经提供;那些范围包括期间的所有子区间(sub-ranges)。预计这些范围的变化将本身显示给具有本领域普通技能的医生,并且当尚未用于公众时,这些变化应在可能时解释为由所附的权利要求书覆盖。还可预见,科学和技术的进步将使得等价物和替代物成为可能,这样的等价物和替代物目前尚未由于语言不准确的原因而加以考虑,并且这些变化在可能时也应解释为由所附的权利要求书覆盖。
Claims (21)
3. 依据权利要求2的对比增强剂,其为外消旋体、单一的对映体、富含对映体的组合物或非对映体的混合物。
6. 依据权利要求2的对比增强剂,其具有以下结构V及其盐
其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
7. 依据权利要求2的对比增强剂,其具有以下结构VI及其盐
其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
8. 依据权利要求2的对比增强剂,其具有以下结构VII及其盐
其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。
13. 依据权利要求10的金属螯合配体,其具有以下理想化结构XVI及其盐
。
18. 依据权利要求17的保护的配体前体,其中R12在每次出现时独立地为乙基、三氯乙基、β-氰基乙基、三甲基甲硅烷基乙基或叔丁基。
21. 依据权利要求17的保护的配体前体,其为外消旋体、单一的对映体、富含对映体的组合物或非对映体的混合物。
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