CN102796024A - 一种土霉素的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种土霉素的精制方法，具体步骤如下：1）将粗土霉素溶解于盐酸中；2）加入硫氰酸铵，搅拌溶解，调节溶液pH，静置1h后过滤杂质；3）将上述滤液中添加黄血盐-硫酸锌净化剂，搅拌，静置2h后过滤杂质；4）将上述滤液进行超滤；5）将上述超滤液调节pH至4.5-5.0，静置4h后过滤得结晶；6）将上述晶体用盐酸溶解，调节pH至4.5-5.0，静置4h后，过滤得晶体；7）将上述晶体进行真空干燥，得精制土霉素。本发明精制土霉素的方法简单，成本低廉，制得的土霉素纯度高，生理生化性质稳定，无毒副作用，具有广泛的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种土霉素的精制方法，属于抗生素制剂领域。
背景技术
土霉素是一种广谱的四环素类抗生素，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的立克次体、支原体、衣原体和部分革兰氏阴性菌感染，对于痢疾、皮肤化脓感染和地方性肺炎有明显的疗效。土霉素微溶于水，可溶于乙醇等有机溶剂，可制成散剂、注射液等，便于临床的应用。
口服级粗土霉素，用药次数较多，引起的动物应激反应较强，且含有热源、病毒等杂质，容易引起毒性反应。而精制的土霉素药效高，杂质少，从而大大降低动物的应激反应和毒性反应，可以制作长效土霉素注射液，临床效果明显，经济效益高。但目前精制土霉素的方法制得的土霉素纯度不高，且操作繁琐，不利于工业上的广泛应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种土霉素的精制方法，以提高土霉素的纯度。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案在于提供一种土霉素的精制方法，具体步骤如下：
1）取粗土霉素，溶于盐酸溶液中，搅拌使之溶解；
2）加入硫氰酸铵溶解，再调pH至1.2-1.8，静置1h，过滤至澄清，取滤液；
3）加入硫酸锌和亚铁氰化钾，搅拌，静置2h，过滤至澄清，取滤液；
4）将上述滤液进行超滤；
5）取超滤液，调其pH至4.5-5.0，静置4h，中速滤纸过滤，取滤饼；
6）将上述滤饼，用盐酸溶液溶解，再调其pH至4.5-5.0，静置4h，中速滤纸过滤，取滤饼；
7）将上述滤饼，真空干燥2h，得精制土霉素。
步骤1）和步骤6）中盐酸溶液的pH=1.0。
步骤2）中加入硫氰酸铵的量为1.5-3.0g/ml。
步骤3）中硫酸锌和亚铁氰化钾的加入量为4-6g/ml，质量比为0.5-0.8:1。
步骤4）中超滤压差为0.1MPa，超滤膜截留分子量为10~30K。
步骤7）中真空干燥温度为50-60℃。
本发明土霉素的精制方法简单可行，所需设施简单，原料廉价易得，在实际生产中容易实施。本发明精制土霉素的土霉素含量大于99%，而相同方法及条件测定Pliva公司精制土霉素产品含量为98.2%，产品含量达到了国际水平。经过纯化后所得的精制土霉素，不仅提高了生物利用度，而且具有安全可靠、无毒副作用、生理生化性质稳定等优点，可以在临床上广泛应用。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供的土霉素的精制方法，具体步骤如下：
1）取10g粗土霉素，溶于pH=1.0的盐酸中；
2）在上述溶液中加入1.5g/ml硫氰酸铵溶解，再加盐酸调pH至1.2，静置1h，过滤至澄清，取滤液；
3）在上述滤液中加入4.0g/ml的硫酸锌和亚铁氰化钾，其质量比为0.5：1，搅拌，静置2h，过滤至澄清，取滤液；
4）将上述滤液在0.10Mpa下进行超滤，超滤膜截留分子量为10K；
5）取上述超滤液，用氢氧化钾溶液调其pH至4.5，静置4h，中速滤纸过滤，取滤饼；
6）将上述滤饼，用pH=1.0的盐酸溶解，再用氢氧化钾溶液调其pH至4.5，静置4h，中速滤纸过滤，取滤饼；
7）将上述滤饼，在50℃真空干燥2h，得精制土霉素。
精制土霉素的纯度测定：
1）称取精制土霉素样品25mg，置于50ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液5ml使之溶解，加水稀释至刻度，摇匀；
2）量取步骤1）制得溶液5ml，置于25ml容量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；
3）量取步骤2）制得溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取土霉素对照品，同法测定。按外标法以峰面积比计算其中的土霉素含量。待测精制土霉素样品的含量（cx）=cR*Ax/AR，其中cR为对照品的土霉素含量，AR为对照品的峰面积，Ax为待测精制土霉素样品的峰面积。本实施例精制土霉素含量如表所示。
实施例2
本实施例提供的土霉素的精制方法，具体步骤如下：
1）取10g粗土霉素，溶于pH=1.0的盐酸中；
2）在上述溶液中加入2.5g/ml的硫氰酸铵溶解，再加盐酸调pH至1.5，静置1h，过滤，取滤液；
3）在上述滤液中加入6.0g/ml的硫酸锌和亚铁氰化钾，其质量比为0.6：1，搅拌，静置2h，过滤至澄清，取滤液；
4）将上述滤液在0.10Mpa下进行超滤，超滤膜截留分子量为20K；
5）取上述超滤液，用氢氧化钠溶液调其pH至4.8，静置4h，中速滤纸过滤，取滤饼；
6）将上述滤饼，用pH=1.0的盐酸溶解，再用氢氧化钠溶液调其pH至4.8，静置4h，中速滤纸过滤，取滤饼；
7）将上述滤饼，在55℃真空干燥2h，得精制土霉素。
精制土霉素的纯度测定：
1）称取精制土霉素样品25mg，置于50ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液5ml使之溶解，加水稀释至刻度，摇匀；
2）量取步骤1）制得溶液5ml，置于25ml容量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；
3）量取步骤2）制得溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取土霉素对照品，同法测定。按外标法以峰面积比计算其中的土霉素含量。待测精制土霉素样品的含量（cx）=cR*Ax/AR，其中cR为对照品的土霉素含量，AR为对照品的峰面积，Ax为待测精制土霉素样品的峰面积。本实施例精制土霉素含量如表所示。
实施例3
本实施例提供的土霉素的精制方法，具体步骤如下：
1）取10g粗土霉素，溶于pH=1.0的盐酸溶液中；
2）在上述溶液中加入3.0g/ml硫氰酸铵溶解，再用盐酸调pH至1.8，静置1h，过滤，取滤液；
3）在上述滤液中加入5.0g/ml的硫酸锌和亚铁氰化钾，其质量比为0.8：1，搅拌，静置2h，过滤至澄清，取滤液；
4）将上述滤液在0.10Mpa下进行超滤，超滤膜截留分子量为30K；
5）取上述超滤液，用氨水调其pH至5.0，静置4h，过滤，取滤饼；
6）将上述滤饼，用pH=1.0的盐酸溶液溶解，再用氨水调其pH至5.0，静置4h，过滤，取滤饼；
7）将上述滤饼，在60℃真空干燥2h，得精制土霉素。
精制土霉素的纯度测定：
1）称取精制土霉素样品25mg，置于50ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液5ml使之溶解，加水稀释至刻度，摇匀；
2）量取步骤1）制得溶液5ml，置于25ml容量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；
3）量取步骤2）制得溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取土霉素对照品，同法测定。按外标法以峰面积比计算其中的土霉素含量。待测精制土霉素样品的含量（cx）=cR*Ax/AR，其中cR为对照品的土霉素含量，AR为对照品的峰面积，Ax为待测精制土霉素样品的峰面积。本实施例精制土霉素含量如表所示。
表精制土霉素含量统计表
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
| 含量（%） | 99.4 | 99.6 | 99.9 |
Claims (6)
1.一种土霉素的精制方法，其特征在于，具体步骤如下：
1）取粗土霉素，溶于盐酸溶液中，搅拌使之溶解；
2）加入硫氰酸铵溶解，再调pH至1.2-1.8，静置1h，过滤至澄清，取滤液；
3）加入硫酸锌和亚铁氰化钾，搅拌，静置2h，过滤至澄清，取滤液；
4）将上述滤液进行超滤；
5）取超滤液，调其pH至4.5-5.0，静置4h，用中速滤纸过滤，取滤饼；
6）将上述滤饼，用盐酸溶液溶解，再调其pH至4.5-5.0，静置4h，中速滤纸过滤，取滤饼；
7）将上述滤饼，真空干燥2h，得精制土霉素。
2.根据权利要求1所述的一种土霉素的精制方法，其特征在于，步骤1）和步骤6）中盐酸溶液的pH=1.0。
3.根据权利要求1所述的一种土霉素的精制方法，其特征在于，步骤2）中加入硫氰酸铵的量为1.5-3.0g/ml。
4.根据权利要求1所述的一种土霉素的精制方法，其特征在于，步骤3）中硫酸锌和亚铁氰化钾的加入量为4-6g/ml，质量比为0.5-0.8:1。
5.根据权利要求1所述的一种土霉素的精制方法，其特征在于，步骤4）中超滤压差为0.1MPa，超滤膜截留分子量为10~30K。
6.根据权利要求1所述的一种土霉素的精制方法，其特征在于，步骤7）中真空干燥温度为50-60℃。
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