CN102791724A - 用于医疗用途的一氧化碳释放铼化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有医疗效用的式(I)的新的铼化合物、及其相应的药物组合物以及医疗用途。
Description
技术领域
本发明涉及新的铼化合物，优选用于医疗用途的非放射性铼化合物、及其相应的药物组合物以及医疗用途。
背景技术
近年来，一氧化碳被公认为哺乳动物的基本小分子信使。内源性CO的产生与血红素代谢路径相关，特别是与称为血红素氧合酶（hemeoxigenases）的酶家族的作用相关，血红素氧合酶能够催化血红素氧化为胆绿素，从而释放游离铁和一氧化碳。血红素氧合酶的组织-特异性分布以及因此释放的一氧化碳与若干生理作用相关联。例如，在对抗紧张刺激的可诱导防御系统中，一氧化碳为信号分子；它能够通过改善血管舒张和心脏血液供应而在循环系统中具有基本的作用；它能够抑制与慢性移植物排斥（chronic graft rejection）相关的动脉硬化病变（arteriosclerotic lesions）；像NO一样，在下丘脑-垂体-肾上腺轴中它能够影响神经传递，并且有证据证明，一氧化碳能够通过与NPAS2(所谓的人“生物钟”蛋白)的相互作用，影响哺乳动物的生理节律。
由于一氧化碳对哺乳动物生理学的关联性，对其医学应用的关注持续增长。测试了直接的一氧化碳吸入，但是矛盾地证明对化合物的低耐受性，这是因为在一氧化碳-诱导的组织缺氧和疗效（therapeutic benefits）之间存在微妙的平衡。此外，直接的气态利用导致了与安全性以及靶向和受控递送相关的问题。CO-释放分子(CO-RMs)代表供给一氧化碳的备选方法。已评价了多种络合物，且Motterlini和Mann的先驱研究(例如，Motterlini等人，Circ.Res.，2002 90，E17-24；Motterlini等人，Intensive Care Med.2008，34，649-658；Motterlini等人，Circ.Res.2002，90，E17-24；Motterlini等人，Expert.Opin.Investig.Drugs 2005，14，1305-1318；Motterlini等人，Curr.Pharm.Des.2003，9，2525-2539；Motterlini等人，J.，FASEB J.2005，19，284-286)发现了用于体内受控一氧化碳释放的最有前景的面心-[RuCl(氨基乙酸根合)(CO)3]络合物(CO-RM-3)。有充分的文件证明CORM-3的化学和治疗效果。CORM-3在水中溶解后能够在10分钟内释放1摩尔的一氧化碳，并且能够显著降低体内血压和缓和体外预收缩的主动脉环（pre-contracted aorticrings）。已证明其心血管保护效果（cardioprotective effects）。当今已认识到金属羰基化物为潜在的新型药物(关于CO-RMs的综述，参见Johnson等人，Metal Carbonyls in Medicine，Angew.Chem.Int.Ed.，2003，42，3722-3729)。已广泛地证明了CO的生理学和医学有益效果。它是能够抗炎的，例如，它能够减轻内毒素休克和降低变应性炎症（allergic inflammation）；它能够抑制移植物排斥；它能够预防高氧症和氧化性肺损伤（oxidative lung injury）；它能够预防局部缺血和再灌注损伤；它能够预防胰腺β细胞凋亡；它能够调节在紧张条件下的精子发生；它能够降低灌注压力；它能够预防感染性休克和肺损伤；它能够提供细胞保护效果；它能够调节血管平滑肌的结实度，调节紧张条件下的血压和抑制与慢性移植物排斥和与球囊损伤相关的动脉硬化病变。对于CO-RMs主动脉血管舒张，显示出减弱的冠状血管收缩和高血压的降低。对于再灌注损伤的CO-RM3抑制，证实了移植物排斥和血液血小板聚集。
包括金属羰基化合物的WO 02/092075A2药物组合物教导，其中，金属选自Fe、Mn、Ru、Rh、Ni、Mo或Co，用于刺激鸟苷酸环化酶的活性、神经传递或血管舒张，用于治疗高血压、辐射损害、内毒素休克、炎症、炎症-相关的疾病、高氧症-诱导的损伤（hyperoxia-indu injury）、细胞凋亡、癌症、移植排斥、动脉硬化、后缺血性器官损害（post-ischemic organ damage）、心肌梗塞（myocardial infarction）、咽痛（angina）、出血性休克（haemorrhagicshock）、败血症、阴茎勃起障碍（penile erectile dysfunction）和成人呼吸窘迫症状。
铼为极稀有的7族过渡金属，其主要用于超合金和催化剂生产。放射性同位素188Re和186Re目前用于治疗肝癌。它们在组织中具有类似的渗透深度(186Re为5mm，188Re为11mm)，但是186Re具有较长寿命的优点(90小时，而188同位素为17小时)。由于周期趋势（periodic trends）的相关，铼具有与锝类似的化学性。在靶向化合物上标记铼进行的研究的结果通常可转移到锝。已证明这种转移对放射性药物学（radiopharmacy）是有利的，当其难以对锝进行研究时，尤其是难以对医疗应用的99m同位素进行研究时。迄今为止，铼的医疗应用局限于其放射性同位素的细胞毒性应用。
最近，Zobi等人(Inorg.Chem.2009，48，8965-8970)报道了借助通用的合成中间体[ReIIBr4(CO)2]2-合成含有一氧化碳的铼I和II络合物，它是稳定的，但是对与所选的配体的取代反应足够敏感。由于衍生自该中间体的络合物的出乎意料的有氧稳定性（aerobic stability）和良好的化学性，作者非常一般性地推断这些ReI/II络合物在常规的Re应用(即，作为细胞毒性同位素)情况下的医疗化学中可能的医疗应用。
本发明根本的目的是提供新的医疗可用的铼化合物，优选医疗可用的和非放射性的铼化合物。此外，本发明的目的是提供新的一氧化碳-释放化合物，用于医疗和/或诊断应用，特别是用于预防和/或治疗选自由以下组成的组中的疾病和/或医疗病症：心血管疾病，优选心脏缺氧（cardiac hypoxia）、心肌梗死（cardiac infarction）、心脏肥大、动脉硬化和高血压；局部缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）、炎性疾病，优选哮喘或咽痛；创伤性损伤，优选脑、肾或肝的创伤性损伤；移植排斥，优选同种移植排斥和异种移植排斥、血小板聚集和/或单核细胞激活；神经系统的神经元退化、辐射损害、癌症、阴茎勃起障碍、成人呼吸窘迫综合症和哺乳动物生理节律失常，优选时差反应（jet lag）。
另外的目的是提供(i)铼化合物，特别是非放射性铼化合物的新的诊断和/或医疗用途以及(ii)包括所述化合物的药物和诊断组合物。
发明内容
在第一方面，通过式(I)的新的化合物解决上述问题，优选用于医疗用途：
其中，Re为Re(I)或Re(II)，优选Re(II)；
n选自3-至3+，优选2-、1-、0、1+和2+，更优选1-、0、1+；
L1、L2、L3和L4在各种情况下彼此独立地表示药物可接受的单齿配体（monodentate ligands）。
优选地，在本发明的化合物中的金属铼不是放射性的。
本发明的发明人意外地发现，特征为ReI或ReII的单齿配体的式(I)的化合物不仅能够表现出固体或溶解形式的有氧稳定性，如发明人以前报道的(Zobi等人，Inorg.Chem.2009，48，8965-8970)，它们实际上还在生理学条件下以可控的方式释放一氧化碳，释放速率取决于单齿配体的性质和pH。
与指定为CO-RM-3的已知的[RuCl(氨基乙酸根合)(CO)3]络合物相比，目前CO-RM-3被研究用于治疗性一氧化碳释放并且在pH 7.4和37℃下的生理学条件下半衰期约为1分钟，而本发明的铼化合物已证明能够提供具有半衰期为6分钟至几乎1小时的一氧化碳释放。比起CO-RM3，该增加的和可调节延迟的持续时间和释放速率对于一氧化碳的配量、定时和靶向选择是显著有利的。
在本发明化合物的单齿配体的背景下，本文使用的术语“药物可接受的”是指由于特定配体的有害效果（即毒性），任何剂量和给药模式下不再使得化合物医疗可用，而排除不再促使本发明化合物的医疗效用的那些配体。
单齿配体或称为单一配体（unidentate ligands）为在本发明的化合物中仅一个原子与中心铼离子结合的那些配体。
对于本发明的化合物，优选Re(II)，因为其络合物的特征为17个电子，因此，为电子不饱和的，且因此更具反应性。
次于药物可接受的和单齿配体的必要性，不进一步鉴定本发明化合物的配体的结构或功能限制（functional constraints），除了它们需要存在至少一个杂原子(优选N、O、S和/或P)或至少一个碳-碳双键或叁键以用于结合络合物的铼金属。通过实验证实合适的配体的组包括水、一氧化碳、卤素、芳香杂环化合物和醇的化合物（alcoholic compounds），即，实际上包括能够与至少两个一氧化碳共同形成单齿铼I或II络合物的任何化合物或原子。
所述配体可独立地选自中性的、带正电荷的或带负电荷的单齿配体。在优选的实施方式中，本发明的化合物为那些其中的L1、L2、L3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选全部独立地选自由中性的或带负电荷的，优选中性的单齿配体组成的组中的化合物。合适的带正电荷的配体的非限制性实例为吡嗪鎓（pyrazinium）、嘧啶鎓（pyrimidinium）或4,4’-联嘧啶鎓-类配体（4,4’-bipyrimidinium-type ligands），优选嘧啶鎓。合适的中性的配体的非限制性实例为咪唑、吡啶和吡嗪-类配体，优选咪唑。合适的带负电荷的配体的非限制性实例为氰化物、氢氧化物和卤素，优选氢氧化物和卤素，更优选溴化物。在整个说明书中描述了其它实例。
如前所述，用于实践本发明的单齿配体可以选自具有高度不同性质（例如原子的尺寸、电荷、空间和功能排列）的极其宽泛的化合物中。因为本发明突破了医学铼化学，大大扩展了之前非常有限的作为放射性细胞毒素和Tc-模型化合物的应用，关于配体限制存在很少的信息；并且已测试的那些高度不同的本发明的化合物不象征任何限制。因此，用于实践本发明的配体可以仅在功能上进行限定，而不会过度限制本发明的范围。
在本发明的铼化合物的单齿配体的背景下，术语“在各种情况下彼此独立地”或“独立地选自由以下组成的组中”是指说明铼配体可以为“混合”配体，即，选自该组的不同成员。
术语“独立地选自由以下组成的组中”是指说明四个配体可以选自指出的组中的相同或不同的成员。优选至少两个配体相同，更优选三个配体相同，且最优选所有四个配体相同。
在更优选的实施方式中，本发明的化合物选自那些其中的L1、L2、L3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选全部独立地选自由以下组成的组中的化合物：
包括至少一个杂原子的烷基和环烷基（cycloalkyl）、烯基、炔基、亚烷基、芳基、杂芳基（heteroaryl）、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基（alkylthio）、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基（acylamino）、磺酰基氨基（sulphonylamino）、氨基磺酰基（aminosulfonyl）、烷基磺酰基（alkylsulfonyl）、羰基、羰酰胺（carboxamide）、羟基、氧代（oxo）、卤素、三氟甲基、硝基、腈、异氰化物、醇、膦、亚磷酸盐、亚膦酸酯、硫化物、亚砜和氨基或胍，每个氨基或胍任选地被单-、二-或三-取代，优选被烷基、酰基或烷氧羰基单-或二-取代，组中的每个成员任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R"独立地选自
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被烷基、酰基或烷氧羰基单-或二-取代，
其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。
包括至少一个杂原子的烷基配体优选为C1-20，更优选为C1-12，最优选为C1-6。包括至少一个杂原子的环烷基配体优选为C3-20，更优选为C3-12，更优选为C3-6，最优选为C5-6。烯基、炔基和亚烷基配体优选为C2-20，更优选为C2-12，最优选为C2-6。芳基、杂芳基、芳烷基和芳氧基配体优选为C5-20，更优选为C5-12，最优选为C5-6。烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基和烷基磺酰基优选为C1-20，更优选为C1-12，最优选为C1-6。
关于本发明化合物的立体化学，优选至少两个一氧化碳具有朝向彼此的顺式构型，即，顺式-[ReI/II(CO)2L1-4]立体化学。在更优选的实施方式中，四个配体L1-4中的至少两个具有相同类型，优选为卤素，更优选溴化物，并且具有反式构型。这使得剩余两个配体的顺式构型导致产生顺式-反式-顺式立体化学，即，顺式-反式-顺式-[ReI/II(CO)2(L1L4)(L2L3)]，其中，L1和L4优选为卤素，更优选Br。因此，在最优选的实施方式中，本发明涉及顺式-反式-顺式[ReI/II(CO)2(卤素)2(L2L3)]化合物，溴化物为优选的卤素。
本发明的优选的化合物为其中至少两个一氧化碳配体为朝向彼此的顺式构型和/或L1、L2、L3和L4中的至少两个为卤素，优选溴化物和/或至少两个卤素为朝向彼此的反式构型的那些化合物。
在其它优选的实施方式中，本发明的化合物选自其中L1、L2、L3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选四个独立地选自由以下组成的组中的那些化合物：
包括至少一个杂原子的C1-12烷基和C3-12环烷基优选C1-6烷基和C3-7环烷基、C2-12烯基优选C2-6烯基、C2-12炔基优选C2-6炔基、C2-12亚烷基优选C2-6亚烷基、C1-12烷氧基优选C1-6烷氧基、C1-12烷硫基优选C1-6烷硫基、C1-12酰基优选C1-6酰基、C2-12烷氧羰基优选C2-7烷氧羰基、C1-12酰氧基优选C1-6酰氧基、C1-12酰胺基优选C1-6酰胺基、2,3-二氢化茚基、茚基、苯基萘基、选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基（thiadiazolyl）、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基（quinolinyl）、喹唑啉基和吲唑基的杂芳基（heteroaryl）以及选自氮杂环丙烯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二噁烷基（dioxalanyl）、吡喃基、哌啶基（piperidinyl）和哌嗪基（piperazinyl）的杂环基（heterocyclyl），各自任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R"独立地选自
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5亚烷基、C3-7环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5酰基、C2-7烷氧羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二-取代，
其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。
在其它优选的实施方式中，本发明的化合物选自其中L1、L2、L3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选四个独立地选自由以下组成的组中的那些化合物：
(i)卤化物，优选Br-、OH-、CN-、ClO4 -、NO3 -、NO2 -、NCO-、NCS-、N3 -和
(ii)水、一氧化碳和氮，以及
(iii)腈、异氰化物、伯胺、仲胺和叔胺优选伯胺和仲胺、醇、膦、磷酸酯、亚膦酸酯、硫化物、亚砜，如果可能，各自任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R和/或R"独立地选自
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被烷基、酰基或烷氧羰基单-、二-或三-取代，其中，如果可能，任何基团和/或R"任选地被卤代；
优选，其中，每个R和/或R"独立地选自
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6亚烷基、C3-7环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1-5烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6酰基、C2-7烷氧羰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二-取代，其中，如果可能，任何基团和/或R"任选地被卤代。
在其它优选的实施方式中，本发明的化合物选自其中L1、L2、L3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选四个独立地选自由5-或6-元杂原子(所述杂原子优选为N、O、S和/或P中的至少一个)碳环组成的组中，优选由以下组成的组中的那些化合物：
其中，X选自N、O、S或P，前提是对于含有两个X的配体，一个X可以为C，如果可能，任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R"独立地选自
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被烷基、酰基或烷氧羰基单-或二-取代，其中，如果可能，任何基团和/或R"任选地被卤代；
或优选，其中，每个R"独立地选自
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6亚烷基、C3-7环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6酰基、C2-7烷氧羰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二-取代，其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。
在其它优选的实施方式中，本发明的化合物选自其中L1、L2、L3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选四个独立地选自由以下组成的组中的那些化合物：5至6-元杂原子(优选N、O、S和/或P)碳环，优选以上直接描述的那些化合物中，2-8个，优选2-6个，更优选2-4个5至6-元杂原子碳环与共同的连接基（common linker）结合，例如
其中，X如上限定，n优选为1-7，更优选1-5；和
“连接基”表示连接配体中的至少两个5至6-元杂原子碳环的官能团，
优选连接基选自由以下组成的组中：烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基；
更优选连接基选自由以下组成的组中：C1-12优选C1-6烷基、C1-12优选C1-6烯基、C1-12优选C1-6炔基、C1-12优选C1-6亚烷基、C1-12优选C1-6环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、C1-12优选C1-6烷氧基、C1-12优选C1-6烷硫基、C1-12优选C1-6酰基、C1-12优选C1-6烷氧羰基、C1-12优选C1-6酰氧基、C1-12优选C1-6酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-12优选C1-6烷基磺酰基；
如果可能，每个化合物任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R"独立地选自由以下组成的组中：
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二-取代；
优选每个R"独立地选自由以下组成的组中：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C2-12亚烷基、C3-12环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12酰基、C2-12烷氧羰基、C1-12酰氧基、C1-12酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-12烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二-取代；
更优选地，其中，每个R"独立地选自由以下组成的组中：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6炔基、C2-6亚烷基、C3-7环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6酰基、C2-7烷氧羰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被C1-5烷基、C1-5酰基或C2-7烷氧羰基单-、二-或三-取代，
其中，如果可能，任何连接基和/或R"任选地被卤代；
其中，铼-配位原子（rhenium-coordinating atom）优选形成芳族体系（aromatic system）的一部分。
在其它优选的实施方式中，本发明的化合物选自其中L1、L2、L3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选四个独立地选自由以下组成的组中的那些化合物：
其中，n为1-6，优选1-3；
“连接基”表示连接两个氮、两个磷或两个硫原子的官能团，
优选连接基选自由以下组成的组中：烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基；
更优选连接基选自由以下组成的组中：C1-12优选C1-6烷基、C1-12优选C1-6烯基、C1-12优选C1-6炔基、C1-12优选C1-6亚烷基、C1-12优选C1-6环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、C1-12优选C1-6烷氧基、C1-12优选C1-6烷硫基、C1-12优选C1-6酰基、C1-12优选C1-6烷氧羰基、C1-12优选C1-6酰氧基、C1-12优选C1-6酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-12优选C1-6烷基磺酰基；
其中，每个R独立地选自由以下组成的组中：
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二-取代；
优选地，其中，每个R独立地选自由以下组成的组中：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C2-12亚烷基、C3-12环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12酰基、C2-12烷氧羰基、C1-12酰氧基、C1-12酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-12烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二-取代；
更优选地，其中，每个R独立地选自由以下组成的组中：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6炔基、C2-6亚烷基、C3-7环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6酰基、C2-7烷氧羰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被C1-5烷基、C1-5酰基或C2-7烷氧羰基单-、二-或三-取代，
其中，如果可能，任何R任选地被卤代。
在其它优选的实施方式中，本发明的化合物选自其中L1、L2、L3和L4中的至少一个，优选至少两个，更优选至少三个，最优选四个独立地选自由以下组成的组中的那些化合物：核苷酸、氨基酸、维生素优选维生素B12，和它们的1-10个的低聚物，优选
如果可能，任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R"独立地选自
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二-取代；
优选地，其中，每个R"独立地选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C2-12亚烷基、C3-12环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12酰基、C2-12烷氧羰基、C1-12酰氧基、C1-12酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-12烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二-取代；
更优选地，其中，每个R"独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6炔基、C2-6亚烷基、C3-7环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6酰基、C2-7烷氧羰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被C1-5烷基、C1-5酰基或C2-7烷氧羰基单-、二-或三-取代，
其中，如果可能，任何R"任选地被卤代。
在最优选的实施方式中，本发明的化合物具有式[ReIIBr2(CO)2(L)2]，优选顺式-反式-顺式[ReIIBr2(CO)2(L)2]，其中，至少一个，优选两个L选自由以下组成的组中：卤化物优选Br-、一氧化碳、N-甲基咪唑、苯并咪唑、4-甲基吡啶、咪唑、吡啶、吡啶、C1-6烷基氰化物优选甲基氰化物和醇优选C1-6醇更优选甲醇或乙醇，如果可能，任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R"独立地选自由以下组成的组中：
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二-取代；
优选地，其中，每个R"独立地选自由以下组成的组中：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C2-12亚烷基、C3-12环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12酰基、C2-12烷氧羰基、C1-12酰氧基、C1-12酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-12烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二-取代；
更优选地，其中，每个R"独立地选自由以下组成的组中：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6炔基、C2-6亚烷基、C3-7环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6酰基、C2-7烷氧羰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被C1-5烷基、C1-5酰基或C2-7烷氧羰基单-、二-或三-取代，
其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。
因为用于实践本发明的单齿配体可以选自具有高度不同性质（例如原子的尺寸、电荷、空间和功能排列）的极其宽泛的化合物中，本发明的化合物可以包括至少一个，优选两个诊断和/或生理学活性配体，优选选自由靶向配体、诊断配体和生理学优选医疗活性配体组成的组中。因此，本发明的化合物可用作“功能”配体的“载体”。
本发明包括含有一个或多个不对称碳原子的上述任何化合物的用途，所述化合物可以以外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物和单个的非对映异构体出现。这些化合物的所有这些同分异构形式明显包括在本发明内。每个立体碳可以为R或S构型或多种构型的组合。本发明的一些化合物可以以多于一种互变异构形式存在。本发明包括所有这些互变异构体。
对于本文公开的所有化合物，在命名法与结构冲突的情况下，应理解为化合物由结构限定。
除非另外说明，否则在本说明书中使用的所有术语应理解为它们在本领域中的普通含义。
例如在术语杂芳基的背景下，本文使用的术语“杂原子”应理解为是指除了碳和氢以外的原子，例如并优选O、N、S和P。
术语烷基、烯基、炔基、亚烷基等应理解为包括直链的和支化的、结构上可能的含碳链的取代或非取代的形式。在这些碳链中，一个或多个碳原子可以被杂原子任选地替代，优选被O、S或N替代。如果N不被取代，其为NH。杂原子可以替代直链或支化的碳链内的末端或内部碳原子。如本文描述的，这些基团可被各种基团(例如氧代)取代，导致定义例如但不限于烷氧羰基、丙烯酰基、酰氨基和硫基（thioxo）。
术语“碳环”应理解为是指含有3-20个，优选3-12个碳原子，更优选5或6个碳原子的环状烃。碳环包括含有3-20个，优选3-12个碳原子的烃环。这些碳环可为芳族的或非芳族的，即，环烷基体系或混合环烷基-芳族体系。非芳族环体系可以为单-或多不饱和的。优选的碳环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、苯基、2,3-二氢化茚基、茚基、苯并环丁基（benzocyclobutanyl）、二氢萘基、四氢萘基、萘基、十氢萘基、苯并环庚基（benzocycloheptanyl）和苯并环庚烯基（benzocycloheptenyl）。环烷基的某些术语例如环丁烷基(cyclobutanyl)和环丁基(cyclobutyl)可互换使用。
术语“环烷基”应理解为是指具有3-20个，优选3-12个碳原子的含脂族烃的环。这些非芳族环体系可以为单-或多不饱和的，即，该术语包括环烯基和环炔基。环烷基可以包括杂原子，优选O、S或N，并且为取代的或非取代的。优选的和非限制性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、苯并环丁基、苯并环庚基和苯并环庚烯基。
术语“杂环”是指稳定的非芳族，优选3至20-元，更优选3至12-元，最优选5或6-元，单环或多环，优选8至12-元二环、含杂原子的环状化合物，可以为饱和或不饱和的。每个杂环由碳原子和一个或多个(优选1-4个)选自氮、氧、硫和磷的杂原子组成。杂环残基可以通过环的任何原子与完整分子的剩余结构结合，这使得结构稳定。示例性杂环包括但不限于吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜（thiomorpholinyl sulfoxide）、硫代吗啉基砜、二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、1-氧代-λ4-硫代吗啉基、13-氧杂-11-氮杂-三环[7.3.1.0-2,7]十三烷-2,4,6-三烯（13-oxa-11-aza-tricyclo[7.3.1.0-2,7]tridecy-2,4,6-triene）、四氢吡喃基、2-氧代-2H-吡喃基、四氢呋喃基、1,3-二氧杂戊环酮（1,3-dioxolanone）、1,3-二氧环己酮（1,3-dioxanone）、1,4-二氧杂环己烷基（1,4-dioxanyl）、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷基（8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octanyl）、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基、2-硫杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基（2-thia-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptanyl）、哌啶烷基（piperidinonyl）、四氢嘧啶烷基（tetrahydropyrimidonyl）、五亚甲基硫化物（pentamethylene sulphide）、五亚甲基亚砜、五亚甲基砜、四亚甲基硫化物（tetramethylene sulphide）、四亚甲基亚砜和四亚甲基砜。
本文使用的术语“芳基”应理解为是指本文定义的芳族碳环或杂芳基。除非另外说明，否则每个芳基或杂芳基包括其部分或完全氢化的衍生物。例如，喹啉基可以包括十氢喹啉基和四氢喹啉基；萘基可以包括其氢化的衍生物，例如四氢萘基。本文描述的芳基和杂芳基化合物的其它部分或完全氢化的衍生物对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。当然，该术语包括芳烷基和烷基芳基，二者均为用于实践本发明化合物的优选实施方式。例如，术语芳基包括苯基、2,3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基、四氢萘基、萘基和十氢萘基。
术语“杂芳基”应理解为是指含有1-4个杂原子(例如N、O、P和S)的芳族C3-C20，优选5至8-元单环或优选8至12-元双环的环。示例性杂芳基包括氮杂环丙烯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、萘啶基（naphthyridinyl）、吲唑基、三唑基、吡唑并[3,4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑[3,4-b]吡啶基、杀结核菌素基（tubercidinyl）、噁唑并[4,5-b]吡啶基和咪唑并[4,5-b]吡啶基。
与以上环状基团类似的术语例如芳氧基或杂芳基胺应理解为是指与其相应的基团连接的如上定义的芳基、杂芳基、杂环。
本文使用的术语“氮”、“硫”和磷包括氮、硫和磷的任何氧化的形式和任何碱性氮的季铵化的形式，只要所得到的化合物在化学上稳定即可。例如，-S-C1-6烷基应理解为包括-S(O)-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基。
本发明的化合物仅为预计在‘化学上稳定的’那些化合物，如本领域技术人员所能理解的。例如，具有‘不稳定化合价（dangling valency）’或‘碳负离子’的化合物并不是本文公开的本发明的范围所预期的化合物。
本发明化合物的药物可接受的盐包括衍生自药物可接受的无机和有机酸和碱的那些盐，优选非氧化性无机和有机酸和碱。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-硫酸（toluene-p-sulfuric acid）、酒石酸、乙酸、柠檬酸、乙磺酸（ethanesulfonic acid）、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸和苯磺酸（benzenesulfonic acid）。衍生自适当的碱的盐包括碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和N-(C1-4烷基)4 +盐。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物含有药物有效量的至少一种如上所述的本发明的化合物和任选的一种或多种药物可接受的载体和/或佐剂。
本发明的药物组合物通常包括药物可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂、防腐剂和/或本领域技术人员公知的其它材料。这些材料应为无毒的，并且不应过度干扰活性成分的功效。载体或其它材料的确切的性质可以取决于给药途径，例如，口服、静脉途径、皮下途径、经鼻途径、肌肉途径、腹腔途径或栓剂途径。用于口服给药的药物组合物可以为片剂、胶囊、粉末或液体形式。片剂可以包括固体载体例如明胶或佐剂或缓释聚合物。液体药物组合物通常包括液体载体例如水、石油（petroleum）、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖溶液或二醇例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。还可以包括药物可接受量的其它溶剂，特别是当需要溶解组合物中所含有的特定金属羰基化合物时。对于静脉注射、皮肤或皮下注射或在病痛部位注射，活性成分通常以肠道外可接受的溶液形式，不含热原并且具有合适的pH、等渗性和稳定性。药物领域技术人员能使用例如用于注射的等渗媒介物（例如生理盐水、Ringer's注射溶液和Ringer′s乳酸盐溶液）来制备合适的溶液。按需可以包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其它添加剂。用于无针注射的递送体系也是已知的，并且可以相应地制备与这些体系一起使用的本发明的组合物。
在其它方面，本发明涉及如上定义的本发明的化合物在制备用于治疗和/或保护患有或容易产生对一氧化碳治疗敏感的疾病或医疗病症的患者的药物中的用途，优选疾病或医疗病症涉及含氧量低的、缺氧的和/或发炎的哺乳动物组织，优选组织选自由心脏、肺、肝、脑、肠、肾、肌肉、骨骼、皮肤和眼组成的组中，优选疾病或医疗病症选自由以下组成的组中：心血管疾病，优选心脏缺氧、心肌梗死、心脏肥大、动脉硬化和高血压；局部缺血-再灌注损伤、炎性疾病，优选哮喘或咽痛；创伤性损伤，优选脑、肾或肝的创伤性损伤；移植排斥，优选同种移植排斥和异种移植排斥、血小板聚集和/或单核细胞激活；神经系统的神经元退化、辐射损害、癌症、阴茎勃起障碍、成人呼吸窘迫综合症和哺乳动物生理节律失常，优选时差反应。
已证实上述疾病或医疗症状对一氧化碳供应敏感(参见WO 02/092075和Johnson等人，Metal Carbonyls in Medicine，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，3722-3729)。
药物组合物/药物在医疗症状之前、之后或伴随中给药。
本文使用的“患者”是指可受益于使用本发明的化合物进行治疗的任何哺乳动物。优选地，“患者”选自由以下组成的组中：实验用动物(例如，小鼠或大鼠)、饲养动物(包括例如，豚鼠、兔子、猪、绵羊、山羊、骆驼、牛、马、驴、猫或狗)或包括人类的灵长类动物。特别优选“患者”为人类。
本文使用的“治疗”疾病、医疗病症或失常是指能够实现以下一种或多种：(a)降低病症的严重程度；(b)限制或预防待治疗病症的症状特性的发展；(c)抑制待治疗病症的症状特性恶化；(d)限制或预防以前患有该病症的患者病症复发；和(e)限制或预防以前具有该病症症状的患者症状复发。
本文使用的“给药”包括体内给药，以及体内直接给药到组织，例如静脉移植。给药可以实现预防(即，在临床出现疾病或失常之前)或治疗(即，在临床出现疾病或失常之后)。
在优选的实施方式中，本发明涉及上述化合物在制备用于治疗选自由以下组成的组中的疾病或医疗症状的药物中的用途：心血管疾病，优选心脏缺氧、心肌梗死、心脏肥大、动脉硬化和高血压；局部缺血-再灌注损伤、炎性疾病，优选哮喘或咽痛；创伤性损伤，优选脑、肾或肝的创伤性损伤；移植排斥，优选同种移植排斥和异种移植排斥、血小板聚集和/或单核细胞激活；神经系统的神经元退化、辐射损害、癌症、阴茎勃起障碍、成人呼吸窘迫综合症和哺乳动物生理节律失常，优选时差反应。
使用的方法
在其它方面，本发明涉及治疗和/或保护患有或容易发展如上讨论的对一氧化碳治疗敏感的疾病或医疗病症的患者的方法，所述方法包括给药于有需要的患者治疗有效量的至少一种如上定义的本发明的化合物或其前药或有效量的如上定义的本发明的药物组合物。
“有效量”为足以实现预期目的的治疗剂的量。给定的治疗剂的有效量将随着各种因素而变，例如治疗剂的性质、给药途径、待接受治疗剂的动物的大小和物种以及给药的目的。在每单个情况下，有效量可以由专业技术人员根据本领域建立的方法凭经验而定。
对于治疗或预防用途，本发明的化合物可以采用任何常规的剂型以任何常规的方式给药。给药途径包括但不限于静脉途径、肌肉途径、皮肤途径、皮下途径、滑膜内（intrasynovially）途径、灌注（infusion）途径、舌下途径、经皮途径、口服途径或局部给药途径。优选的给药模式为静脉途径。
所述化合物可单独给药或与佐剂组合给药，所述佐剂能够增强化合物的稳定性，在某些实施方式中能够促进含有该佐剂的药物组合物的给药，能够提供增强的溶解或分散，能够提供辅助治疗等，其它活性成分亦如此。有利地，这种联合治疗利用较低剂量的常规治疗剂，因此避免了当那些治疗剂被用作单一治疗时可能产生的毒性和不利的副作用。上述化合物可在物理上与常规的治疗剂或其它佐剂组合成为单一的药物组合物。关于这一点可以参考Cappola等人：美国专利申请号09/902,822、PCT/US 01/21860和美国临时申请号60/313,527，分别通过引用将其整体并入本文。有利地，随后可以以单一剂型将所述化合物共同给药。在一些实施方式中，包括这种化合物的组合的药物组合物含有至少约5%，但是更优选至少约20%的式(I)的化合物(w/w)或其组合。本发明化合物的最优百分比(w/w)可以变化，并且在本领域技术人员所认识的范围内。或者，可以将所述化合物单独给药(连续或平行地)。单独的剂量使得剂量方案更加灵活。
如上所述，本文描述的化合物的剂型包括药物可接受的载体和本领域普通技术人员公知的佐剂。这些载体和佐剂包括，例如，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、缓冲物质、水、盐或电解质和纤维素基物质。优选的剂型包括片剂、胶囊、胶囊片（caplet）、液体、溶液、混悬剂（suspension）、乳剂、含片（lozenges）、糖浆、可复水粉末（reconstitutable powder）、颗粒、栓剂和经皮贴剂（transdermal patch）。还设想了含有或不含立即释放部分的受控释放剂型。用于制备这种剂型的方法为已知的(参见，例如，H.C.Ansel和N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea和Febiger(1990))。剂量水平和要求为本领域公知的，并且可由本领域普通技术人员根据适于具体患者的可用方法和技术来进行选择。在一些实施方式中，对于70kg的患者，剂量水平在约0.1-100g/剂量范围内。虽然每天1剂量可能是足够的，但是每天可以给药多达5剂量。对于口服剂量，可需要多达2000mg/天以上的剂量。
关于这一点还可以参考美国临时申请号60/339,249。如专业技术人员认识到的，可以需要较低或较高的剂量，这取决于具体的因素。例如，具体的剂量和治疗方案将取决于各种因素，例如患者的一般健康状况、患者的病症的严重程度和过程或处置过程以及治疗医生的判断。
关于如何配制和给药本发明的一氧化碳释放铼化合物的进一步的信息可以参考以下文件：WO 2005/013691A1、WO 2009/013612、US2007/0207993、US 2007/0207217、US 2006/0233890、US 2006/0148900和US 2004/0067261。
另一方面，本发明涉及如上所述的式(I)的化合物，优选非放射性化合物，更优选前提是所述化合物不选自在本发明发明人的最近公布中明确公开的组中(Zobi等人，Inorg.Chem.2009，48，8965-8970)，所述组优选由：[ReIIBr4(CO)2]2-、[ReIIBr2(CO)2(吡啶)2]、[ReIIBr2(CO)2(咪唑)2]、[ReII(CO)2(HOCH3)4]2+、[ReIIBr3(CO)2(N≡CCH3)]-、[ReIBr3(CO)3]2-、[ReIBr2(CO)2(咪唑)2]-、[ReIBr2(CO)2(N≡CCH3)2]和(ReI(CO)3(H2O)3]+组成。
以下表格、图和实施例仅用于说明本发明，且不应以任何方式理解为是对随附权利要求说明的本发明范围的限制。
附图说明
图1图示性代表了在加入化合物4(30μM，25℃，0.1M磷酸盐缓冲液，pH 7.4)之后，示例用30μM的Mb溶液通过顺式-反式-[ReII(CO)2Br2L2]n络合物将脱氧-肌红蛋白(Mb)转化为一氧化碳肌红蛋白(MbCO)的典型吸收谱图。
图2-7图示性代表了在30μM的Mb(肌红蛋白)，25℃，0.1M磷酸盐缓冲液，pH 7.4(●)、6.3(▲)、5.8(■)的条件下，不同的顺式-反式-[ReII(CO)2Br2L2]n络合物的CO释放的pH-依赖性速率的结果。
图8.共轭物B12-CORM-2和B12CO-RM-4(30μM)对抗“局部缺血-再灌注”损伤(I/R)的细胞保护效果。在16小时的局部缺血(缺氧、血糖缺乏和酸中毒)后，新生大鼠心室心肌细胞(NRCs)的细胞损害。30μM的浓度下，在开始9小时的再灌注阶段时，将CO-RMs或等分的溶剂(DMSO)加入到细胞培养基中。条形图说明了PI-阳性(死)细胞的%。当I/R经B12-CORM-2处理的细胞与I/R对照比较时，**表示p<0.01。当常氧细胞（normoxic cells）与I/R对照比较时，#表示p<0.05。
图9.通过Re-CORMs调节氧可用性和胞内还原性谷胱甘肽的含量。A：在加入60μM的2、6和B12-CORM-2之后，10分钟内温育培养基中的氧含量降低；N=6-8。给出的为平均值±SEM。B：在CO-RMs的存在下或不存在下，暴露于16小时局部缺血和10分钟再灌注的NRCs中的胞内还原性谷胱甘肽(GSH)的含量。N=4数据为平均值±SEM。
实施例
实施例1-制备方法
无需任何过度的劳动或本发明技术人员通过有机和无机化学领域技术人员已知的任何适当的常规的合成策略就可以制备本发明的化合物，特别是鉴于近来本发明发明人在Inorg.Chem.2009，48，8965-8970中的公开，通过引用的方式将其合成途径的整体并入本文。
化学品和溶剂购自标准来源，在使用前，按需蒸馏和/或脱气。如前所述合成(NEt4)2[ReBr3(CO)3]、化合物1、2、6、7、12和13(Zobi等人，Inorg.Chem.2009，48，8965-8970；Alberto等人，J.Chem.Soc.Dalton Trans.1994，2815-2820；Abram等人，Z.Anorg.Allg.Chem.1996，622，813-818)。所有其它络合物在氮气条件下使用标准技术合成。在Leco CHNS-932元素分析仪上进行元素分析(EA)。使用PerkinElmer Spectrum BX FT-IR光谱仪记录IR光谱。使用Mo Kα辐射(
)在183(2)K下收集结晶学数据，借助了具有Ruby检测器的Oxford Diffraction Xcalibur系统上的石墨进行单铬酸化（monochromate）。将合适的晶体用油(Infineum V8512)覆盖，安装在玻璃纤维上，并且立即转移至衍射计。使用程序组CrysAlisPro来收集数据、半经验吸收校正（semi-empirical absorption correction）和数据还原。借助SIR97使用直接方法来解答结构，并在具有SHELXL-97的F2上通过满矩阵最小二乘方方法进行精制（refine）。使用程序Platon检测结构的更高对称性。
实施例2利用肌红蛋白分析检测CO的释放
如前报道的(Clark等人，Circ.Res.2003，93，e2-8；Motterlini等人，Circ.Res.2002，90，E17-24；Motterlini等人，Curr.Pharm.Des.2003，9，2525-2539)，通过测量脱氧肌红蛋白(Mb)向碳单氧肌红蛋白(MbCO)的转化，而用分光光度法评价本发明的化合物CO的释放。将所选的Re络合物(化合物2在甲醇中，所有其它络合物在DMSO中)的小等分的新制备的浓缩溶液加入到1ml的在不同的pH (7.4、6.3和5.8；最终浓度：30μM的Re络合物和Mb)下制备的Mb磷酸盐缓冲溶液中。在25℃下，记录Mb光谱的随时间的变化。溶液的甲醇或DMSO含量从未超过0.5%。通过测量在540nm下(消光系数（extinction coefficient）=15.4M-1cm-1)的吸光度测定形成的MbCO的量。绘制MbCO浓度随时间的变化和与由化合物释放的CO的当量直接关联。随后由图估计在不同的pH下由Re化合物释放CO的半衰期。在相同的条件下进行对照实验，只是不加入金属络合物。所有的操作于纯N2气氛下在湿箱中进行。
[ReBr
2
(CO)
2
(MeIm)
2
](3)的合成
将100mg的2(0.122mmol)悬浮于15ml的DME中，并加入32mg的N-甲基咪唑(MeIm，3当量)。将混合物加热至60℃保持3.5小时，当红色悬浮液变为黄色溶液并且已形成黄色沉淀物时停止加热。趁热将混合物过滤。收集亮黄色固体3，真空干燥，由CH2Cl2/己烷混合物重结晶，得到暗红色晶体。收率：49mg，71%。分析计算值（Anal.Calc.）C10H12Br2N4O2Re(566.2)：C21.21%，H2.14%，N9.89%。实测值：C21.89%，H2.32%，N9.64%。红外(固态，KBr，cm-1)：vC≡O 1982，1825。通过将己烷缓慢扩散至化合物的CH2Cl2溶液中，而生长适于x-射线衍射的单一晶体。
[ReBr
2
(CO)
2
(BzIm)
2
](4)的合成
将100mg的2(0.122mmol)悬浮于15ml的DME中，并加入46mg的苯并咪唑(BzIm，3当量)。将混合物加热至60℃保持3.5小时，当红色悬浮液变为黄色溶液并且已形成黄色沉淀物时停止加热。趁热将混合物过滤。收集亮黄色固体4，真空干燥。通过在色谱填料（chromatofix）C18过滤器上负载4的CH3OH溶液，纯化粗产物。使用15%的CH3OH水溶液洗涤，随后利用CH3OH进行萃取。收率：39mg，50%。分析计算值C16H12Br2N4O2Re(638.3)：C30.11%，H1.89%，N8.78%。实测值：C29.99%，H1.82%，N8.47%。红外(固态，KBr，cm-1)：vC≡O 1992，1833。通过将己烷缓慢扩散至化合物的CH2Cl2溶液中，而生长适于x-射线衍射的单一晶体，得到暗红色晶体。
[ReBr
2
(CO)
2
(4-pic)
2
](5)的合成
将100mg的2(0.122mmol)悬浮于10ml的DME中，并加入约10当量4-甲基吡啶(4-pic，100μl)。搅拌过夜后，将带褐色的沉淀物滤除，并真空干燥。由CH2Cl2/己烷混合物重结晶粗产物，得到暗红色晶体5，发现其适于进行x-射线衍射。收率：50mg，70%。分析计算值C14H14Br2N2O2Re(588.3)：C 28.58%，H 2.40%，N 4.76%。实测值：C 28.39%，H 2.69%，N 4.88%。红外(固态，KBr，cm-1)：vC≡O 1992，1830。
[Et
4
N][ReBr
2
(CO)
2
(4-甲基吡啶胺)
2
](15)的合成
将100mg的2(0.122mmol)悬浮于15ml的DME中，并加入39mg的4-甲基吡啶胺(3当量)。将混合物在室温下搅拌48小时。将形成的褐色沉淀物过滤。收集褐色固体15，真空干燥。收率：50mg，55%。1H-NMR谱图(在DMSO-d6中)：8.64(双峰，2H)，7.47(双峰，2H)，4.08(单峰，2H)。CV(在DMF中，0.1M TBAPF6作为电解质)：ReI-ReII在0V下偶联，相对Ag/AgCl。完全可逆。红外(固态，KBr，cm-1)：vC=O 1875，1776。
ReBr
2
(CO)
2
(4,4′-bipy)](16)的合成
将50mg的2(0.061mmol)悬浮于5ml的DME中，并加入20mg的4,4’-联吡啶(4,4’-bipy，0.12mmol，2当量)。将悬浮液加热至60℃保持3.5小时，当红色悬浮液变为深红色溶液时停止加热。让混合物冷却至室温，随后过滤。将暗红色溶液真空干燥，留下暗红色固体状的16。由CH2Cl2/己烷混合物重结晶粗产物。该步骤产生了单一的X-射线品质的晶体16，由于产物（深色沉淀物）的分解。将晶体16与深色粉末分离，真空干燥。收率：8mg，22%。分析计算值C22H16Br2N4O2Re(714.4)：C36.99%，H2.26%，N7.84%。实测值：C36.90%，H2.33%，N7.49%。红外(固态，KBr，cm-1)：νC≡O 1983，1830。MS(ESI+)：m/z 715.6，即[M+1]+，计算值715.4。
(Et
4
N)
2
[Re
2
Br
6
(CO)
4
(pyz)](17)的合成
将50mg的2(0.061mmol)悬浮于7ml的DME中，并加入15mg的吡嗪(pyz，0.19mmol，3当量)。将混合物加热至60℃，反应3.5小时，随后趁热过滤。收集高度带静电荷的褐色固体17，并真空干燥。收率：35mg，88%。分析计算值C24H44Br6N4O4Re2(1304.5)：C22.10%，H3.40%，N4.29%。实测值：C22.89%，H3.36%，N4.12%。红外(固态，KBr，cm-1)：vC≡O 1984，1858。MS(ESI-)：m/z 964.1，即[M-Br]-，计算值964.06。通过将己烷缓慢扩散至化合物的CH2Cl2溶液中，而生长适于x-射线衍射的单一晶体。
(Et
4
N)
2
[Re
2
Br
6
(CO)
4
(pym)](18)的合成
将50mg的2(0.061mmol)悬浮于7ml的DME中，并加入15mg的嘧啶(pym，0.19mmol，3当量)。将混合物加热至60℃，反应3.5小时。让溶液冷却至室温，随后过滤。丢弃鉴定为2、18和盐的混合物的固体。将溶液真空干燥，得到橙-褐色粉末18，由CH2Cl2/己烷混合物重结晶，得到红-橙色针状物。收率：20mg，50%。分析计算值C24H44Br6N4O4Re2(1304.5)：C22.10%，H3.40%，N4.29%。实测值：C22.61%，H3.73%，N4.69%。红外(固态，KBr，cm-1)：νC≡O 1985，1844。MS(ESI-)：m/z 964.1，即[M-Br]-，计算值964.06。试图得到适于x-射线衍射的单一晶体，总是得到成对的差品质的红-橙色针状物。
(Et
4
N)
2
[Re
2
Br
6
(CO)
4
(Br-pym)](19)的合成
采用与18的合成相同的步骤，只是改为使用5-Br-嘧啶。收率：26mg，63%。分析计算值C24H43Br7N4O4Re2(1383.4)：C20.84%，H3.13%，N4.05%。实测值：C21.16%，H3.45%，N4.12%。红外(固态，KBr，cm-1)：νC≡O1984，1854。MS(ESI-)：m/z 1042.5，即[M-Br]-，计算值1043。试图得到适于x-射线衍射的单一晶体，总是得到成对的差品质的红-橙色针状物。
(Et
4
N)[ReBr
3
(CO)
2
(pyd)](20)的合成
将50mg的2(0.061mmol)和2.5mg的哒嗪(pyd，0.031mmol，0.5当量)悬浮于5ml的DME中。将混合物加热至60℃，反应5小时。让溶液冷却几分钟，随后趁温过滤。红-橙色固体鉴定为未反应的2。将溶液真空干燥，得到橙-褐色粉末9，将其由CH2Cl2/己烷混合物重结晶，得到黄色片，发现其适于X-射线衍射。收率：10mg，25%。分析计算值C14H24Br3N3O2Re(692.3)：C24.29%，H3.49%，N6.07%。实测值：C23.99%，H3.52%，N6.20%。红外(固态，KBr，cm-1)：νC≡O 1984，1858。MS(ESI-)：m/z 562.8，即[M]-，计算值562.0。
B
12
-CORM-2的合成
将氰钴胺素(B12，10mg，7.4μmol)和2(10mg，12μmol)作为固体加入到圆底烧瓶中。加入甲醇(6mL)，开始搅拌，随后将烧瓶下降至预热至50℃的油浴中。随后温度在1小时内降低至40℃。1.5小时后，HPLC分析显示单一的B12衍生物。停止加热，在减压条件下除去溶剂。所得到的红色粉末用CH2Cl2洗涤数次(因此回收约1.7当量的[Et4N]Br)，随后丙酮洗涤，直至洗涤液为澄清的。这样得到的化合物B12-CORM-2为红色微晶粉末。收率：12.8mg，98%。HPLC分析显示单一峰，保留时间为22分钟。B12-CORM-2分析数据：ESI-MS分析(正模式)在1758.4m/z[M+H+]+和879.8m/z[M+H+]2+下得到峰。红外(固态，KBr，cm-1)：νC≡N 2184，νC≡O 1989，1839。
B
12
-CORM-4的合成
将氰钴胺素(400mg，0.3mmol)溶解于10ml的无水DMSO中，并加入羰基二咪唑（carbonyldiimidazole）(CDI，1g，6.2mmol)。将溶液搅拌，并加热至60℃保持12小时。让溶液冷却至室温(RT)，随后缓慢加入到快速搅拌的300mL 1:1乙醚:氯仿混合物中。通过真空过滤收集红色沉淀物，使用50ml的丙酮洗涤，并真空干燥。收率：395mg。该产物不经纯化，而是直接用于下一个反应。将100mg的活化的维生素溶解于5ml的无水DMSO中，并加入4-吡啶甲基胺（4-picolylamine）(100μl，1mmol)。将溶液于室温下搅拌30分钟，随后缓慢加入到快速搅拌的150mL 1:1乙醚:氯仿混合物中。通过真空过滤收集红色沉淀物，使用30ml的丙酮洗涤，并真空干燥。收率：109mg。该沉淀物由多种产物的混合物组成。将HPLC保留时间为15分钟的氰钴胺素衍生物通过HPLC进行纯化。收率45mg。如对B12-CORM-2所描述的，该衍生物与2反应。得到红色微晶粉末状的化合物B12-CORM-4。收率：4.9mg，95。HPLC分析显示单一峰，保留时间为25分钟。分析数据B12-CORM-4：ESI-MS分析(正模式)在1893.4m/z[M+H+]+和946.8m/z[M+H+]2+下得到峰。红外(固态，KBr，cm-1)：vC≡N 2184，vC≡O1989，1839。
络合物的合成
在以下图示流程中，给出了化合物2与不同的单-、二-和三齿配体的反应的概述。如前所示，络合物2与含有芳族配体的单齿氮反应良好(Zobi等人，Inorg.Chem.2009，48，8965-8970)。因此，与N-甲基咪唑(MeIm)、4-甲基吡啶(4-pic)或苯并咪唑(BzIm)反应得到相应的顺式-反式-[ReII(CO)2Br2L2]络合物(化合物3中L=MeIm，化合物4中L=BzIm，化合物5中L=4-pic)。2与此类配体的直接取代反应使得能在短时间内分离3、4和5，并且具有良好的分离收率(>50%)。除3以外，发现3吸湿并且随时间缓慢分解，4和5在有氧条件下作为固体呈现出无限的稳定（indefinitely stable）。
流程1.铼络合物3-15的合成。
流程2.铼络合物16-20的合成。
流程3.B12-CORM-2和B12-CORM-4的合成。试剂和条件：i)[Et4N]2[ReIIBr4(CO)2]，甲醇/水，1.5小时，40-50℃；ii)CDI，DMSO，12小时，60℃，接着4-吡啶甲基胺，0.5小时，室温。
示于流程3的17-电子铼二羰基种类的氰钴胺素(B12)衍生物为第二代ReII-基CO-RMs。比起原始的家族，它们显示出若干改进的特性。衍生物：a)完全水溶性和生物相容的，b)比起单独的金属络合物，在水性有氧介质中显示改进的稳定性，c)对培养的心肌细胞无毒，d)保护这些细胞免受局部缺血-再灌注损伤，和e)在CO释放后，于水中在有氧条件下，铼络合物氧化为ReO4 -，ReO4 -在所有的稀有无机化合物中毒性最小。
络合物3-5溶解于常见的有机溶剂如甲醇、CH2Cl2、乙腈或DMSO中，即使在有氧条件下，也能够稳定数天。X-射线品质晶体3、4和5可以由CH2Cl2生长。在所有情况下，配体L取代对于CO反式的两个溴化物，产生具有配体的顺式-反式-顺式排列的[ReII(CO)2Br2L2]络合物。由于两个COs的顺式排列为唯一的强制结构（structural compulsion），同样能够预期其它同分异构体。化合物3-5的共同的特征为两个反式溴化物弯曲而远离CO，平均Br-Re-Br角度为171.5°。发现3和5的键长和角度与以前描述的相关的咪唑和吡啶络合物顺式-反式-[ReII(CO)2Br2(Im)2](6)和顺式-反式-[ReII(CO)2Br2(py)2](7)类似(Zobi等人，Inorg.Chem.2009，48，8965-8970)。当与其它杂环芳族配体如THF或噻吩反应时，2总是恢复成未反应的，说明在类似的实验条件下，这些配体不足够强到替换结合的溴化物，即使过量存在。
虽然主要选择MeIm和4-pic配体以便提供用于与Im和py加合物6和7比较的数据，但是也选择BzIm作为2与嘌呤碱相互作用的简单模式。在4中，发现两个BzIm配体为头对尾(HT)构象。DNA碱基与面心-[ReI(CO)3(H2O)3]+络合物相互作用的先前结果显示，氢键相互作用或空间因素在确定围绕ReI核心的碱基的取向都不重要。发现碱基能围绕金属中心自由地旋转，并且已显示在加合物的固态结构中观察到的不同的头对头(HH)或HT构象异构体为填充作用（packing effects）的结果(Zobi等人，Inorg.Chem.2004，43，2087-2096)。预期BzIm和其它嘌呤-类配体能够围绕顺式-[ReII(CO)2]2+核心自由旋转。因此，在4的固态结构中观察到的HT构象异构体不太可能是溶液中的主要的形式。
2与二齿联吡啶或菲咯啉(phenantroline)类配体的反应平稳地进行，不会还原ReII中心。因此，4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(4,4'-Mebipy)、1,10-菲咯啉-5,6-二酮(phd)、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉(4,7-Mephen)和2,2′-二吡啶基胺(2,2′-dipy-NH)得到相应的顺式-反式-[ReII(CO)2Br2N∩N]络合物(8中N∩N=4,4'-Mebipy，9中N∩N=phd，10中N∩N=4,7-Mephen，且11中N∩N=2,2′-dipy-NH；参见流程2)。
表1.络合物2-14的光谱和电化学性质
aKBr。b对于2-7，用相对Ag/AgCl参比电极在CH3OH中记载电位，并且使用0.1MTBAPF6作为电解质。所有的过程为一个电子，并且对于2-7，涉及ReII→ReI还原，而对于在DMF中（其它全部在CH2Cl2中）的15，涉及ReI→ReII氧化。
表2化合物3-5的结晶学数据
a[I>2σ(I)]
实施例2-生物学性质
顺式-反式-[Re
II
(CO)
2
Br
2
L
2
]
n
络合物的CO-释放性质
通过肌红蛋白分析评价顺式-反式-[ReII(CO)2Br2L2]n络合物的一氧化碳释放性质(图2A)。该分析方法表现为用于评价来自CO-释放分子的CO释放的量和动力学的可靠的方法(Clark等人，Circ.Res.2003，93，e2-8，Motterlini等人，Circ.Res.2002，90，E17-24，Motterlini等人，Curr.Pharm.Des.2003，9，2525-2539)。在这些实验中，将等分的新制备的[ReII(CO)2Br2L2]n络合物的浓缩溶液加入到在N2下使用过量的连二亚硫酸钠新还原的马骨骼肌红蛋白(Mb)的缓冲溶液中。除化合物2以外，所有测试的络合物都不溶于水。然而，由于由该化合物能够加速CO的释放，发现2在水中的储液（stocksolutions）产生了络合物的非活性形式。因此，2的溶液在甲醇中制备，而化合物3-13的储液在DMSO中制备。缓冲的水溶液的最终甲醇或DMSO含量从未超过0.5%。加入ReII络合物之后，在pH 7.4、6.3和5.8下，通过测量该蛋白的Q带区域的吸收光谱的变化，监测Mb向一氧化碳肌红蛋白(MbCO)转化随时间的变化。Mb在560nm下的最大吸收峰随时间快速转化为MbCO的谱图，分别在540和578下具有两个最大吸收峰。典型的光谱如图1所示。
仅具有单齿配体的化合物(即，流程1中的化合物2-7，流程2中的化合物16-20以及流程3中的B12-CORM-2和B12-CORM-4)能得出与CO释放相关的光谱变化。根据已知的消光系数计算向Mb溶液中加入Re络合物后随时间形成的MbCO的量。MbCO浓度与由化合物释放的CO的当量直接相关，并且将这些作为时间的函数绘图。图2-7显示了与不同的顺式-反式-[ReII(CO)2Br2L2]n络合物的CO释放的pH-依赖性速率相关的结果的图示。由这些图可以评价在不同的pH下从ReII络合物释放CO的半衰期(t1/2)，并列于表3。
表3.在不同的pH下通过顺式-[ReII(CO)2Br2L2]n络合物释放1当量CO的半衰期(t1/2，分钟，25℃)。b
a由示于图5的拟合曲线（fitted curves）估测半衰期(t1/2)。b0.1M的磷酸盐缓冲液。cn.d.=未测定；即，络合物不释放CO。
当在有限量的金属络合物条件下进行实验时，考虑MbCO的摩尔消光系数，发现每摩尔相应的-[ReII(CO)2Br2L2]n种类释放约1摩尔的CO。因此，金属络合物2-7仅释放一个CO配体。预期在552、567和587nm三个等消光点，经由该分析的CO检测在谱图中清楚可见(参见图1)。如上所述，谱图的变化说明了从Mb到MbCO的转化。
然而，在Mb完全CO饱和后，MbCO的Q带区域中的摩尔吸光系数随时间提高超过预期的计算值。三个等消光点都消失了。关于在540和578下的最大吸收峰的位置没有进一步的光谱变化，但是仅它们的摩尔吸光系数有明显的提高。对于测试的所有[ReII(CO)2Br2L2]n种类以及对于所有的pH下和对于络合物15，情况均如此。发现来自化合物2-7的CO损失速率为pH-依赖性的，其中在生理学条件下(pH 7.4)的半衰期(t1/2)从约6(对于2)变为43分钟(对于6，表3)。在较低pH值下，由金属络合物释放的CO完全饱和Mb所需的时间逐步下降。除了[Re(CO)2Br2(Im)2](6)和[Re(CO)2Br2(py)2](7)以外，对于所有化合物，情况通常如此，其中在pH 7.4-6.3之间和pH 6.3-5.8之间分别检测到仅仅小的差别(表3)。
发现在所有情况下络合物2为最快速的CO-释放分子(CORM)，而咪唑加合物是最慢的。测试化合物的CO释放速率的整体顺序为：2>4≈7>5>3≈6。在pH 7.4和25℃下，在30分钟内获得了由化合物2释放的CO饱和的Mb(t1/2=5.7分钟)。该值与面心-[RuCl(氨基乙酸根合)(CO)3]络合物(CORM-3)是可比的，据报道在pH 7.4和37℃下该络合物的t1/2为约1分钟。
以上结果证明，对于本发明的化合物，CO释放速率可以通过适当的选择配体得以控制。因此，精细调节配位层（coordination sphere）能够设计具有特定的CO损失速率的本发明的化合物。
B
12
-CORMs的细胞保护效果
如前所述，使用局部缺血-再灌注损伤(I/R)的基于新生的大鼠心肌细胞(NRC)细胞模型测试B12-CORM-2和4(流程3)的细胞毒性和它们的细胞保护效果(Zobi等人，Inorg.Chem.2010，49，7313-7322)。迄今为止研究的膜-不可透过的ReII-CORMs在微摩尔浓度范围内为无毒的。为了测试细胞可能吸收的B12-CO-RMs，使用30μM的B12-CORM-2和4进行NRCs的温育，经过180分钟的温育，收集细胞培养基样品。原子吸收光谱学(AAS)测量显示出在补充有B12-CORM-2和B12-CORM-4的培养基中不随时间变化的铼浓度。该观察结果意味着在3小时温育期间络合物(或解离的Re碎片)不通过细胞表面的膜进入细胞(数据未显示)。在CORMs存在下，死细胞的百分率倾向于下降，但是，由于高变化性，差异在统计学上不显著(对照为2.7±1.7%，相对在B12-CORM-2和B12-CORM-4存在下，分别为1.1±0.3和1.0±0.2)。
将NRCs暴露于模拟局部缺血-再灌注的条件下会导致死细胞的数量提高5倍(图8中的对照)。在“开始再灌注”时给药30μM的B12-CORM-2几乎能够防止细胞死亡率(与对照相比，细胞死亡下降低约80%)，而给药30μM的B12-CORM-4降低细胞死亡约50%。因此，证明B12-CORM-2在预防I/R-诱导的细胞死亡方面比B12-CORM-4更有效。因此，选择B12-CORM-2用于进一步的研究，并且与[Et4N]2[ReIIBr4(CO)2](2)和顺式-反式-[ReII(CO)2Br2(Im)2]络合物(6)相比较，也呈现出基本的细胞保护效果。(Zobi等人，Inorg.Chem.2010，49，7313-7322.)。所有三种化合物能够在水溶液中释放CO，尽管以不同的速率，除了亲脂性的6外，均良好地溶解于水中。在正常的生理学条件下，在多达120μM的测试浓度下，化合物不对NCRs显示细胞毒性。
通过抑制线粒体电子转移链和通过干扰氧结合，已知一氧化碳在不同的细胞类型中会抑制呼吸。因此，研究了三种所选的CO-RMs对NRCs的氧消耗的影响。观察的30分钟内，在细胞保护相关的浓度范围内，没有测试到化合物显示出对NRCs的氧消耗有任何显著的影响。缺乏影响既不取决于CO释放的速率也不取决于化合物的溶解度。有趣的是，加入2和较少程度的B12-CORM-2导致了在给药后数分钟内不含细胞的培养基脱氧。该CORM-诱导的脱氧为剂量-依赖性的。脱氧效率遵循CO释放的动力学(因此Re(CO)2碎片衰变)，并且对于快速-释放的2化合物，脱氧效率是最大的(图9A)。
由急性氧合过度（acute hyperoxygenation）触发的氧化应力为再灌注损伤的标志。基于图9A所示而发现，所选的CORMs可看作是氧清除剂，当在再灌注期间早期施用时，可以降低细胞氧化性损害。为了测试该假说，在30μM 2、6和B12-CORM-2存在或不存在下，“开始再灌注”10分钟后，测定细胞中胞内还原性谷胱甘肽(GSH)水平。如图9B所示，再灌注时2络合物的存在导致了胞内还原性谷胱甘肽(GSH)水平的提高，反映了抗氧化的作用。(图9B)。2的该急性抗氧化作用最可能反映CO释放时形成中间体的能力，以与氧反应形成ReO4 -。
虽然上述CO-RMs所观察到的细胞保护效果的分子机理仍是未知的，它们的细胞保护作用可以至少部分归因于胞外CO的释放和上述脱氧作用。最后，我们的观察结果表明ReII-基CO-RMs的保护作用与线粒体的呼吸作用和继发的自由基产生不相关。
Claims (16)
1.用于医疗用途的式(I)的化合物：
其中
Re为Re(I)或Re(II)；
n选自2-、1-、0、1+和2+；
L1、L2、L3和L4在各种情况下彼此独立地表示药物可接受的单齿配体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Re为Re(II)。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，L1、L2、L3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选全部独立地选自由中性的或带负电荷的，优选中性的单齿配体组成的组中。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，L1、L2、L3和L4中的至少一个独立地选自由以下组成的组中：
包括至少一个杂原子的烷基和环烷基、烯基、炔基、亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、氧代、卤素、三氟甲基、硝基、腈、异氰化物、醇、膦、亚磷酸盐、亚膦酸酯、硫化物、亚砜和氨基或胍，每个氨基或胍任选地被单-、二-或三-取代，优选被烷基、酰基或烷氧羰基单-或二-取代，组中的每个成员任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R"独立地选自
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被烷基、酰基或烷氧羰基单-或二-取代，
其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中，至少两个一氧化碳配体具有朝向彼此的顺式构型和/或L1、L2、L3和L4中的至少两个为卤素，优选溴化物。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中，L1、L2、L3和L4中的至少一个独立地选自由以下组成的组中：
包括至少一个杂原子的C1-12烷基和C3-12环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6亚烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6酰基、C2-7烷氧羰基、C1-6酰氧基、C1-6酰胺基、2,3-二氢化茚基、茚基、苯基萘基、选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基和吲唑基的杂芳基以及选自氮杂环丙烯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二噁烷基、吡喃基、哌啶基和哌嗪基的杂环基，各自任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R"独立地选自
C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C2-5亚烷基、C3-7环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5酰基、C2-7烷氧羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二-取代，
其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中，L1、L2、L3和L4中的至少一个独立地选自由以下组成的组中：
(i)卤化物，优选Br-、OH-、CN-、ClO4 -、NO3 -、NO2 -、NCO-、NCS-、N3 -和
(ii)水、一氧化碳和氮，以及
(iii)腈、异氰化物、伯胺、仲胺和叔胺优选伯胺和仲胺、醇、膦、磷酸酯、亚膦酸酯、硫化物、亚砜，如果可能，各自任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R和/或R"独立地选自
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被烷基、酰基或烷氧羰基单-、二-或三-取代，
其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中，L1、L2、L3和L4中的至少一个独立地选自由5-或6-元杂原子碳环组成的组中，优选由以下组成的组中：
其中，X选自N、O、S或P，前提是对于含有两个X的配体，一个X可以为C，如果可能，任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R"独立地选自
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被烷基、酰基或烷氧羰基单-或二-取代，
其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，L1、L2、L3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选四个独立地选自由以下组成的组中：5至6-元杂原子碳环，优选权利要求8中的那些，其中，2-8个，优选2-6个，更优选2-4个5至6-元杂原子碳环与共同的连接基结合，优选连接基选自由以下组成的组中：
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基；
如果可能，每个化合物任选地被1-4个R"取代，其中，每个R"独立地选自
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二取代；
其中，如果可能，任何连接基和/或R"任选地被卤代；
其中，铼-配位原子优选形成芳族体系的一部分。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其中，L1、L2、L3和L4中的至少一个独立地选自由以下组成的组中：
其中
n为1-3；连接基表示连接两个氮、两个磷或两个硫原子的官能团，优选连接基选自由以下组成的组中：
烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基；
其中，每个R独立地选自烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二取代；
其中，如果可能，任何R任选地被卤代。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中，L1、L2、L3和L4中的至少一个独立地选自由以下组成的组中：核苷酸、维生素、氨基酸以及它们的1-10个的低聚物，优选
如果可能，任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R"独立地选自
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二取代；
其中，如果可能，任何R"任选地被卤代。
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的化合物，该化合物具有结构式[ReIIBr2(CO)2(L)2]，其中，至少一个，优选两个L选自由以下组成的组中：卤化物优选Br-、一氧化碳、N-甲基咪唑、苯并咪唑、4-甲基吡啶、咪唑、吡啶、C1-6烷基氰化物优选甲基氰化物和醇优选C1-6醇更优选甲醇或乙醇，如果可能，任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R"独立地选自
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C1-6烷基、C1-6酰基或C2-7烷氧羰基单-或二取代；
其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。
13.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物，该化合物含有至少一个，优选两个诊断和/或生理学活性配体，优选选自由靶向配体、诊断配体、生理学活性配体组成的组中。
14.一种药物组合物，该组合物含有药物有效量的至少一种根据权利要求1-13的化合物和任选的一种或多种药物可接受的载体和/或佐剂。
15.权利要求1-13中任意一项所述的化合物在制备用于治疗选自由以下组成的组中的疾病或医疗病症的药物组合物中的用途：心血管疾病，优选心脏缺氧、心肌梗死、心脏肥大、动脉硬化和高血压；局部缺血-再灌注损伤、炎性疾病，优选哮喘或咽痛；创伤性损伤，优选脑、肾或肝的创伤性损伤；移植排斥，优选同种移植排斥和异种移植排斥、血小板聚集和/或单核细胞激活；神经系统的神经元退化、辐射损害、癌症、阴茎勃起障碍、成人呼吸窘迫综合症和哺乳动物生理节律失常，优选时差反应。
16.式(I)的化合物：
其中
Re为Re(I)或Re(II)；
n选自3-至3+，优选2-、1-、0、1+和2+；
L1、L2、L3和L4在各种情况下彼此独立地表示药物可接受的单齿配体，其中，优选L1、L2、L3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选四个独立地选自由以下组成的组中：
包括至少一个杂原子的烷基和环烷基、烯基、炔基、亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、氧代、卤素、三氟甲基、硝基、腈、异氰化物、醇、膦、亚磷酸盐、亚膦酸酯、硫化物、亚砜和氨基或胍，每个氨基或胍任选地被单-、二-或三-取代，优选被烷基、酰基或烷氧羰基单-或二-取代，组中的每个成员任选地被1-4个R"取代；
其中，每个R"独立地选自
烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被烷基、酰基或烷氧羰基单-或二-取代，
其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代；
前提是所述化合物不选自由以下组成的组中：[ReIIBr4(CO)2]2-、[ReIIBr2(CO)2(吡啶)2]、[ReIIBr2(CO)2(咪唑)2]、[ReII(CO)2(HOCH3)4]2+、[ReIIBr3(CO)2(N≡CCH3)]-、[ReIBr3(CO)3]2-、[ReIBr2(CO)2(咪唑)2]-、[ReIBr2(CO)2(N≡CCH3)2]和(ReI(CO)3(H2O)3]+。
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