CN104163773A - 一种四环素的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种四环素的精制方法，包括下列步骤：1）取粗四环素加入酸性溶剂中，再加入酸化沉淀剂和硼砂进行溶解，得混合物A；2）调节混合物A的pH为1.2～2.8，静置后过滤得滤液A；3）在滤液A中加入硫酸锌、亚铁氰化钾、活性炭得混合物B，静置并过滤得滤液B；4）将滤液B进行超滤，得滤液C，调节滤液C的pH为4.5～5.0，静置后过滤得滤饼A；5）取滤饼A，用酸性溶剂溶解后，调节pH为4.5～5.0，静置后过滤得滤饼B；6）将滤饼B进行真空干燥，即得。本发明的精制方法，所得产品收率高、纯度高，方法简单可行，所需设备简单，原料廉价易得，成本低，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于抗生素精制技术领域，具体涉及一种四环素的精制方法。
背景技术
四环素是一种广谱的四环素类抗生素，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的立克次体、支原体、衣原体和部分革兰氏阴性菌感染，对于痢疾、皮肤化脓感染和地方性肺炎有明显的疗效。四环素微溶于水，可溶于乙醇等有机溶剂，可制成散剂、注射液等，便于临床的应用。
目前市场上多为口服级粗四环素，用药次数较多，引起的动物应激反应较强，且含有热源、病毒等等杂质，容易引起毒性反应；并且目前精制四环素的方法制得的四环素纯度不高，且操作繁琐，不利于工业上的广泛应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种四环素的精制方法，解决现有精制方法所得产品收率及纯度不高、操作繁琐的问题。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种四环素的精制方法，包括下列步骤：
1）取粗四环素加入酸性溶剂中，搅拌溶解，再加入酸化沉淀剂和硼砂进行溶解，得混合物A；
2）调节混合物A的pH为1.2～2.8，静置后过滤至澄清，得滤液A；
3）在滤液A中加入硫酸锌、亚铁氰化钾、活性炭，加热搅拌得混合物B，将混合物B静置，过滤至澄清，得滤液B；
4）将滤液B进行超滤，得滤液C，调节滤液C的pH为4.5～5.0，静置后过滤，得滤饼A；
5）取步骤4）所得滤饼A，用酸性溶剂进行溶解后，调节pH为4.5～5.0，静置后过滤，得滤饼B；
6）将步骤5）所得滤饼B进行真空干燥，即得精制四环素。
步骤1）和步骤5）中所述酸性溶剂为pH为1.0的盐酸或pH为1.0的硫酸。
所述混合物A中酸化沉淀剂的质量浓度为1.5%～3.0%，硼砂的质量浓度为1.5%～2.5%。
所述酸化沉淀剂为硫氰酸铵或硫氰酸。
步骤2）中所述静置的时间为1h；步骤3）中所述静置的时间为2h；步骤4）中所述静置的时间为4h；步骤5）中所述静置的时间为4h；步骤6）中所述真空干燥的温度为50～60℃，干燥时间为2h。
所述混合物B中硫酸锌与亚铁氰化钾的总质量浓度为4～6g/L，活性炭的质量浓度为4～9g/L。
步骤3）中加入的硫酸锌与亚铁氰化钾的质量比为0.5～0.8:1。
步骤3）中所述加热搅拌的温度为50～60℃，搅拌时间为30min。
步骤4）中所述超滤的压差为0.1MPa，超滤膜的截留分子量为10K～30K。
步骤4）和步骤5）中所述过滤是以中速定性滤纸进行过滤。所述中速定性滤纸的过滤孔径优选为10～20μm。
本发明的四环素的精制方法，酸化沉淀剂可沉淀四环素发酵过程中产生的去酰胺四环素等杂质；硼砂可以增加四环素成品的光泽度；硫酸锌和亚铁氰化钾为絮凝剂，二者反应生成絮凝沉淀，裹挟大量粗四环素中的蛋白及糖脂类杂质析出；活性炭为吸附剂，可与絮凝剂协同作用，增加对大分子杂质的吸附效果；超滤可以去除所有大分子杂质和内毒素，从而使所制得的精制四环素达到注射级标准。
本发明的四环素的精制方法，采用多次溶解、过滤的工艺，产品收率高，达到了93.4%以上；所得精制四环素纯度高，达到了99.2%以上；经过纯化的精制四环素药效高，杂质少，提高了生物利用度，大大降低动物的应激反应和毒性反应，具有安全可靠、无毒副作用、生理生化性质稳定的优点，可以在临床上广泛应用，如制作长效四环素注射液等，临床效果明显，经济效益高；本发明的精制方法简单可行，所需设备简单，原料廉价易得，成本低，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
实施例1
本实施例的四环素的精制方法，包括下列步骤：
1）取10g粗四环素加入pH为1.0的盐酸中，搅拌溶解，再加入硫氰酸铵和硼砂进行溶解，得混合物A，混合物A中硫氰酸铵的质量浓度为1.5%，硼砂的质量浓度为1.5%；
2）用盐酸调节混合物A的pH为1.2，静置1h后过滤至澄清，得滤液A；
3）在滤液A中加入硫酸锌、亚铁氰化钾、活性炭，加入的硫酸锌与亚铁氰化钾的质量比为0.5:1，50℃加热搅拌30min得混合物B，混合物B中硫酸锌与亚铁氰化钾的总质量浓度为4.0g/L，活性炭的质量浓度为4.0g/L，将混合物B静置2h，过滤至澄清，得滤液B；
4）将滤液B在0.1MPa压差下进行超滤，超滤膜截留分子量为10K，得滤液C，用氢氧化钾溶液调节滤液C的pH为4.5，静置4h后，用中速定性滤纸（过滤孔径为10～15μm）过滤，得滤饼A；
5）取步骤4）所得滤饼A，用pH为1.0的盐酸进行溶解后，再用氢氧化钾溶液调节pH为4.5，静置4h后，用中速定性滤纸（过滤孔径为10～15μm）过滤，得滤饼B；
6）将步骤5）所得滤饼B在50℃条件下进行真空干燥，干燥时间2h，即得精制四环素。
实施例2
本实施例的四环素的精制方法，包括下列步骤：
1）取10g粗四环素加入pH为1.0的硫酸中，搅拌溶解，再加入硫氰酸铵和硼砂进行溶解，得混合物A，混合物A中硫氰酸铵的质量浓度为2.5%，硼砂的质量浓度为2.0%；
2）用盐酸调节混合物A的pH为1.5，静置1h后过滤至澄清，得滤液A；
3）在滤液A中加入硫酸锌、亚铁氰化钾、活性炭，加入的硫酸锌与亚铁氰化钾的质量比为0.6:1，55℃加热搅拌30min得混合物B，混合物B中硫酸锌与亚铁氰化钾的总质量浓度为6.0g/L，活性炭的质量浓度为6.0g/L，将混合物B静置2h，过滤至澄清，得滤液B；
4）将滤液B在0.1MPa压差下进行超滤，超滤膜截留分子量为20K，得滤液C，用氢氧化钾溶液调节滤液C的pH为4.8，静置4h后，用中速定性滤纸（过滤孔径为10～20μm）过滤，得滤饼A；
5）取步骤4）所得滤饼A，用pH为1.0的盐酸进行溶解后，再用氢氧化钾溶液调节pH为4.8，静置4h后，用中速定性滤纸（过滤孔径为10～20μm）过滤，得滤饼B；
6）将步骤5）所得滤饼B在55℃条件下进行真空干燥，干燥时间2h，即得精制四环素。
实施例3
本实施例的四环素的精制方法，包括下列步骤：
1）取10g粗四环素加入pH为1.0的盐酸中，搅拌溶解，再加入硫氰酸铵和硼砂进行溶解，得混合物A，混合物A中硫氰酸铵的质量浓度为3.0%，硼砂的质量浓度为2.5%；
2）用盐酸调节混合物A的pH为1.2，静置1h后过滤至澄清，得滤液A；
3）在滤液A中加入硫酸锌、亚铁氰化钾、活性炭，加入的硫酸锌与亚铁氰化钾的质量比为0.8:1，60℃加热搅拌30min得混合物B，混合物B中硫酸锌与亚铁氰化钾的总质量浓度为5.0g/L，活性炭的质量浓度为9.0g/L，将混合物B静置2h，过滤至澄清，得滤液B；
4）将滤液B在0.1MPa压差下进行超滤，超滤膜截留分子量为30K，得滤液C，用氨水调节滤液C的pH为5.0，静置4h后，用中速定性滤纸（过滤孔径为15～20μm）过滤，得滤饼A；
5）取步骤4）所得滤饼A，用pH为1.0的盐酸进行溶解后，再用氨水调节pH为5.0，静置4h后，用中速定性滤纸（过滤孔径为15～20μm）过滤，得滤饼B；
6）将步骤5）所得滤饼B在60℃条件下进行真空干燥，干燥时间2h，即得精制四环素。
实验例1
本实验例对实施例1～3所得精制四环素称量，计算收率；并且采用如下方法测定实施例1～3所得精制四环素的纯度：
1）称取精制四环素样品25mg，置于50ml容量瓶中，加浓度为0.1mol/L的盐酸5ml使之溶解，加水稀释至刻度，摇匀；
2）量取步骤1）制得溶液5ml，置于25ml容量瓶中，加浓度为0.01mol/L的盐酸稀释至刻度，摇匀；
3）量取步骤2）制得溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取四环素对照品，同法测定。按外标法以峰面积比计算其中的四环素含量。待测精制四环素样品的含量（cx）=cR*Ax/AR，其中cR为对照品的四环素含量，AR为对照品的峰面积，Ax为待测精制四环素样品的峰面积。
实施例1～3的四环素的精制方法的收率及所得精制四环素的纯度检测结果如表1所示。
表1实施例1～3的四环素的精制方法的收率及所得精制四环素的纯度检测结果
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 收率（%） | 93.4 | 94.5 | 93.8 |
| 纯度（%） | 99.2 | 99.4 | 99.7 |
Claims (10)
1.一种四环素的精制方法，其特征在于：包括下列步骤：
1）取粗四环素加入酸性溶剂中，搅拌溶解，再加入酸化沉淀剂和硼砂进行溶解，得混合物A；
2）调节混合物A的pH为1.2～2.8，静置后过滤至澄清，得滤液A；
3）在滤液A中加入硫酸锌、亚铁氰化钾、活性炭，加热搅拌得混合物B，将混合物B静置，过滤至澄清，得滤液B；
4）将滤液B进行超滤，得滤液C，调节滤液C的pH为4.5～5.0，静置后过滤，得滤饼A；
5）取步骤4）所得滤饼A，用酸性溶剂进行溶解后，调节pH为4.5～5.0，静置后过滤，得滤饼B；
6）将步骤5）所得滤饼B进行真空干燥，即得精制四环素。
2.根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于：步骤1）和步骤5）中所述酸性溶剂为pH为1.0的盐酸或pH为1.0的硫酸。
3.根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于：所述混合物A中酸化沉淀剂的质量浓度为1.5%～3.0%，硼砂的质量浓度为1.5%～2.5%。
4.根据权利要求1或3所述的四环素的精制方法，其特征在于：所述酸化沉淀剂为硫氰酸铵或硫氰酸。
5.根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于：步骤2）中所述静置的时间为1h；步骤3）中所述静置的时间为2h；步骤4）中所述静置的时间为4h；步骤5）中所述静置的时间为4h；步骤6）中所述真空干燥的温度为50～60℃，干燥时间为2h。
6.根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于：所述混合物B中硫酸锌与亚铁氰化钾的总质量浓度为4～6g/L，活性炭的质量浓度为4～9g/L。
7.根据权利要求6所述的四环素的精制方法，其特征在于：步骤3）中加入的硫酸锌与亚铁氰化钾的质量比为0.5～0.8:1。
8.根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于：步骤3）中所述加热搅拌的温度为50～60℃，搅拌时间为30min。
9.根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于：步骤4）中所述超滤的压差为0.1MPa，超滤膜的截留分子量为10K～30K。
10.根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于：步骤4）和步骤5）中所述过滤是以中速定性滤纸进行过滤。
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2013
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