CN102793639A - 一种植物提取物介导的药物透皮导入系统及其透皮方法 - Google Patents

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陈建新
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Abstract

本发明公开了一种植物提取物介导的药物透皮导入系统及其透皮方法。所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统包括用至少一种植物提取物制备的透皮导入剂及生物大分子或其制剂。透皮方法为：先用所述透皮导入剂进行促透，然后将所述生物大分子或其制剂进行透皮；或将所述生物大分子或其制剂与所述透皮导入剂混合均匀后，制成复合配方制剂，进行透皮。本发明还提供了上述植物提取物介导的药物透皮导入系统或其透皮方法在制备皮肤健康产品中的应用。采用本发明制备皮肤健康产品，可以使生物大分子透入皮肤，达到更好的治疗效果。

Description

一种植物提取物介导的药物透皮导入系统及其透皮方法
技术领域
本发明涉及一种植物提取物介导的药物透皮导入系统及其透皮方法。
背景技术
由于黑色素过度而不均匀分泌所造成的皮肤局部色素异常沉着，会在脸部和手背形成斑点或斑块，如：妊娠斑、痘印、胎记、痣、雀斑、太阳晒斑和老年斑等。
几个世纪之前，人们就使用各种外用药膏来美白皮肤，消除色素沉着。近几年来，人们用氢醌(HQ)、L-抗坏血酸-2-磷酸酯镁(MAP)、氢醌一甲基醚、N-乙酰基-4-S-半胱胺基酚和熊果苷等化学物质来祛除色素沉着，但这些物质会造成局部脱色、皮炎、乃至癌变和褐黄病等副作用，迫使人们不得不寻找替代品(Parvez S等人，Phytother Res.2006，20(11)：921-34)。
透皮吸收促进剂指能促进药物穿透角质层，进行表皮扩散的物质。促进剂从化学上可分为表面活性剂、脂质溶剂、亲水溶剂和大环化合物等(Pfister W R等，Pharm Tech，1990，14(9)：132)。目前，研究和应用得较多的透皮促进剂包括天然促进剂和合成促进剂两类(方世平等，中国医院药学杂志，2000，20(12)：750-752)。
天然促进剂包括：1)萜类化合物。如薄荷类(薄荷脑(Krishnaiah YS等，Pharm DevTech nol，2002，7(3)：305)、薄荷醇、薄荷油)、冰片(朱建平等，中国药学杂志，1990，34(2)：104)、杜香萜烯；2)挥发油或精油，如桉叶油(陈鸿清，药学进展，2000，24(4)：235)、肉桂油(沈琦等，中国医院药杂志，2001，21(4)：197)、蛇床子挥发油、枫香油(李蓓，上海医科大学学报，1998，25(5)：365)、松节油(李娟等，中国药科大学学报，1999，30(5)：343)、高良姜油(沈琦等，中药材，2000，23(11)：697)、丁香挥发油(Zhao K等，J Control Release，1998，55(2-3)：253-260)、当归挥发油等；3)生物碱，如浙贝母生物碱(马云淑等，亚太传统医药，2011(4)：15-18)；4)内酯，如川芎醚提取物中的藁本内酯、senkyunolide、蛇床内酯、丁烯基呋内酯、新蛇床内酯均具有皮肤渗透作用等(难波恒雄，国外医学中医中药分册，1993，15(1)：41)。
天然促透剂均是天然的植物提取物，具有良好的促透作用，并且刺激性较小，很有开发利用的价值，成为近年来促透剂研究的热点。
RNA干扰(RNAinterference，RNAi)技术是细胞本身天然存在的一种清除有害蛋白质的机制，是由美国科学家Andrew Fire和Craig Mello发现的，并于2006年获得诺贝尔医学奖。RNAi的机制为正常细胞受到威胁或伤害时，小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)能触发基因沉默通路，细胞通过RNAi通路将有害基因“沉默”。在此天然的细胞防御过程中，双链RNA(dsRNA)被Dicer酶切成20-25个核苷酸的siRNA，siRNA与RNA诱导的沉默复合体(RNA-induced silencing complex，RISC)相结合而解链，其中一条链与靶基因mRNA结合，使该基因降解，从而使有害的靶蛋白无法合成而达到治疗目的。
目前尚无使用植物提取物作为透皮导入剂将核酸等大分子药物成功输送到皮肤真皮层的报道。我们首次将植物提取物如当归挥发油等作为透皮导入剂运用到核酸等生物大分子药物的透皮导入系统中，并成功使核酸分子能通过皮肤的天然屏障，尤其是角质层，直达皮肤基底层从而发挥治疗作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种植物提取物介导的药物透皮导入系统及透皮方法，使生物大分子能通过皮肤的天然屏障(角质层)直达皮肤的基底层从而发挥其治疗作用。
为了达到上述目的，本发明提供了一种植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，包括：1)用至少一种植物提取物制备的透皮导入剂；2)生物大分子或其制剂。
优选地，所述的植物提取物为植物挥发油。
进一步地，所述的植物挥发油为当归挥发油、艾叶油、桉叶油、丁香油、肉桂油、松节油和辛细油中的任意一种或几种的混合物。
优选地，所述的植物提取物为萜类化合物。
进一步地，所述的萜类化合物为薄荷油、冰片和薄荷脑中的任意一种或几种的混合物。
优选地，所述的透皮导入剂由0～98重量份的荷荷巴油、1～100重量份的当归挥发油、0.2～6重量份的玫瑰精油、0～5重量份的薰衣草精油、0～10重量份的乳香精油、0～4重量份的茶树精油和0～0.5重量份的薄荷精油组成。
优选地，所述的生物大分子为核酸分子、蛋白质分子、多肽分子或胰岛素分子。
进一步地，所述的生物大分子为核酸分子，所述的生物大分子制剂为核酸制剂。
进一步地，所述的核酸制剂包括核酸分子及可与其配伍的制剂。
进一步地，所述的可与核酸分子配伍的制剂为脂类或醇类。
进一步地，所述的核酸分子为功能性RNA及其含有修饰的结构形式或模拟物和DNA及其含有修饰的结构形式或模拟物中的任意一种或几种的混合物。
进一步地，所述的功能性RNA为siRNA、miRNA、小配体RNA(small ligandRNA，简称sliRNA)和RNA适配体中的任意一种或几种的混合物。
进一步地，所述的核酸制剂为包含核酸分子的化妆品乳液，包括以下以重量百分比计的组份：
Olivem 1000           2.5～4％；
Oliwax IC             0.5～2％；
十六十八醇              1～6％；
聚二甲基硅氧烷          2～4％；
氢化橄榄油酸乙基己酯  1.5～8％；
PEG-100硬脂酸酯       0.5～4％；
硬脂酸                0.5～3％；
C15-19烷                3～6％；
氢化聚癸烯              2～7％；
丁羟甲苯            0.1～0.3％；
丁二醇                  5～7％；
甘油                 8.5～12％；
黄原胶             0.2～0.35％；
透明质酸          0.01～0.05％；
EDTA-二钠           0.1～0.3％；
siRNA            0.001～0.02％；
香精         0.1～0.5％；
防腐剂           0～1％；
无离子水    补足至100％。
进一步地，所述的核酸制剂为包含核酸分子的化妆品膏霜，包括以下以重量百分比计的组份：
Olivem 1000           3～4％；
Oliwax IC             1～2％；
硬脂酸                1～3％；
十六十八醇            1～6％；
PEG-100硬脂酸酯     2.5～3％；
氢化聚癸烯            2～7％；
辛酸/癸酸甘油三酯     2～6％；
牛油果树果脂          1～4％；
棕榈酸异丙酯          2～4％；
氢化橄榄油酸乙基己酯  1～7％；
丁羟甲苯         0.2～0.25％；
丁二醇                5～7％；
甘油               8.5～12％；
黄原胶          0.25～0.35％；
透明质酸        0.01～0.05％；
EDTA-二钠         0.1～0.3％；
siRNA          0.001～0.02％；
香精              0.1～0.5％；
防腐剂                0～1％；
无离子水              补足至100％。
本发明还提供了一种植物提取物介导的药物透皮方法，其特征在于，采用上述植物提取物介导的药物透皮导入系统，具体步骤为：1)先用所述透皮导入剂进行促透，然后将所述生物大分子或其制剂进行透皮；或2)将所述生物大分子或其制剂与所述透皮导入剂混合均匀后，制成复合配方制剂，进行透皮。
优选地，所述方法2)中的复合配方制剂包括以下以重量百分比计的组份：
当归精油               1～20％；
Olivem 1000           2.5～4％；
Oliwax IC             0.5～2％；
十六十八醇              1～6％；
聚二甲基硅氧烷          2～4％；
氢化橄榄油酸乙基己酯  1.5～8％；
PEG-100硬脂酸酯       0.5～4％；
硬脂酸                0.5～3％；
C15-19烷                3～6％；
氢化聚癸烯              2～7％；
丁羟甲苯            0.1～0.3％；
丁二醇                  5～7％；
甘油                 8.5～12％；
黄原胶             0.2～0.35％；
透明质酸          0.01～0.05％；
EDTA-二钠           0.1～0.3％；
siRNA            0.001～0.02％；
香精                0.1～0.5％；
防腐剂                  0～1％；
无离子水              补足至100％。
优选地，所述方法2)中的复合配方制剂包括以下以重量百分比计的组份：
当归精油            1～20％；
Olivem 1000          3～4％；
Oliwax IC            1～2％；
硬脂酸               1～3％；
十六十八醇           1～6％；
PEG-100硬脂酸酯    2.5～3％；
氢化聚癸             2～7％；
辛酸/癸酸甘油三酯       2～6％；
牛油果树果脂            1～4％；
棕榈酸异丙酯            2～4％；
氢化橄榄油酸乙基己酯    1～7％；
丁羟甲苯           0.2～0.25％；
丁二醇                  5～7％；
甘油                 8.5～12％；
黄原胶            0.25～0.35％；
透明质酸          0.01～0.05％；
EDTA-二钠           0.1～0.3％；
siRNA            0.001～0.02％；
香精                0.1～0.5％；
防腐剂                  0～1％；
无离子水           补足至100％。
本发明还提供了上述植物提取物介导的药物透皮导入系统在制备皮肤健康产品中的应用。
优选地，所述的皮肤健康产品为化妆品。
进一步地，所述的化妆品为具有美白祛斑功能的化妆品。
进一步地，所述的化妆品为含有调节黑色素相关基因表达的siRNA的美白祛斑化妆品。
本发明还提供了上述植物提取物介导的药物透皮方法在制备皮肤健康产品中的应用。
优选地，所述的皮肤健康产品为化妆品。
进一步地，所述的化妆品为具有美白祛斑功能的化妆品。
进一步地，所述的化妆品为含有调节黑色素相关基因表达的siRNA的美白祛斑化妆品。
本发明提供的植物提取物介导的药物透皮导入系统及其透皮方法可以应用在皮肤健康产品，如化妆品中，以使生物大分子透入皮肤，达到更好的治疗效果。
附图说明
图1为小鼠透皮照片；
图2为不同透皮导入剂进行核酸透皮的效果对比图；
图3为不同浓度的当归精油与荷荷巴油复合配方制剂进行核酸透皮的效果对比图；
图4为复合配方透皮导入剂配合核酸乳液配方I进行核酸透皮的效果对比图；
图5为复合配方透皮导入剂配合核酸膏霜配方I进行核酸透皮的效果对比图；
图6为复合配方透皮导入剂配合核酸乳液配方II进行核酸透皮的效果对比图；
图7为复合配方透皮导入剂配合核酸膏霜配方II进行核酸透皮的效果对比图；
图8为不同透皮导入剂配合核酸乳液配方I进行核酸透皮的效果对比图；
图9为复合配方(透皮导入剂+核酸分子/核酸制剂)透皮的效果对比图。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
实施例1
动物皮肤促透实验
1.主要仪器、试剂和材料
1.1ICR小鼠：南通大学实验动物中心，4～6周龄，重18～20g，雌雄随机。
1.2荧光标记的siRNA：Cy3标记的siRNA(Cy3-siRNA)(百奥迈科生物技术有限公司)。
1.3仪器：冰冻切片机(Leica CM1900，美国Leica公司)；正置荧光显微镜(X3，日本奥林巴斯公司)等。
1.4试剂：10％(m/V)水合氯醛(国药集团化学试剂有限公司)；医用胶(广州白云医用胶有限公司)；氯化钠注射液(0.9％)(山东康宁药业有限公司)；0.1MPBS(百奥迈科生物技术有限公司)；当归精油(江西雪松天然药用油有限公司)；氮酮(阿拉丁试剂(中国)有限公司)。
1.5材料：1mL一次性注射器，5mL一次性注射器(姜堰市新苏医疗器械有限公司)、一次性棉签，5mL离心管，眼科剪，医用纱布等。
2.实验步骤
2.1制备透皮导入剂
2.1.1采用当归精油介导的透皮导入剂
2.1.2采用PBS溶液为透皮导入剂，作为对照组。
2.2预处理：
在两组ICR小鼠腹腔各注射80μL 10％水合氯醛进行麻醉，待小鼠完全麻醉后，将小鼠平放在医用纱布上，使用眼科剪贴皮剪除小鼠背部正中毛发约1.5cm×1.5cm，不能剪破小鼠皮肤。沿5mL离心管口1cm处剪除离心管管底，取用离心管管口一端，并将边缘修理平整。吸取10uL医用胶涂布在5mL离心管口部边缘，然后将离心管按压于小鼠背部皮肤上，并持续10s，如图1所示。
2.3透皮导入剂促透：
用棉签蘸取透皮导入剂均匀涂抹在离心管内的小鼠皮肤上，并持续用棉签涂抹1min，10min后重复涂抹一次，共涂抹3次。
第三次涂抹结束后间隔10min，用干净棉签擦拭涂抹有透皮导入剂的部位，去除皮肤表面的残余透皮导入剂。将5mL离心管管盖盖上，用1mL注射器吸取200μL制剂从5mL离心管管盖的小孔注入，使制剂覆盖小鼠皮肤。将小鼠置于避光处，每隔半小时观察一次，观察离心管与小鼠皮肤粘贴是否牢固，是否有渗漏，如有渗漏将渗漏处重新粘贴，补足制剂，并记录。
2.4取皮观察：
6小时后，将离心管中剩余制剂吸出，装入新的离心管中，冻存于-80℃。将小鼠背部的离心管取下，用生理盐水冲洗小鼠皮肤，每次1mL，共冲洗至少10遍。采用断颈法处死小鼠，用眼科镊小心提起小鼠皮肤，沿离心管粘贴的痕迹剪取小鼠皮肤，吸除水分，储存于-80℃，待用。
2.5冰冻切片：
按照美国Leica公司冰冻切片机的操作方法制作皮肤组织的冰冻切片，皮肤行纵切厚度为5μm贴于载玻片上。
2.6荧光显微镜下观察，并拍照。
实施例2
动物皮肤透皮实验
1.主要仪器、试剂和材料
1.1ICR小鼠：南通大学实验动物中心，4～6周龄，重18～20g，雌雄随机。
1.2荧光标记的siRNA：Cy3标记的siRNA(Cy3-siRNA)(百奥迈科生物技术有限公司)。
1.3仪器：冰冻切片机(Leica CM1900，美国Leica公司)；正置荧光显微镜(X3，日本奥林巴斯公司)等。
1.4试剂：10％(m/V)水合氯醛(国药集团化学试剂有限公司)；医用胶(广州白云医用胶有限公司)；氯化钠注射液(0.9％)(山东康宁药业有限公司)；0.1MPBS(百奥迈科生物技术有限公司)；当归精油(江西雪松天然药用油有限公司)；氮酮(阿拉丁试剂(中国)有限公司)。
1.5材料：1mL一次性注射器，5mL一次性注射器(姜堰市新苏医疗器械有限公司)、一次性棉签，5mL离心管，眼科剪，医用纱布等。
2.实验步骤
2.1制备当归精油介导的药物透皮导入系统
2.1.1透皮促进剂制备方法同实施例1中步骤2.1
2.1.2将4mg siRNA溶于10mL含25％甘油的0.1M的PBS溶液中，混匀备用。
2.2透皮
将小鼠随机分为3组，每组2只小鼠：
表1
Figure BDA00002049212700091
操作步骤同实施例1中步骤2.2-2.6进行。
3.实验结果
如图2所示，为不同透皮导入剂进行核酸透皮的效果对比图，图中白色部分为Cy3标记的siRNA在皮层中的分布，其中，a、b为PBS阴性对照组，c、d为当归精油促透组，e、f为氮酮促透组。由图2可知，PBS阴性对照组的siRNA沉积在皮肤表面，当归精油促透组和氮酮促透组有明显siRNA进入皮肤真皮层。
实施例3
透皮导入剂核酸分子透皮浓度依赖性实验
1.主要仪器、试剂和材料
1.1ICR小鼠：南通大学实验动物中心，4～6周龄，重18～20g，雌雄随机。
1.2荧光标记的siRNA：Cy3标记的siRNA(Cy3-siRNA)(百奥迈科生物技术有限公司)。
1.3仪器：冰冻切片机(Leica CM1900，美国Leica公司)；正置荧光显微镜(X3，日本奥林巴斯公司)等。
1.4试剂：10％(m/V)水合氯醛(国药集团化学试剂有限公司)；氯化钠注射液(0.9％)(山东康宁药业有限公司)；0.1M PBS(百奥迈科生物技术有限公司)；当归精油(江西雪松天然药用油有限公司)；荷荷巴油(淄博林森生物制品有限公司)等。
1.5材料：1mL一次性注射器，5mL一次性注射器(姜堰市新苏医疗器械有限公司)、一次性棉签，5mL离心管，眼科剪，医用纱布等。
2.实验步骤
2.1制备当归精油与荷荷巴油介导的药物透皮导入系统
2.1.1透皮促进剂制备方法同实施例1中步骤2.1，不同之处在于，用当归精油与荷荷巴油的混合物代替当归精油。
2.1.2核酸制剂的制备方法同实施例2中步骤2.1.2
2.2透皮
将小鼠随机分为6组，每个处理2只小鼠，用荷荷巴油作为基础油，当归精油浓度为10％、20％、50％和100％的复方精油：
表2
Figure BDA00002049212700101
Figure BDA00002049212700111
操作步骤同实施例2中步骤2.2。
3.实验结果
如图3所示，为不同浓度的当归精油与荷荷巴油复合配方制剂进行核酸透皮的效果对比图，图中白色部分为Cy3标记的siRNA在皮层中的分布。其中，a、b为PBS阴性对照组，c、d为100％荷荷巴油促透对照组，e、f为10％当归精油+90％荷荷巴油促透组，g、h为20％当归精油+80％荷荷巴油促透组，i、j为50％当归精油+50％荷荷巴油促透组，k、l为100％当归精油促透组。由图3可知，PBS阴性对照组的siRNA沉积在皮肤表面，100％荷荷巴油促透对照组与PBS阴性对照组无差别，同时随着当归精油浓度的提高，siRNA进入皮肤的深度增加，说明siRNA的透入对当归精油有浓度依赖性。
实施例4
复方透皮导入剂配合核酸乳液、膏霜制剂进行透皮实验
1.主要仪器、试剂和材料
1.1ICR小鼠：南通大学实验动物中心，4～6周龄，重18～20g，雌雄随机。
1.2含0.2mg/mL荧光标记的siRNA化妆品配方：
1.2.1核酸乳液I配方
表3
Figure BDA00002049212700112
Figure BDA00002049212700121
1.2.2核酸膏霜I配方
表4
  序号   组份   重量
  1   丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物   10g
  2   siRNA   0.02g
  3   香精   0.5g
  4   防腐剂   0.2g
  5   无离子水   补足至100g
1.3复方透皮导入剂(％，按重量百分比)
表5
  编号   荷荷巴油   当归精油   玫瑰精油   薰衣草精油   乳香精油   茶树精油
  BW-01   96.9   2   0.2   0.3   0.5   0.1
  BW-02   62   20   6   5   3   4
  BW-03   38.4   50   0.7   0.6   10   0.3
1.4仪器：冰冻切片机(Leica CM1900，美国Leica公司)；正置荧光显微镜(X3，日本奥林巴斯公司)等。
1.5试剂：10％(m/V)水合氯醛(国药集团化学试剂有限公司)；氯化钠注射液(0.9％)(山东康宁药业有限公司)；0.1M PBS(百奥迈科生物技术有限公司)等。
1.6材料：1mL一次性注射器，5mL一次性注射器(姜堰市新苏医疗器械有限公司)、一次性棉签，5mL离心管，眼科剪，医用纱布等。
2.实验步骤
2.1制备当归精油与荷荷巴油介导的药物透皮导入系统
2.1.1透皮促进剂制备方法同实施例1中步骤2.1，不同之处在于，用1.3中的配比混合物代替当归精油。
2.1.2制备核酸制剂
2.1.2.1制备核酸乳液I
分别将表3中油相和水相加热至85℃，并均质，保温30min；降温至75℃，在搅拌状态下，将油相加到水相中并搅拌均匀；快速搅拌，真空下75℃均质3min；冷却至45℃加入表3中的序号为17、18、19的组分，搅拌20min，冷却至常温。
2.1.2.2制备核酸膏霜I
将无离子水加热至85℃，恒温30min后冷却至45℃，搅拌下加入表4中序号为1、2、3、4的组分，搅匀成膏状。
2.2透皮
将小鼠随机分为8组，每个处理2只小鼠：
表6
  组别   透皮导入剂  核酸制剂
  1   PBS溶液  核酸乳液配方I
  2   BW-01  核酸乳液配方I
  3   BW-02  核酸乳液配方I
  4   BW-03  核酸乳液配方I
  5   PBS溶液  核酸膏霜配方I
  6   BW-01  核酸膏霜配方I
  7   BW-02  核酸膏霜配方I
  8   BW-03  核酸膏霜配方I
在各组ICR小鼠腹腔注射80μL 10％水合氯醛进行麻醉，待小鼠完全麻醉后，将小鼠平放在医用纱布上，使用眼科剪贴皮剪除小鼠背部正中毛发约1.5cm×1.5cm，不能剪破小鼠皮肤。沿5mL离心管口1cm处剪除离心管管底，取用离心管管口一端，并将边缘修理平整。吸取10uL医用胶涂布在5mL离心管口部边缘，然后将离心管按压于小鼠背部皮肤上，并持续10s。
2.3透皮导入剂促透：
用棉签蘸取透皮导入剂均匀涂抹在离心管内的小鼠皮肤上，并持续用棉签涂抹1min，10min后重复涂抹一次，共涂抹3次。
第三次涂抹结束后间隔10min，用干净棉签擦拭涂抹有透皮导入剂的部位，去除皮肤表面的残余透皮导入剂。用干净棉签涂适量含0.2mg/ml荧光标记的siRNA乳液于背部皮肤，涂抹均匀。后将小鼠置于避光处。
2.4取皮观察：
6小时后，将离心管中剩余制剂吸出，装入新的离心管中，冻存于-80℃。将小鼠背部的离心管取下，用生理盐水冲洗小鼠皮肤，每次1mL，共冲洗至少10遍。采用断颈法处死小鼠，用眼科镊小心提起小鼠皮肤，沿离心管粘贴的痕迹剪取小鼠皮肤，吸除水分，储存于-80℃，待用。
2.5冰冻切片：
按照美国Leica公司冰冻切片机的操作方法制作皮肤组织的冰冻切片，皮肤行纵切厚度为5μm贴于载玻片上。
2.6荧光显微镜下观察，并拍照。
3.实验结果
图4为复方透皮导入剂配合核酸乳液I进行核酸透皮的效果对比图，其中，a、b为PBS阴性对照组，c、d为BW-01促透组，e、f为BW-02促透组，g、h为BW-03促透组。
图5为复方透皮导入剂配合核酸膏霜I进行核酸透皮的效果对比图，其中，a、b为PBS阴性对照组，c、d为BW-01促透组，e、f为BW-02促透组，g、h为BW-03促透组。
由图4-5可见，图中白色部分为Cy3标记的siRNA在皮层中的分布，复方透皮导入剂BW-01、BW-02、BW-03都能够有效的促进siRNA的吸收。其中，核酸乳液I促进核酸透皮的深度优于核酸膏霜I。
实施例5
复方透皮导入剂配合核酸乳液、膏霜制剂进行透皮实验
1.主要仪器、试剂和材料
1.1ICR小鼠：南通大学实验动物中心，4～6周龄，重18～20g，雌雄随机。
1.2含0.2mg/mL荧光标记的siRNA化妆品配方：
1.2.1核酸乳液I配方，同实施例4中的表3
1.2.2核酸膏霜II配方
表7
Figure BDA00002049212700151
1.3复方透皮导入剂(％，按重量百分比)
表8
  编号   荷荷巴油   当归精油   玫瑰精油   薰衣草精油   乳香精油   茶树精油   薄荷精油
  BW-04   96.3   2   0.2   0.3   0.5   0.1   0.5
  BW-05   98   1.5   -   -   -   -   0.5
  BW-06   98   1   0.24   -   0.2   0.3   0.3
1.4仪器：冰冻切片机(Leica CM1900，美国Leica公司)；正置荧光显微镜(X3，日本奥林巴斯公司)等。
1.5试剂：10％(m/V)水合氯醛(国药集团化学试剂有限公司)；氯化钠注射液(0.9％)(山东康宁药业有限公司)；0.1M PBS(百奥迈科生物技术有限公司)。
1.6材料：1mL一次性注射器，5mL一次性注射器(姜堰市新苏医疗器械有限公司)、一次性棉签，5mL离心管，眼科剪，医用纱布等。
2.实验步骤
2.1制备当归精油与荷荷巴油介导的药物透皮导入系统
2.1.1透皮促进剂制备方法同实施例1中步骤2.1，不同之处在于，用1.3中的配比混合物代替当归精油。
2.1.2制备核酸制剂
2.1.2.1制备核酸乳液I
制备方法同实施例4中步骤2.1.2.1
2.1.2.2制备核酸膏霜II
别将表7中油相和水相加热至85℃，并均质，保温30min；降温至75℃，在搅拌状态下，将油相加到水相中并搅拌均匀；快速搅拌，真空下75℃均质3min；冷却至45℃加入表7中的序号为18、19、20的组分，搅拌20min，冷却至常温。
2.2透皮
将小鼠随机分为8组，每组处理2只小鼠：
表9
  组别   透皮导入剂   核酸制剂
  1   PBS溶液   核酸乳液I
  2   BW-04   核酸乳液I
  3   BW-05   核酸乳液I
  4   BW-06   核酸乳液I
  5   PBS   核酸膏霜II
  6   BW-04   核酸膏霜II
  7   BW-05   核酸膏霜II
  8   BW-06   核酸膏霜II
操作步骤同实施例2中步骤2.2
3.实验结果
图6为复方透皮导入剂配合核酸乳液I进行核酸透皮的效果对比图，其中，a、b为PBS阴性对照组，c、d为BW-04促透组，e、f为BW-05促透组，g、h为BW-06促透组。
图7为复方透皮导入剂配合核酸膏霜II进行核酸透皮的效果对比图，其中，a、b为PBS阴性对照组，c、d为BW-04促透组，e、f为BW-05促透组，g、h为BW-06促透组。
由图6-7可见，图中白色部分为Cy3标记的siRNA在皮层中的分布，复方透皮导入剂BW-04、BW-05、BW-06都能够有效的促进siRNA的吸收。其中，核酸乳液配方I促进核酸透皮的深度优于核酸膏霜配方II。
实施例6
不同透皮导入剂的动物透皮实验
1.主要仪器、试剂和材料
1.1ICR小鼠：南通大学实验动物中心，4～6周龄，重18～20g，雌雄随机。
1.2含0.2mg/mL荧光标记的siRNA乳液：核酸乳液配方I(同实施例11)。
1.3仪器：冰冻切片机(Leica CM1900，美国Leica公司)；正置荧光显微镜(X3，日本奥林巴斯公司)等。
1.4试剂：10％(m/V)水合氯醛(国药集团化学试剂有限公司)；氯化钠注射液(0.9％)(山东康宁药业有限公司)；0.1M PBS(百奥迈科生物技术有限公司)等。
1.5透皮导入剂：艾叶油、桉叶油、丁香油、肉桂油、松节油、薄荷油、辛细油、当归精油、冰片(5％的冰片溶于75％乙醇)、薄荷脑(5％的薄荷脑溶于75％乙醇)(江西雪松天然药用油有限公司)。
1.6材料：1mL一次性注射器，5mL一次性注射器(姜堰市新苏医疗器械有限公司)、一次性棉签，5mL离心管，眼科剪，医用纱布等。
2.实验步骤
2.1预处理：
ICR小鼠腹腔注射80μL 10％水合氯醛进行麻醉，待小鼠完全麻醉后，将小鼠平放在医用纱布上，使用眼科剪贴皮剪除小鼠背部正中毛发约1.5cm×1.5cm，不能剪破小鼠皮肤。
2.2透皮导入剂促透：
用棉签蘸取导入剂(及其对照PBS溶液)均匀涂抹在离心管内的小鼠皮肤上，并持续用棉签涂抹1min，10min后重复涂抹一次，共涂抹3次。
2.3透皮：
第三次涂抹结束后间隔10min，用干净棉签擦拭涂抹有导入剂(及其对照PBS溶液)的部位，去除皮肤表面的残余导入剂(及其对照PBS溶液)。用干净棉签涂适量含0.2mg/ml荧光标记的siRNA乳液于背部皮肤，涂抹均匀。后将小鼠置于避光处。
2.4取皮观察：
透皮6小时后，将离心管中剩余核酸制剂吸出，装入新的离心管中，冻存于-80℃。将小鼠背部的离心管取下，用生理盐水冲洗小鼠皮肤，每次1mL，共冲洗至少10遍。采用断颈法处死小鼠，用眼科镊小心提起小鼠皮肤，沿离心管粘贴的痕迹剪取小鼠皮肤，吸除水分，储存于-80℃，待用。
2.5冰冻切片：
按照美国Leica公司冰冻切片机的操作方法制作皮肤组织的冰冻切片，皮肤行纵切厚度为5μm贴于载玻片上。
2.6荧光显微镜下观察，并拍照。
3.实验结果
如图8所示，为不同透皮导入剂配合核酸乳液配方I进行核酸透皮的效果对比图，图中白色部分为Cy3标记的siRNA在皮层中的分布，其中，a、b为艾叶油促透组，c、d为桉叶油促透组，e、f为丁香油促透组，g、h为肉桂油促透组，i、j为松节油促透组，k、l为薄荷油促透组，m、n为辛细油促透组，o、p为当归精油促透组，q、r为冰片促透组，s、t为薄荷脑促透组，u、v为PBS阴性对照组。由图8可知，复方透皮导入剂都能够有效的促进siRNA的吸收，这十种透皮导入剂都具有透皮效果，其中当归精油、桉叶油，薄荷油的促透效果较好。
实施例7
复合配方(透皮导入剂+核酸分子/核酸制剂)透皮实验
1.主要仪器、试剂和材料
1.1ICR小鼠：南通大学实验动物中心，4～6周龄，重18～20g，雌雄随机。
1.2含0.2mg/mL荧光标记的siRNA化妆品配方：
1.2.1核酸乳液复合配方
表10
Figure BDA00002049212700191
Figure BDA00002049212700201
1.2.2核酸膏霜复合配方
表11
Figure BDA00002049212700211
1.4仪器：冰冻切片机(Leica CM1900，美国Leica公司)；正置荧光显微镜(X3，日本奥林巴斯公司)等。
1.5试剂：10％(m/V)水合氯醛(国药集团化学试剂有限公司)；氯化钠注射液(0.9％)(山东康宁药业有限公司)；0.1M PBS(百奥迈科生物技术有限公司)。
1.6材料：1mL一次性注射器，5mL一次性注射器(姜堰市新苏医疗器械有限公司)、一次性棉签，5mL离心管，眼科剪，医用纱布等。
2.实验步骤
将小鼠随机分为4组，每组3只小鼠：
表12
  组别   核酸制剂
  1   复方核酸乳液
  2   复方核酸膏霜
  3   核酸乳液I
  4   核酸乳液II
2.1制备复合配方透皮导入系统
2.1.1制备复方核酸乳液
分别将表10中油相和水相加热至85℃，并均质，保温30min；降温至75℃，在搅拌状态下，将油相加到水相中并搅拌均匀；快速搅拌，真空下75℃均质3min；冷却至45℃加入表10中的序号为18、19、20的组分，搅拌20min，冷却至常温。
2.1.2制备复方核酸膏霜
分别将表11中油相和水相加热至85℃，并均质，保温30min；降温至75℃，在搅拌状态下，将油相加到水相中并搅拌均匀；快速搅拌，真空下75℃均质3min；冷却至45℃加入表11中的序号为18、19、20的组分，搅拌20min，冷却至常温。
2.1.3制备核酸乳液I
制备方法同实施例4中步骤2.1.2.1
2.1.4制备核酸乳液II
采用实施例5中制备的核酸乳液II
2.2预处理：
ICR小鼠腹腔注射80μL 10％水合氯醛进行麻醉，待小鼠完全麻醉后，将小鼠平放在医用纱布上，使用眼科剪贴皮剪除小鼠背部正中毛发约1.5cm×1.5cm，不能剪破小鼠皮肤。
2.3透皮：
用干净棉签涂适量含核酸乳液复合配方和核酸膏霜复合配方于背部皮肤，涂抹均匀，同时用核酸乳液配方I(同实施例11)和核酸乳液配方II(同实施例12)作为阴性对照，按前述方法操作。处理后将小鼠置于避光处。
2.4取皮观察：
透皮6小时后，将离心管中剩余制剂吸出，装入新的离心管中，冻存于-80℃。将小鼠背部的离心管取下，用生理盐水冲洗小鼠皮肤，每次1mL，共冲洗至少10遍。采用断颈法处死小鼠，用眼科镊小心提起小鼠皮肤，沿离心管粘贴的痕迹剪取小鼠皮肤，吸除水分，储存于-80℃，待用。
2.5冰冻切片：
按照美国Leica公司冰冻切片机的操作方法制作皮肤组织的冰冻切片，皮肤行纵切厚度为5μm贴于载玻片上。
2.6荧光显微镜下观察，并拍照。
3.实验结果
如图9所示，为复合配方(透皮导入剂+核酸分子/核酸制剂)透皮的效果对比图，图中白色部分为Cy3标记的siRNA在皮层中的分布，其中，a、b为核酸乳液复合配方组，c、d为核酸膏霜复合配方组，e、f为核酸乳液配方I对照组，g、h为核酸乳液配方II对照组。由图9可见，核酸乳液复合配方和核酸膏霜复合配方都能够有效的将siRNA透皮。

Claims (25)

1.一种植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，包括：1)用至少一种植物提取物制备的透皮导入剂；2)生物大分子或其制剂。
2.如权利要求1所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，所述的植物提取物为植物挥发油。
3.如权利要求2所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，所述的植物挥发油为当归挥发油、艾叶油、桉叶油、丁香油、肉桂油、松节油和辛细油中的任意一种或几种的混合物。
4.如权利要求1所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，所述的植物提取物为萜类化合物。
5.如权利要求4所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，所述的萜类化合物为薄荷油、冰片和薄荷脑中的任意一种或几种的混合物。
6.如权利要求1所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，所述的透皮导入剂由0～98重量份的荷荷巴油、1～100重量份的当归挥发油、0.2～6重量份的玫瑰精油、0～5重量份的薰衣草精油、0～10重量份的乳香精油、0～4重量份的茶树精油和0～0.5重量份的薄荷精油组成。
7.如权利要求1所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，所述的生物大分子为核酸分子、蛋白质分子、多肽分子或胰岛素分子。
8.如权利要求7所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，所述的生物大分子为核酸分子，所述的生物大分子制剂为核酸制剂。
9.如权利要求8所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，所述的核酸制剂包括核酸分子及可与其配伍的制剂。
10.如权利要求9所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，所述的可与核酸分子配伍的制剂为脂类或醇类。
11.如权利要求7-10中任意一项所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，所述的核酸分子为功能性RNA及其含有修饰的结构形式或模拟物和DNA及其含有修饰的结构形式或模拟物中的任意一种或几种的混合物。
12.如权利要求11所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，所述的功能性RNA为siRNA、miRNA、小配体RNA和RNA适配体中的任意一种或几种的混合物。
13.如权利要求8所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，所述的核酸制剂为包含核酸分子的化妆品乳液，包括以下以重量百分比计的组份：
Olivem 1000           2.5～4％；
Oliwax IC             0.5～2％；
十六十八醇            1～6％；
聚二甲基硅氧烷        2～4％；
氢化橄榄油酸乙基己酯  1.5～8％；
PEG-100硬脂酸酯       0.5～4％；
硬脂酸                0.5～3％；
C15-19烷              3～6％；
氢化聚癸烯            2～7％；
丁羟甲苯              0.1～0.3％；
丁二醇                5～7％；
甘油                  8.5～12％；
黄原胶                0.2～0.35％；
透明质酸              0.01～0.05％；
EDTA-二钠             0.1～0.3％；
siRNA                 0.001～0.02％；
香精                  0.1～0.5％；
防腐剂                0～1％；
无离子水             补足至100％。
14.如权利要求8所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，其特征在于，所述的核酸制剂为包含核酸分子的化妆品膏霜，包括以下以重量百分比计的组份：
Olivem 1000        3～4％；
Oliwax IC          1～2％；
硬脂酸             1～3％；
十六十八醇         1～6％；
PEG-100硬脂酸酯    2.5～3％；
氢化聚癸烯            2～7％；
辛酸/癸酸甘油三酯     2～6％；
牛油果树果脂          1～4％；
棕榈酸异丙酯          2～4％；
氢化橄榄油酸乙基己酯  1～7％；
丁羟甲苯         0.2～0.25％；
丁二醇                5～7％；
甘油               8.5～12％；
黄原胶          0.25～0.35％；
透明质酸        0.01～0.05％；
EDTA-二钠         0.1～0.3％；
siRNA          0.001～0.02％；
香精              0.1～0.5％；
防腐剂                0～1％；
无离子水         补足至100％。
15.一种植物提取物介导的药物透皮方法，其特征在于，采用权利要求1-14中任意一项所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统，具体步骤为：1)先用所述透皮导入剂进行促透，然后将所述生物大分子或其制剂进行透皮；或2)将所述生物大分子或其制剂与所述透皮导入剂混合均匀后，制成复合配方制剂，进行透皮。
16.如权利要求15所述的植物提取物介导的药物透皮方法，其特征在于，所述方法2)中的复合配方制剂包括以下以重量百分比计的组份：
当归精油               1～20％；
Olivem 1000           2.5～4％；
Oliwax IC             0.5～2％；
十六十八醇              1～6％；
聚二甲基硅氧烷          2～4％；
氢化橄榄油酸乙基己酯  1.5～8％；
PEG-100硬脂酸酯       0.5～4％；
硬脂酸             0.5～3％；
C15-19烷             3～6％；
氢化聚癸烯           2～7％；
丁羟甲苯         0.1～0.3％；
丁二醇               5～7％；
甘油              8.5～12％；
黄原胶          0.2～0.35％；
透明质酸       0.01～0.05％；
EDTA-二钠        0.1～0.3％；
siRNA         0.001～0.02％；
香精             0.1～0.5％；
防腐剂               0～1％；
无离子水        补足至100％。
17.如权利要求15所述的植物提取物介导的药物透皮方法，其特征在于，所述方法2)中的复合配方制剂包括以下以重量百分比计的组份：
当归精油               1～20％；
Olivem 1000             3～4％；
Oliwax IC               1～2％；
硬脂酸                  1～3％；
十六十八醇              1～6％；
PEG-100硬脂酸酯       2.5～3％；
氢化聚癸烯              2～7％；
辛酸/癸酸甘油三酯       2～6％；
牛油果树果脂            1～4％；
棕榈酸异丙酯            2～4％；
氢化橄榄油酸乙基己酯    1～7％；
丁羟甲苯           0.2～0.25％；
丁二醇                  5～7％；
甘油                 8.5～12％；
黄原胶         0.25～0.35％；
透明质酸       0.01～0.05％；
EDTA-二钠        0.1～0.3％；
siRNA         0.001～0.02％；
香精             0.1～0.5％；
防腐剂               0～1％；
无离子水        补足至100％。
18.权利要求1-14中任意一项所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统在制备皮肤健康产品中的应用。
19.如权利要求18所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统在制备皮肤健康产品中的应用，其特征在于，所述的皮肤健康产品为化妆品。
20.如权利要求19所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统在制备皮肤健康产品中的应用，其特征在于，所述的化妆品为具有美白祛斑功能的化妆品。
21.如权利要求20所述的植物提取物介导的药物透皮导入系统在制备皮肤健康产品中的应用，其特征在于，所述的化妆品为含有调节黑色素相关基因表达的siRNA的美白祛斑化妆品。
22.权利要求15～17中任意一项所述的植物提取物介导的药物透皮方法在制备皮肤健康产品中的应用。
23.如权利要求22所述的植物提取物介导的药物透皮方法在制备皮肤健康产品中的应用，其特征在于，所述的皮肤健康产品为化妆品。
24.如权利要求23所述的植物提取物介导的药物透皮方法在制备皮肤健康产品中的应用，其特征在于，所述的化妆品为具有美白祛斑功能的化妆品。
25.如权利要求24所述的植物提取物介导的药物透皮方法在制备皮肤健康产品中的应用，其特征在于，所述的化妆品为含有调节黑色素相关基因表达的siRNA的美白祛斑化妆品。
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