TW201400477A - 單環雜芳基環烷二胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種單環雜芳基環烷二胺衍生物、其製備方法、其作為藥物之用途及包含其之醫藥組合物。

Description

單環雜芳基環烷二胺衍生物
本發明係關於一種單環雜芳基環烷二胺衍生物、其製造方法、其作為藥物之用途及包含其之醫藥組合物。
已描述脾臟酪胺酸激酶(SYK)及ZAP70係酪胺酸激酶之SYK家族中之成員。此等非受體細胞質酪胺酸激酶共同具有由連接域分開之特異性雙SH2結構域。
另外已描述SYK於B細胞內傳遞活化訊號中具有重要作用。因此，抑制SYK似乎有益於治療自體免疫疾病。
當前，SYK於上皮性惡性腫瘤中之作用係存在爭議。若干學者已建議異常Syk功能促進轉變成鼻咽癌及頭頸癌，而其他學者已建議於乳腺癌及胃癌中之腫瘤抑制作用。
本發明之化合物通常顯示潛在SYK抑制作用，且因此係潛在地用於治療廣泛的病症，例如用於治療與自體免疫系統有關的疾病及/或病症。
因此，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中：X1係CH或N；Y1、Y2及Y3係取決於雙鍵的位置為CH、NH或N；R1係H、烷基、CN或鹵素；及R2係H、烷基或鹵素。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1係N；Y1係NH，Y2係N且Y3係CH；或Y1係CH，Y2係N且Y3係NH；R1係H、C1-4烷基、CN或鹵素；及R2係H、C1-4烷基或鹵素。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中；X1係N；Y1係NH，Y2及Y3係CH；R1係H、C1-4烷基、CN或鹵素；及R2係H、C1-4烷基或鹵素。
在另一實施例中，本發明提供一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
X1係CH或N；R1係H、C1-4烷基、CN或鹵素；及R2係H、C1-4烷基或鹵素。
在另一實施例中，本發明提供一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1係N；R1係H、C1-4烷基、CN或鹵素；及R2係H、C1-4烷基或鹵素。
在另一實施例中，本發明提供一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1係N；R1係H或甲基；及R2係H或氟。
在另一實施例中，本發明提供一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X1係N且其中R1及R2皆係氫。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)或式(II)化合物或其醫藥 上可接受之鹽，其中該化合物係選自：3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(3-甲基-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(1H-吲哚-4-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-4-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-4-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(3-氯-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(3-氰基-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(1H-吲唑-4-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(5-氟-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；5-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基胺基)-吡嗪-2-羧酸醯胺；5-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-3-(1H-吲哚-7-基胺基)-吡嗪-2-羧酸醯胺；及5-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基胺基)-吡 嗪-2-羧酸醯胺。
如文中所使用，術語「烷基」係指具有至多20個碳原子之完全飽和分支或不分支烴基。除非另外提出，否則烷基係指具有1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子之烴基。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及類似基團。
如文中所使用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
如文中所使用，術語「異構體」係指具有相同分子式但原子排列及構型不同的不同化合物。亦如文中所使用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明之既定化合物可存在的各種立體異構構型中之任一者且包括幾何異構體。應明白取代基可附接在碳原子對掌性中心。術語「對掌性」係指與其鏡像配對物非重合之分子，而術語「非對掌性」係指與其鏡像配對物重合之分子。因此，本發明包括該化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」係互為非重合鏡像之一對立體異構體。一對「對映異構體」之1：1混合物係「外消旋」混合物。該術語係用於適當時指定外消旋混合物。「非對映異構體」係具有至少兩個非對稱原子之立體異構體，但其等不互為鏡像。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統規定絕對立體化學結構。當化合物係純對映異構體時，可藉由R或S規定各對掌性碳的立體化學。絕對構型未知的解析化合物係可根據其在鈉D線的波長下旋轉平面偏極光的方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。文中所述之某些化合物包含一或多個非對稱中心或軸且因此可產生對映異構體、非對映異構體及可定義絕對立體化學為(R)-或(S)-的其他立體異構形式。
根據初始材料及製程之選擇，根據非對稱碳原子數目，該等化合物可以可能異構體中之一種形式或其混合物(例如呈純光學異構體或呈異構體混合物(例如外消旋體及非對映異構體混合物))的形式存在。本發明意欲包括所有該等可能異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學上純形式。可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備或使用習知技術來解析光學活性(R)-及(S)-異構體。若該化合物包含雙鍵，則該取代基可係E或Z構型。若該化合物包含經二取代之環烷基，該環烷基取代基可具有順式-或反式構型。本發明亦意欲包括所有互變異構形式。
如文中所使用，術語「鹽」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」包括(特定言之)「醫藥上可接受之鹽」。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及性質且通常在生物學上或其他方面係理想的鹽。在諸多情況下，本發明化合物可藉由存在的胺基及/或羧基或與其類似的基團形成酸式鹽及/或鹼式鹽。
可與無機酸及有機酸形成醫藥上可接受之酸加成鹽，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴化物、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/氫氯化物、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、尿甘酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘化物/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物。
可衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及類似物。可與無機及有機鹼形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。
可衍生鹽之無機鹼包括(例如)銨鹽及週期表之第I至XII列的金屬。在某些實施例中，該等鹽係衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；特別適宜的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然生成型經取代之胺)、環狀胺、鹼離子交換樹脂及類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血三胺。
可藉由習知化學方法自鹼性或酸性基團合成本發明之醫藥上可接受之鹽。通常，可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量量的適當鹼(例如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或類似物)反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量量的適當酸反應來製備該等鹽。該等反應通常係於水中或有機溶劑中或兩者之混合物中進行。通常，若可行，則希望使用非水性介質，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適宜鹽之清單可見(例如)於「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)及Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)等人之「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」中。
文中所提供的任何化學式亦意欲表示該等化合物之未標記形式及同位素標記形式。同位素標記化合物具有文中所提供的化學式描繪的結構，只是一或多個原子經具有選定原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、 磷、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如文中所定義之各種同位素標記化合物，例如彼等併入放射性同位素(例如3H及14C)者或彼等併入非放射性同位素(例如2H及13C)者。該等同位素標記化合物係用於代謝研究(利用14C)、反應動力學研究(利用例如2H或3H)、偵測或影像技術(例如正子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)(包括藥物或受質組織分佈分析))或放射性治療患者。特定言之，18F或標記化合物係特別適用於PET或SPECT研究。通常，可藉由熟習此項技術者已知的習知技術或藉由與彼等隨附實例及製法中所述者類似的方法使用適當同位素標記反應試劑代替先前使用的非標記反應試劑來製備本發明之同位素標記化合物。
另外，經較重同位素(特定言之氘(即2H或D))之取代可提供源自更佳代謝安定性的一些治療優點，例如活體內半衰期增加或劑量要求降低或治療指數提高。應明白本文中之氘係視作本發明化合物之取代基。該較重同位素(明確言之氘)之濃度可由同位素濃化係數所定義。如文中所使用，術語「同位素濃化係數」(isotopic enrichment factor)意指具體同位素之同位素豐度與天然豐度之比例。若氘表示本發明化合物中之取代基，則該化合物之各標示氘原子具有至少3500(各標示氘原子具有52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)的同位素濃化係數。
本發明之醫藥上可接受之溶劑化物包括彼等其中結晶溶劑可經同位素取代者，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本發明化合物(即可含有作為氫鍵之供體及/或受體之基團的式(I) 及/或(II)化合物)可與適宜共晶體形成劑形成共晶體。可藉由已知共晶體形成製程自本發明化合物製備此等共晶體。該等製程包括研磨、加熱、共昇華、共熔融或在溶液中使本發明之化合物與共晶體形成劑於結晶條件下接觸並單離由此形成的共晶體。適宜共晶體形成劑包括彼等WO 2004/078163中所述者，因此，本發明另外提供包含本發明化合物之共晶體。
如文中所使用，術語「醫藥上可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延緩劑、鹽、防腐劑、藥物安定劑、結合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及類似物及其組合，如熟習此項技術者將已知(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版.Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除任何習知載劑與該活性成分不相容以外，考慮其於治療或醫藥組合物中之用途。
術語本發明化合物之「治療上有效量」係指將引起個體之生物或醫療反應(例如降低或抑制酶或蛋白質活性或改善症狀或緩解病況，減緩或延緩疾病進展或預防疾病等)的本發明化合物的量。在一非限制性實施例中，術語「治療上有效量」係指當本發明化合物被投與至個體時可有效地(1)至少部分緩解、抑制、預防及/或改善(i)由SYK介導或(ii)與SYK活性有關或(iii)特徵為SYK活性(正常或異常)之病況或病症或疾病；或(2)降低或抑制SYK活性；或(3)降低或抑制SYK表現的本發明化合物量。在另一非限制性實施例中，術語「治療上有效量」係指當本發明化合物被投與至細胞或組織或非細胞生物材料或介質時可有效地至少部分降低或抑制SYK活性；或至少部分降低或抑制SYK表現的本發明化合物量。
如文中所使用，術語「個體」係指動物。該動物可係哺乳動 物。個體亦係指例如靈長類(例如，人類(男性或女性))、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及類似動物。在某些實施例中，該個體係靈長動物。在又一實施例中，該個體係人。
如文中所使用，術語「抑制」係指減少或控壓出現的病狀、症狀或病症或疾病或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
如文中所使用，在一實施例中，術語「治療」任何疾病或病症係指改善該疾病或病症(即減緩或阻止或減慢該疾病或其臨床症狀中之至少一者的發展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一種物理參數(包括彼等無法被患者識別的參數)。在又一實施例中，「治療」係指以物理方式(例如穩定可識別症狀)或生理方式(例如穩定物理參數)或兩者調節該疾病或病症。在又一實施例中，「治療」係指預防或延緩該疾病或病症的出現或發展或進展。
如文中所使用，若個體由治療將會在生物上、醫療上或生活品質上獲益，則該個體係「需要」該治療。
如文中所使用，除非文中另外指示或與內文明顯矛盾，否則本發明內容(尤其申請專利範圍內容)中所用的術語「一」、「一個」、「該」及類似術語係應解釋為包括單數及複數。
除非文中另外指示或與內文明顯矛盾，否則可以任何適宜順序進行文中所述之所有方法。文中所提供的任何及所有實例或示例性語言(例如「例如」)的使用係僅意欲更充分地闡述本發明且不限制原本主張之本發明之範圍。
本發明化合物之任何非對稱原子(例如碳或類似原子)可以外消旋或對映異構體上富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型。在某些實施例中，(R)-或(S)-構型中的各非對稱原子具有至少50%對映異構體超量、至少60%對映異構體超量、至少70%對映異構體超量、至少80%對映異構體超量、至少90%對映異構體超量、至少95%對映異構 體超量或至少99%對映異構體超量。具有不飽和雙鍵的原子上的取代基可(若可能)以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如文中所使用，本發明化合物可以可能異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體中之一者或其混合物形式存在，例如呈實質上純幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(鏡像異構體(antipodes))、外消旋體或其混合物。
可根據該等成分之物理化學差異(例如)藉由層析及/或分步結晶將異構體之任何所得混合物分離成純或實質上純幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。
可藉由已知方法(例如，藉由使其非對映異構鹽(藉由光學活性酸或鹼獲得)分離並釋離該光學活性酸性或鹼性化合物)將最終產物或中間物之任何所得外消旋體解析成光學鏡像異構體。特定言之，因此可使用鹼性基團將本發明化合物解析成其光學鏡像異構體，例如藉由分步結晶與光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石酸、二-O,O'-對甲苯醯酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成的鹽。亦可使用對掌性吸附劑藉由對掌性層析(例如高壓液相層析(HPLC))解析外消旋產物。
另外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物的形式來獲得或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明化合物可本身或藉由設計與醫藥上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑化物；因此，本發明意欲包括溶劑化及非溶劑化形式。術語「溶劑化物」係指本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)與一或多種溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子係彼等醫藥技術中常用且已知對接受者無害者，例如水、乙醇及類似物。術語「水合物」係指其中溶解分子係水的複合物。
本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑化物)可本身或藉由設計形成多形體。
通常，可根據下文提供的流程圖製備本發明化合物：
合成方法
可藉由實驗部分之反應流程圖中明確顯示的反應順序製備本發明之試劑(即，根據式(I)及/或(II)之定義之化合物)(參見下文)。
在另一態樣中，本發明提供一種包含本發明化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。可針對投與之特定途徑(例如經口投與、非經腸投與及直腸投與等)調配該醫藥組合物。另外，可將本發明醫藥組合物製成固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、粒劑、粉劑或栓劑)或液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)。該等醫藥組合物可經歷習知醫藥操作(例如滅菌作用)及/或可包含習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑及佐劑(例如防腐劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。通常，該等醫藥組合物係錠劑或明膠膠囊，其包含該活性成分及以下成分：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對錠劑而言，亦包含：c)結合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要：d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及/或e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
可根據此項技術中之已知方法薄膜包覆或腸衣包覆該錠劑。
適用於經口投與之組合物包括有效量的呈錠劑、含片、水性或油性懸浮液、可分散性粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑的本發明化合物。可根據用於製造醫藥組合物技術中已知的任何方法 製備欲口服用組合物且該等組合物可包含選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群之一或多種試劑以提供醫藥上簡單可口的製劑。錠劑可包含活性成分與適用於製造錠劑之非毒性醫藥上可接受之賦形劑之混合物。此等賦形劑係(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；結合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。該等錠劑係未經包覆或經已知技術包覆以延遲在胃腸道中的崩解及吸收並由此提供較長時間的持續作用。例如，可使用延時材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可以其中使活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合的硬明膠膠囊或其中使活性成分與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合的軟明膠膠囊方式來呈現口服用調配物。
某些可注射組合物係水性等滲溶液或懸浮液，且自脂肪性乳液或懸浮液有利於製備栓劑。該等組合物可經滅菌及/或包含佐劑，諸如防腐劑、安定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓的鹽及/或緩衝劑。另外，其等亦可包含其他具醫療價值的物質。可分別根據習知混合、製粒或塗覆方法製備該等組合物，且其包含約0.1-75%或包含約1-50%的活性成分。
適用於經皮施用之組合物包括有效量的本發明組合物及適宜載劑。適用於經皮遞送之載劑包括能協助透過主體皮膚之可吸收藥理上可接受之溶劑。例如，經皮裝置係呈包含襯底構件之繃帶、包含該化合物及視需要之載劑之儲集器、在延長時間段內以可控預定速率將該化合物遞送至主體皮膚之可選控速屏障及使該裝置固定至皮膚之構件的形式。
適用於局部施用(例如施用至皮膚及眼睛)的組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或可噴灑調配物，例如經氣溶膠或類似物 遞送。該等局部遞送系統將(特定言之)適合皮膚施用(例如，用於治療皮膚癌，例如，於防曬霜、洗劑、噴霧劑及類似物中之預防用途)。因此，其等特別適用於局部用途，包括此項技術中熟知的化妝品、調配物。其等可包含增溶劑、安定劑、滲透增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如文中所使用，局部施用亦可關於吸入或鼻內施用。其等可在使用或不使用適宜推進劑的情況下自乾粉吸入器以乾粉形式(單獨或呈混合物形式，例如與乳糖之乾摻合料或混合組分顆粒(例如與磷脂))或自加壓式容器、泵、噴霧器、霧化器以氣溶膠噴霧形式便利地遞送。
本發明另外提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可促進特定化合物分解。
可使用無水或低水分含量成分及低水分或低濕度條件來製備本發明之無水醫藥組合物及劑型。可以保持無水性質的方式來製備及儲存無水醫藥組合物。因此，使用已知用於防止曝露至水的材料封裝無水組合物以使其可包括在適宜處方套組中。適宜封裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶封裝。
本發明另外提供醫藥組合物及劑型，其包含降低作為活性成分之本發明化合物之分解速率之一或多種試劑。該等試劑(文中稱作「安定劑」)包括(但不限於)抗氧化劑(例如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
在另一實施例中，本發明係關於一種製造式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法：
其中X1係CH或N；Y1、Y2及Y3係取決於雙鍵的位置為CH、NH或N；R1係H、烷基、CN或鹵素；及R2係H、烷基或鹵素；其中根據下文所示之流程圖，於存在或不存在溶劑的情況下(例如存在非質子性溶劑(例如NMP)的情況下)，使羧酸衍生物(1)(其中Alk係烷基且通常係乙基)與胺基吲哚或胺基吲唑衍生物(2)反應，以產生吲哚或吲唑中間物(3)，其中若存在游離胺基，則於可選保護步驟中保護該胺基，例如藉由通常於鹼(例如DMPA)及溶劑(例如THF)的存在下使吲哚衍生物或吲唑衍生物(3)(例如)與酯化劑(例如BOC2O)反應以產生受保護吲哚(4)，使其與氨通常於溶劑(例如甲醇或乙醇或其混合物)的存在下反應以產生羧酸醯胺(5)，(例如)首先藉由與有機過氧酸(例如過苯甲酸或MCPBA)反應活化醯胺(5)且隨後通常於鹼(例如三乙胺)及溶劑(例如DMF)的存在下與環己二胺衍生物(6)反應以產生受保護衍生物(7)，使其與酸(例如TFA或HCl)通常於溶劑(例如二氯甲烷或甲醇)的存在下反應以移除該等保護基以產生式(I)化合物，
其可視需要與適當酸反應以產生鹽，例如醫藥上可接受之鹽。
實驗部分
1.分析方法
液相層析：
UPLC/MS：Waters Acquity UPLC+Waters ZQ2000 MS
UV-PDA：210-450nM
MS範圍：100-1200Da
管柱：Acquity HSS T3 2.1x50mm，1.8μm，在60℃
流動相：A：水+0.05%甲酸
B：乙腈+0.04%甲酸
2.製備型HPLC
管柱：Waters SunFire 30x100mm，C18，5μm
流速：20ml/分鐘
溶劑：乙腈/水/0.1%TFA(梯度)
縮寫：
Boc2O：二碳酸二第三丁酯
COMU：(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉-碳鎓六氟磷酸鹽
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMAP：4-二甲胺基吡啶
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
HPLC：高壓液相層析
MCPBA：間氯過氧苯甲酸
NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
UPLC：超效液相層析
Xantphos：4,5-雙(苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃在反應流程圖中及/或全部實驗部分中本身提到的化合物的情況下，該化合物係市售或(若不是)先前技術已充分描述，且因此可經獲得用於進行對應反應步驟。
實例1.1
3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺
步驟1：將吲哚化合物2(283mg)添加至1(500mg)於NMP(2mL)之溶液中並於25℃下攪拌該混合物15分鐘。將該混合物添加至水中，收集沉澱物並乾燥以獲得呈灰棕色固體的化合物3(660mg)。C15H15N5O2S的UPLC/MS實驗值(M+H)+為329.9；UPLC滯留時間1.07分鐘。
步驟2：於0℃下，將(Boc)2O於THF(3mL)之溶液添加至3(660mg)及DMAP(22.5mg)於THF(4mL)之懸浮液中。於25℃下，攪拌該混合物30分鐘。移除該溶劑並藉由於矽石上進行層析(梯度：環己烷/乙酸乙酯)純化該殘餘物以獲得呈黃色固體的化合物4(555mg)。 C20H23N5O4S的UPLC/MS實驗值(M+H)+為430.0；UPLC滯留時間1.28分鐘。
步驟3：於25℃下，攪拌4(260mg)及NH3(2mL 7莫耳於甲醇之溶液)之混合物45分鐘。將該混合物添加至冰水中，收集沉澱物並乾燥以獲得化合物5(183mg)。C18H20N6O3S的UPLC/MS實驗值(M+H)+為401.0；UPLC滯留時間1.09分鐘。
步驟4：於0℃下，將MCPBA(199mg)添加至5(180mg)於DMF(2mL)之溶液中並攪拌該混合物45分鐘。添加NEt3(0.31mL)及6(95mg)並於65℃下攪拌該混合物15分鐘。移除該溶劑並藉由HPLC純化該殘餘物以獲得呈黃色固體的化合物7(222mg)。C28H38N8O5的UPLC/MS實驗值(M+H)+為567.2；UPLC滯留時間1.13分鐘。
步驟5：於25℃下，攪拌於CH2Cl2(2mL)、TFA(2mL)及水(0.02mL)中之7(222mg)之溶液0.5小時。隨後於0℃下靜置該混合物16小時及於25℃下1小時。蒸發該等溶劑並藉由HPLC純化該殘餘物。使該產物溶解於CH2Cl2中並用NaOH水溶液萃取以獲得呈黃色固體的實例1.1(62mg)。1H-NMR(400MHz；CD3OD，25℃)：7.59(1H,d)；7.30(1H,d)；7.18(1H,d)；7.09(1H,t)；6.58(1H,d)；3.70(1H,m)；3.20(1H,m)；1.80-1.30(8H,m)；C18H22N8O的UPLC/MS實驗值(M+H)+為367.2；UPLC滯留時間0.59分鐘。
因此，在另一實施例中，本發明係關於一種製造式(II)化合物之方法，如下文流程圖中所示，其中該等變量係如前文(例如如請求項1中)所定義且其中Alk表示如前文所定義之烷基(尤其係C1-C4烷基)，其中：使羧酸衍生物(1)(其中Alk通常係乙基)與7-胺基吲哚衍生物(2)反應，以產生吲哚中間物(3)，隨後於保護步驟中保護其游離胺基，例如藉由通常於鹼(例如DMPA)及溶劑(例如THF)的存在下使吲哚衍生物 (3)(例如)與酯化劑(例如BOC2O)反應以產生受保護吲哚(4)，使其與氨通常於溶劑(例如甲醇或乙醇或其混合物)的存在下反應以產生羧酸醯胺(5)，(例如)首先藉由與有機過氧酸(例如過苯甲酸或MCPBA)反應活化醯胺(5)且隨後通常於鹼(例如三乙胺)及溶劑(例如DMF)的存在下與環己二胺衍生物(6)反應以產生受保護衍生物(7)，使其與酸(例如TFA或HCl)通常於溶劑(例如二氯甲烷或甲醇)的存在下反應以移除該等保護基以產生式(II)化合物。
根據與實例1.1描述的彼等製程類似的以下製程製備實例1.2、1.3及1.4。上述反應流程圖中之唯一偏差反應搭配物係上述流程圖中列 示的作為化合物2的不同取代型吲哚化合物。
實例1.2
3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺
藉由於反應步驟2中使用反應搭配物3-甲基-5-氟-7-胺基吲哚來獲得此化合物。當經由HPLC純化後，該化合物具有以下特徵：1H-NMR(400MHz；CD3OD，25℃)：7.27(1H,m)；7.10(2H,m),3.70(1H,m)；3.00(1H,m)；2.30(3H,s)；1.70-1.25(8H,m)；C19H23FN8O的UPLC/MS實驗值(M+H)+為399.1；UPLC滯留時間0.69分鐘。
3-甲基-5-氟-7-胺基吲哚之製法
於高壓釜中及170℃下，加熱7-溴-5-氟-3-甲基-吲哚(2.5g)、Cu(0.77g)、CuBr(1.57g)及NH3(30mL 33%水溶液)之混合物2小時。藉由水稀釋該混合物並用乙酸乙酯萃取。乾燥有機相並移除溶劑以獲得呈油狀物的3-甲基-5-氟-7-胺基吲哚(1.84g)，其無需另外純化即可使用。C9H9FN2的UPLC/MS實驗值(M+H)+為165.2。
實例1.3
3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(3-甲基-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺
藉由於反應步驟2中使用反應搭配物3-甲基-7-胺基吲哚來獲得此化合物。當經由HPLC純化後，該化合物具有以下特徵：1H-NMR(400MHz；DMSO-d6,100℃)：10.78(1H,s)；10.14(1H,s)；7.34(1H,d)；7.23(1H,d)；7.00(1H,s),6.96(1H,t)；3.66(1H,m)；2.95(1H,m)；2.27(3H,s)；1.90-1.55(8H,m)；C19H24N8O的UPLC/MS實驗值(M+H)+為381.1；UPLC滯留時間0.63分鐘。
實例1.4
3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(1H-吲哚-4-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺
藉由於反應步驟2中使用反應搭配物4-胺基吲哚來獲得此化合物。當經由HPLC純化後，該化合物具有以下特徵：1H-NMR(400MHz；CD3OD,25℃)：7.58(1H,d)；7.45(1H,d)；7.43(1H,d)；7.23(1H,t)；6.63(1H,d)；4.40(1H,m)；3.70(1H,m)；2.00-1.55(8H,m)；C18H22N8O的UPLC/MS實驗值(M+H)+為367.0；UPLC滯留時間0.52分鐘。
實例2.1
3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-4-基胺基)- [1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺
步驟1：於0℃下，將化合物8(283mg)添加至1(300mg)於NMP(2mL)之溶液中並攪拌該混合物10分鐘。於25℃下，繼續攪拌45分鐘。添加甲醇(3mL)，收集沉澱物並乾燥以獲得呈黃色固體的化合物9(389mg)。C15H16N6O2S的UPLC/MS實驗值(M+H)+為345.1；UPLC滯留時間0.99分鐘。
步驟2：於45℃下，攪拌9(362mg)及NH3(5mL 7莫耳於甲醇之溶液)之混合物45分鐘。收集沉澱物並乾燥以獲得化合物10(329mg)。C13H13N7OS的UPLC/MS實驗值(M+H)+為316.0；UPLC滯留時間0.86分鐘。
步驟3：於0℃下，將MCPBA(448mg)添加至10(315mg)於DMF(5mL)之溶液中並攪拌該混合物45分鐘。分批添加DMF(5mL)且同時於45℃下繼續攪拌1.5小時。添加NEt3(0.697mL)及6(236mg)並於25℃下攪拌該混合物20小時。將該混合物添加至水中，收集沉澱物並乾燥以獲得呈橙色固體的11(409mg)。C23H31N9O3的UPLC/MS實驗值(M+H)+為482.1；UPLC滯留時間0.96分鐘。
步驟4：於25℃下，攪拌11(409mg)、CH2Cl2(5mL)、TFA(1.0mL)及水(0.01mL)之混合物1小時。移除該等溶劑並藉由HPLC純化該殘餘物。使實例2.1之TFA鹽通過Isolute SCX-2管柱以產出呈黃色固體的實例2.1之游離鹼(37mg)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，100℃)：11.84(1H,s)；8.02(1H,d),7.97(1H,s)；7.38(1H,t),7.33(1H,d)；4.05(3H,s)；3.95(1H,m)；3.15(1H,m)；1.75-1.25(8H,m)；C18H23N9O的UPLC/MS實驗值(M+H)+為382.1；UPLC滯留時間0.56分鐘。
根據與實例2.1所述的彼等製程類似的製程製備實例2.2-2.6。
實例2.2
3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-4-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺
在實例2.2的合成中，用2-甲基-4-胺基-2H-吲唑代替反應搭配物8(即，1-甲基-4-胺基-1H-吲唑)。當經由HPLC純化後，該化合物具有以下特徵：1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，100℃)：11.57(1H,s)；8.18(1H,s),7.81(1H,d)；7.31(1H,d),7.19(1H,t)；4.18(3H,s)；3.92(1H,m)；3.13(1H,m)；1.75-1.30(8H,m)；C18H23N9O的UPLC/MS實驗值(M+H)+為382.1；UPLC滯留時間0.52分鐘。
實例2.3
3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(3-氯-1H-吲哚-7-基胺基)- [1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺
在實例2.3的合成中，用3-氯-7-胺基-1H-吲哚代替上述流程圖中的反應搭配物8(即，1-甲基-4-胺基-1H-吲唑)。當經由HPLC純化後，該化合物具有以下特徵：1H-NMR(400MHz；CD3OD，25℃)：7.50(1H,d)；7.28(1H,s),7.27(1H,d)；7.25(1H,t)；3.50(1H,m)；2.82(1H,m)；1.70-1.15(8H,m)；C18H21ClN8O的UPLC/MS實驗值(M+H)+為401.0；UPLC滯留時間0.67分鐘。
實例2.4
3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(3-氰基-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺
在實例2.4的合成中，用3-氰基-7-胺基-1H-吲哚代替上述流程圖中的反應搭配物8(即，1-甲基-4-胺基-1H-吲唑)。當經由HPLC純化後，該化合物具有以下特徵：1H-NMR(400MHz；CD3OD，25℃)：7.99(1H,s)；7.62(1H,m),7.31(2H,m)；3.40(1H,m)；2.78(1H,m)；1.70-1.10(8H,m)；C19H21N9O的UPLC/MS實驗值(M+H)+為392.0；UPLC滯留時間0.58 分鐘。
實例2.5
3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(1H-吲唑-4-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺
在實例2.5的合成中，用4-胺基-1H-吲唑代替上述流程圖中的反應搭配物8(即，1-甲基-4-胺基-1H-吲唑)。當經由HPLC純化後，該化合物具有以下特徵：1H-NMR(400MHz；DMSO-d6，100℃)：11.82(1H,s)；8.02(1H,s),7.96(1H,d)；7.31(2H,m),7.33(1H,d)；4.01(1H,m)；3.24(1H,m)；1.75-1.30(8H,m)；C17H21N9O的UPLC/MS實驗值(M+H)+為368.1；UPLC滯留時間0.50分鐘。
實例2.6
3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(5-氟-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺
在實例2.6的合成中，用5-氟-7-胺基-1H-吲哚代替上述流程圖中的反應搭配物8(即，1-甲基-4-胺基-1H-吲唑)。當經由HPLC純化後，該化合物具有以下特徵： 1H-NMR(400MHz；CD3OD,25℃)：7.32(1H,d)；7.25(1H,m),7.18(1H,m)；6.50(1H,d)；3.67(1H,m)；2.93(1H,m)；1.70-1.25(8H,m)；C18H21FN8O的UPLC/MS實驗值(M+H)+為385.1；UPLC滯留時間0.61分鐘。
5-氟-7-胺基吲哚之製法
於高壓釜中及155℃下，加熱7-溴-5-氟-吲哚(1g)、Cu(0.31g)、CuBr(0.64g)及NH3(30mL 33%水溶液)之混合物1.5小時。藉由水稀釋該混合物並用乙酸乙酯萃取。乾燥有機相並移除溶劑以獲得呈油狀物的5-氟-7-胺基吲哚(0.67g)，其無需另外純化即可使用。C8H7FN2的UPLC/MS實驗值(M+H)+為151.0。
實例3.1
5-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基胺基)-吡嗪-2-羧酸醯胺
步驟1：於0℃下，將12(2.59g)及NEt3(1.744ml)於DMF(20ml)之溶液添加至6(2.95g)於DMF(5ml)之溶液中並於25℃下攪拌16小時。 藉由乙酸乙酯(70ml)稀釋該混合物並用水(50ml)沖洗。藉由乙酸乙酯(30ml)萃取水相，用鹽水沖洗合併的有機相，於Na2SO4上乾燥並蒸發溶劑。於矽石上進行層析(梯度：環己烷/乙酸乙酯)以獲得呈黃色固體的13(950mg)。C17H25ClN4O4的UPLC/MS實驗值(M+1)+為385.0，UPLC滯留時間1.03分鐘。
步驟2：於氬氣下且於25℃下，將14(171mg)、K2CO3(1077mg)、Pd(OAc)2(1.75mg)及Xantphos(9.02mg)添加至13(300mg)於二氧雜環己烷(2ml)之溶液中。於90℃下，加熱該混合物16小時。藉由乙酸乙酯(30ml)稀釋該混合物並用0.1N HCl(30ml)沖洗。藉由乙酸乙酯(20ml)萃取水相，用碳酸氫鹽溶液及鹽水沖洗合併的有機相。於Na2SO4上乾燥該混合物並移除溶劑。於矽石上進行層析(梯度：環己烷/乙酸乙酯)以獲得15(242mg，62.8%)。C26H34N6O4的UPLC/MS實驗值(M+1)+為495.1；UPLC滯留時間1.29分鐘。
步驟3：將LiOH(82mg)及水(0.5ml)添加至15(242mg，0.489mmol)於二氧雜環己烷(1ml)之溶液中。於25℃下，攪拌該混合物16小時，藉由乙酸乙酯(30ml)稀釋，用0.1N HCl酸化並用乙酸乙酯(20ml)萃取。藉由鹽水沖洗有機相，於Na2SO4上乾燥並蒸發至乾以獲得16(189mg，80%)。C25H32N6O4的UPLC/MS實驗值(M+1)+=481.1；UPLC滯留時間1.20分鐘。
步驟4：將DIPEA(0.069ml)及COMU(185mg)依序添加至16(189mg)於DMF(2ml)之溶液中並於25℃下攪拌所得混合物5分鐘。添加氫氧化銨(0.337ml 25%水溶液)及DIPEA(0.069ml)並繼續攪拌30分鐘。藉由乙酸乙酯(20ml)稀釋該混合物，用碳酸氫鹽溶液(20ml)沖洗，乾燥並移除溶劑以獲得17(154mg)。C25H33N7O3的UPLC/MS實驗值(M+H)+為480.1；UPLC滯留時間1.17分鐘。
步驟5：將TFA(0.495ml)添加至17(154mg)於CH2Cl2(10ml)及 MeOH(1ml)之溶液中並於25℃下攪拌該混合物16小時。藉由乙酸乙酯(20ml)稀釋該混合物，用碳酸氫鹽溶液(20ml)沖洗並乾燥。移除大部分溶劑，添加環己烷並收集沉澱物。單離獲得呈黃棕色固體的實例3.1(103mg)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6,100℃)：11.85(1H,s)；8.17(1H,m)；7.72(1H,m)；7.47(1H,s)；7.41(1H,m)；7.31(1H,d)；7.24(1H,m)；7.95(2H,m)；6.51(1H,d)；3.97(1H,m)；3.79(3H,s)；3.02(1H,m)；1.80-1.30(8H,m)；C20H25N7O的UPLC/MS實驗值(M+H)+=380.1；UPLC滯留時間0.71分鐘。
實例4.1
5-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-3-(1H-吲哚-7-基胺基)-吡嗪-2-羧酸醯胺
步驟1：於0℃下，將於DMF(2ml)中之6(739mg)添加至18(500mg)及NEt3(0.401ml，2.87mmol)於DMF(5ml)之溶液中並於25℃下攪拌該混合物16小時。藉由乙酸乙酯(50ml)稀釋該混合物並用水(50ml)沖洗。藉由乙酸乙酯(30ml)萃取水相，用鹽水沖洗合併的有機相，於Na2SO4上乾燥並移除溶劑。於矽石上進行層析(梯度：環己烷/乙酸乙酯)以獲得呈無色固體的19(905mg)。C16H22ClN5O2的UPLC/MS實驗 值(M+H)+為352.0；UPLC滯留時間1.13分鐘。
步驟2：於氬氣2(135mg)下，將K2CO3(1178mg)、Pd(OAc)2(1.91mg)及Xantphos(9.9mg)添加至於二氧雜環己烷(2ml)中之19(300mg)中。於90℃下，攪拌該混合物16小時。藉由乙酸乙酯(20ml)稀釋該混合物並用HCl(0.1N；30ml)沖洗。藉由乙酸乙酯(20ml)萃取水相，用碳酸氫鹽溶液及鹽水沖洗合併的有機相，於Na2SO4上乾燥並移除溶劑。於矽石上進行層析(梯度：環己烷/乙酸乙酯)以獲得20(368mg)。C24H29N7O2的UPLC/MS實驗值(M+H)+為448.1；UPLC滯留時間1.19分鐘。
步驟3：於0℃下，將NaOH(1.03ml)及H2O2(0.382ml)添加至於DMSO(2ml)及EtOH(4ml)中之20(368mg)中。於25℃下攪拌2小時後，將混合物分離在水及乙酸乙酯(各30ml)之間。用碳酸氫鹽溶液及鹽水沖洗有機相，於Na2SO4上乾燥並移除溶劑以獲得粗製產物21(320mg)，其無需另外純化即可用於下個步驟。C24H31N7O3的UPLC/MS實驗值(M+H)+為466.1；UPLC滯留時間1.18分鐘。
步驟4：將HCl(4N；3.44ml)添加至於CH2Cl2(20ml)及MeOH(4ml)中之21(320mg)中並於25℃下攪拌該混合物16小時。藉由CH2Cl2(50ml)稀釋該混合物，用碳酸氫鹽溶液及鹽水沖洗並藉由Na2SO4乾燥並移除溶劑。使用KP-NH管柱進行層析(梯度：MeOH/乙酸乙酯梯度)以獲得呈黃色固體的實例4.1(74mg)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6,25℃)：11.04(1H,s)；10.71(1H,s)；7.67(1H,m)；7.42(1H,s)；7.32(1H,d)；7.28(1H,d)；7.24(1H,m)；7.22(1H,m)；7.18(1H,m)；6.93(1H,t)；6.44(1H,m)；3.65(1H,m)；2.87(1H,m)；1.55-1.03(8H,m)；C19H23N7O的UPLC/MS實驗值(M+H)+為366.1；UPLC滯留時間0.65分鐘。
根據與實例4.1描述的彼等製程類似的製程製備實例4.2，即在反 應步驟2中，用3-甲基-7-胺基-1H-吲哚代替7-胺基-1H-吲哚。
實例4.2
5-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基胺基)-吡嗪-2-羧酸醯胺
1H-NMR(400MHz；DMSO-d 6 ,25℃)：11.06(1H,s)；10.35(1H,s)；7.67(1H,m)；7.42(1H,s)；7.33(1H,d)；7.25(1H,m)；7.24(1H,d)；7.17(1H,m)；7.02(1H,m)；6.92(1H,t)；3.66(1H,m)；2.88(1H,m)；2.26(3H,s)；1.60-1.08(8H,m)；C20H25N7O的UPLC/MS實驗值(M+H)+=380.1；UPLC滯留時間0.71分鐘。
生物醫藥部分
呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明化合物顯示有價值的藥理特性，如下文測試(例如活體外及活體內測試)中所述，且因此用於治療。
Syk酶分析
在基於晶片之微流體遷移率變動分析中分析若干本發明化合物。所有分析係於384孔微量滴定盤中進行。各分析盤含有用於40份測試樣品之8-點連續稀釋液及星形孢菌素(作為參照化合物)之4份8-點連續稀釋液及16份高-及16份低對照物。於配備Innovadyne Nanodrop Express的Thermo CatX工作站上完成液體處理及培養步驟。在移液步驟之間，使用沖洗緩衝液於沖洗循環中清潔吸頭。藉由添加每孔50nl含於90%DMSO中之化合物溶液來製備分析盤。藉由逐步添加每孔4.5 μl肽/ATP溶液(50mM HEPES(pH 7.5)、1mM DTT、0.02%Tween20、0.02%BSA、0.6%DMSO、10mM β-甘油磷酸酯及10μM原釩酸鈉、1mM MgCl2、3mM MnCl2、4μM ATP、4μM肽(5-Fluo-Ahx-GAPDYENLQELNKK-Amid))及每孔4.5μl酶溶液(50mM HEPES(pH 7.5)、1mM DTT、0.02%Tween20、0.02%BSA、0.6%DMSO、10mM β-甘油磷酸酯及10μM原釩酸鈉、1mM MgCl2、3mM MnCl2、4nM Syk(Syk(2-635)(自昆蟲細胞廠內製得))開始激酶反應。於30℃下培養激酶反應物60分鐘且隨後藉由添加每孔16μl停止液(100mM HEPES pH 7.5、5%DMSO、0.1%Caliper塗佈試劑、10mM EDTA及0.015%Brij35)來終止。將具有終止激酶反應物的盤轉移至Caliper LC3000工作站以供讀取。使用Caliper微流體遷移率變動技術分離磷酸化肽與未磷酸化肽。簡言之，將取自終止激酶反應物的樣品施加至晶片。藉由恆定緩衝流使分析物傳送通過該晶片並藉由受質肽標記之螢光訊號來監視該受質肽的遷移。磷酸化肽(產物)及未磷酸化肽(受質)係在電場中因其電荷/質量比而分離。自所形成的磷酸-肽的量計算激酶活性。自不同化合物濃度下的抑制百分值藉由非線性回歸分析確定IC50值。
化合物稀釋液之製法
將測試化合物溶解於DMSO(10mM)中並轉移至帶有唯一2D matrix的1.4mL平底或V型Matrix儲存管中。若非立即使用，則於+2℃下儲存該原液。就測試步驟而言，解凍該等小瓶並藉由掃描儀識別，由此生成指導後續操作步驟的工作表。
於96孔盤中製備化合物稀釋液。此規格允許進行於8個濃度(單點)下的最多40份個別測試化合物(包括4份參照化合物)之分析。該稀釋方案包括製備「預稀釋盤」、「樣盤」及「分析盤」。
預稀釋盤：使用96孔聚丙烯盤作為預稀釋盤。製備總共4個預稀 釋盤，各盤在盤位置A1-A10上包含10份測試化合物，在A11上包含一份標準化合物及在A12上包含一份DMSO對照物。所有稀釋步驟係於HamiltonSTAR自動控制裝置上完成。
樣盤：將4個「預稀釋盤」中的包含標準化合物及對照物的30μL個別化合物稀釋液轉移至包括於90%DMSO中分別具有以下濃度1,810、362、72.5、54.6、14.5、2.9、0.58及0.12μM的384孔「樣盤」中。
分析盤：藉由HummingBird 384通道分配器將「樣盤」中的化合物稀釋液各50nL移液至384孔「分析盤」中來製備相同「分析盤」。 將此等盤直接用於分析(其以總體積9.05μL進行)。此導致該分析中的最終化合物濃度為10、2.0、0.4、0.08、0.016、0.0032、0.00064及0.000128μM及最終DMSO濃度為0.5%。
在此分析中，本發明化合物具有下文提供的IC50值：IC 50 值
n.t.意指尚未經測試
[uM]意指微莫耳
hERG通道之抑制(手動膜片鉗分析)
根據遺傳毒理學及安全性藥理學中使用的標準步驟、根據文獻中方法之推薦規格及描述及根據當前指南(ICH S7B,The non clinical evaluation of the potential for delayed ventricular repolarization(QT interval prolongation)by human pharmaceuticals,2005)完成hERG膜片鉗分析。該研究的目的係欲評定測試項目ABC123對自受hERG cDNA安定轉染之HEK293細胞記錄的尾電流之效果。已受hERG cDNA安定轉染之HEK293細胞係被視為適於此目的的模型(Zhou等人，1998)。心室肌細胞之再極化係主要在於向外鉀電流之故。人體中的最重要電流係延遲整流鉀電流IK，其具有快速及慢速活化分量(IKr及IKs)(Sanguinetti及Jurkiewicz，1990)。人類ether-a-gogo-相關基因(hERG)編碼引起IKr的主要蛋白質。因此，抑制hERG鉀通道可導致延遲心臟再極化(Sanguinetti等人，1995)。心臟再極化之延長係可能與一些藥物治療有關的一種副作用。此致心律失常變化的特徵係體表心電圖中QT間期延長且引起特別擔憂，因為其可導致發展成多型性心室心律失常(例如尖端扭轉型室性心動過速)(回顧參見：Vandenberg、Walker及Campbell，2001)。已顯示抑制活體外hERG電流的化合物具有延長心臟動作電位的潛勢且因此延長人類QT間期(Ficker等人，1998；Kiehn等人，1996；Mohammad等人，1997)。
使用獲自威斯康辛大學之HERG HEK(受hERG cDNA安定轉染之 HEK293細胞)。在實驗中，將該等細胞鋪在6孔盤中的無菌Thermanox塑膠蓋玻片(Nalge Nunc International)上。將該等盤儲存於潮濕供氣培養箱中。將載有細胞的蓋玻片轉移至記錄室中並用媒劑連續超融解(以約1-2ml/分鐘的速率)。藉由溫度控制器將該媒劑於浴槽室中之溫度調整至35℃±2.0℃。測定全細胞膜片鉗組態中之hERG電流。當獲得安定膜片鉗組態時，首先於-75mV下鉗住細胞，並以電壓鉗模式開始記錄。若可引起穩定hERG尾電流反應，則觀察並記錄hERG電流。然後，使測試項目灌注通過該浴槽；流體交換進行約1-2分鐘以達到標稱測試項目濃度。
使用該測試項目處理該等hERG HEK293細胞約9分鐘。施加以下電壓方案以引發hERG電流：自-75mV至+10mV的步驟活化向外電流(即，電流流出細胞)及自+10mV至-40mV的步驟產生尾電流(尾電流表示使電流切斷的所需時間)。使電壓在+10mV維持500ms及-40mV維持500ms以獲得1s的總脈衝長度。為確定測試項目對hERG電流的效果，以0.1Hz的頻率施加該電壓方案。記錄洩漏電流並在電壓脈衝(0.1Hz)之間減去P/3n脈衝。
參考文獻：
ICH S7B: The non clinical evaluation of the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) by human pharmaceuticals, 2005.
[Ficker E, Jarolimek W, Kiehn J, et al.(1998)]. Molecular determinants of dofetilide block of HERG K+ channels. Circ Res; 82(3): 386-395.
[Kiehn J, Lacerda AE, Wible B, Brown AM (1996)]. Molecular physiology and pharmacology of HERG. Single-channel currents and block by dofetilide. Circulation; 94(10): 2572-2579.
[Mohammad S, Zhou Z, Gong Q, January CT (1997)]. Blockage of the HERG human cardiac K+ channel by the gastrointestinal prokinetic agent cisapride. Am J Physiol; 273(5 Pt 2): H2534-H2538.
[Sanguinetti MC, Jiang C, Curran ME, Keating MT (1995)].A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel. Cell; 81(2): 299-307.
[Sanguinetti MC and Jurkiewicz NK (1990)]. Two components of cardiac delayed rectifier K+ current. Differential sensitivity to block by class III antiarrhythmic agents. J Gen Physiol; 96(1): 195-215.
[Trudeau M, Warmke JW, Ganetzky B, Robertson GA (1995)]. HERG, a human inward rectifier In the voltage-gated potassium channel family. Science; 269: 92-95.
[Vandenberg JI, Walker BD, Campbell TJ (2001)]. HERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci; 22(5): 240-246.
[Zhou Z, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT (1998)]. Properties of HERG channels stably expressed in HEK 293 cells studied at physiological temperature. Biophys J; 74(1): 230-241.
在此分析中，本發明化合物具有下文提供的抑制%：hERG通道活性之抑制%
uM意指微莫耳
效用部分
因此，本發明化合物係用於預防或治療其中(例如)SYK抑制有效之病症或疾病，例如由B淋巴細胞、骨髓細胞、嗜中性細胞、肥大細胞、血小板及/或嗜酸性細胞介導之疾病或病症(例如器官或組織異體或異種移植之急性或慢性排斥反應)；動脈粥樣硬化；因血管損傷(例如血管成形術)引起的血管閉塞；血管再狹窄；高血壓；心臟衰竭；慢性阻塞性肺病；CNS疾病(例如阿茲海默氏病或肌萎縮性側索硬化症)；癌症；傳染病(例如AIDS、敗血性休克或成人呼吸窘迫症候群)；缺血/再灌注損傷(例如心肌梗塞、中風、腸缺血、腎衰竭或出血休克或創傷性休克)。
本發明藥劑亦可用於治療及/或預防急性或慢性發炎疾病或病症或自體免疫疾病，例如類風濕性關節炎；骨關節炎；全身性紅斑狼瘡；橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroidis)；多發性硬化症；重症肌無力症；糖尿病(I及II型)及與其有關之病症；自體免疫疾病及發炎疾病之血管表現(血管炎)；呼吸疾病(例如哮喘)或發炎性肝損傷；發炎性腎小球損傷；免疫介導型病症或疾病之皮膚表現；發炎性或增生性皮膚病(例如牛皮癬、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎)；發炎性眼部疾病(例如薛格連氏症候群(Sjoegren’s syndrome)、角膜結膜炎或葡萄膜炎)；炎症性腸病；克羅恩氏病(Crohn’s disease)或潰瘍性結腸炎。免疫及/或自發性血小板減少症、過敏症、傷口癒合、移植物抗宿主病。
本發明化合物亦可用於預防或治療腫瘤，例如腦及其他中樞神經系統腫瘤(例如腦膜、腦、脊髓、顱神經及中樞神經系統之其他部位之腫瘤，例如神經膠母細胞瘤或髓母細胞瘤)；頭部及/或頸部癌症；乳腺腫瘤；循環系統腫瘤(例如，心臟、縱膈及胸膜及其他胸腔 內器官、血管腫瘤及腫瘤相關之血管組織)；排泄系統腫瘤(例如腎臟、腎盂、輸尿管、膀胱、其他未明示的泌尿器官)；胃腸道腫瘤(例如食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直腸乙狀結腸連接部、直腸、肛門及肛管)；涉及肝臟及肝內膽管、膽囊、膽道之其他未明示部位、胰臟、其他消化器官、頭部及頸部、口腔(唇、舌頭、牙齦、口底、齶及嘴部其他部位、腮腺及唾腺之其他部位、扁桃體、口咽、鼻咽、梨狀竇、喉咽及唇、口腔及咽之其他部位)的腫瘤；生殖系統腫瘤(例如陰戶、陰道、子宮頸、子宮體、子宮、卵巢及與女性生殖器官有關的其他部位、胎盤、陰莖、前列腺、睪丸及與男性生殖器官有關的其他部位)；呼吸道腫瘤(例如鼻腔及中耳、副鼻竇、喉、氣管、支氣管及肺，例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)；骨骼系統腫瘤(例如骨及四肢關節軟骨，骨關節軟骨及其他部位)；皮膚腫瘤(例如皮膚惡性黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、間皮瘤、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma))；及涉及包括周邊神經及自主神經系統之其他組織、結締組織及軟組織、腹膜後腔及腹膜、眼及其附屬器官、甲狀腺、腎上腺及其他內分泌腺及相關結構的腫瘤；淋巴結之次發及未明示之惡性腫瘤；呼吸及消化系統之次發性惡性腫瘤及其他部位之次發性惡性腫瘤；血液及淋巴系統之腫瘤(例如霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma)、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、AIDS相關淋巴瘤、惡性免疫增生性疾病、多發性骨髓瘤及惡性漿細胞腫瘤、淋巴細胞性白血病、急性或慢性骨髓性白血病、急性或慢性淋巴細胞性白血病、單核細胞性白血病、特定細胞類型之其他白血病(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤)，未明示細胞類型之白血病；淋巴、造血及相關組織之其他未明示之惡性腫瘤，例如瀰漫性大細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤或皮膚T細胞淋巴瘤)。骨髓癌包括例如急性或慢性骨髓白血病。
在上下文中提及的腫瘤、腫瘤疾病、癌或癌症中，亦或者或另外表明在原始器官或組織及/或任何其他部位中的轉移，不論腫瘤及/或轉移的部位。
劑量，投與：就上述用途而言，所需劑量當然根據投與方式、待治療的特定病症及所希望的效果而變化。通常，在約0.02至25mg/kg體重的日劑量下，指示全身獲得令人滿意的結果。在較大哺乳動物(例如人類)中的指示日劑量通常可在約0.2mg至約2g之間，其以(例如)一天至多四次的分劑量或阻滯形式方便地投與。適用於口服的單位劑量形式通常可包含約0.1至500mg活性成分。
可藉由任何習知途徑(特定言之非經腸方式，例如呈可注射液或懸浮液形式；經腸方式，例如口服(例如呈錠劑或膠囊形式)；局部方式，例如呈洗劑、凝膠、軟膏或乳膏形式或呈鼻內或栓劑形式)投與本發明化合物。局部投與可針對(例如)皮膚。局部投與之其他形式可係針對眼部。可以習知方式藉由與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑混合來製造包含本發明化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物。
本發明化合物可以游離形式或醫藥上可接受之鹽形式投與，例如如上文所指示。可以習知方式製備該等鹽且其等通常顯示與該等游離化合物相同級別的活性。
組合物：可以單一活性成分方式或與用於抵抗腫瘤病、發炎性疾病或免疫調節療法中之其他藥物一起投與本發明化合物。例如，本發明化合物可與在上述各種疾病中有效的活性藥劑組合使用，例如組合環孢素、雷帕黴素或子囊黴素或其免疫抑制類似物或衍生物，例如環孢素A、環孢素G、Isa tx247、FK-506、西羅莫司(sirolimus)或依維莫司 (everolimus)；CCI-779、ABT578、AP23573、皮質類固醇(例如強的松(prednisone))；環磷醯胺；硫唑嘌呤；甲胺喋呤；金鹽、磺胺塞拉金、抗瘧藥；來氟米特(leflunomide)；咪唑立賓(mizoribine)；黴酚酸；黴酚酸酯；15-去氧精胍菌素；具有加速淋巴細胞歸巢活性的EDG受體激動劑，例如FTY720或其類似物、免疫抑制性單株抗體，例如結合白血球受體之單株抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA-1、VLA-4或其配體；或其他免疫調節化合物(例如CTLA4Ig)；Jak抑制劑、抗IL-17、IL-1、抗TNF、TNF受體阻斷劑、抗CD20、抗CD19、PI3激酶抑制劑或Btk抑制劑。
本發明組合物亦可有利地與其他抗增生劑組合使用。該等抗增生劑包括但不限於芳香酶抑制劑、抗雌激素劑、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、微管活性劑、烷基化劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗腫瘤性抗代謝物、鉑化合物、降低蛋白激酶活性的化合物及其他抗血管生成化合物、性腺釋素激動劑、抗雄激素劑、泵阿米德(bengamides)、雙膦酸鹽類、抗增生抗體及替莫唑胺(TEMODAL®)。
如文中所使用，術語「芳香酶抑制劑」係關於抑制雌激素生產(即，受質雄烯二酮及睪酮分別轉化成雌激素酮及雌二醇)的化合物。該術語包括(但不限於)類固醇(尤其係依西美坦(exemestane)及福美坦(formestane))及特定言之非類固醇(尤其係胺魯米特(aminoglutethimide)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿納托唑(anastrozole)及更尤其係來曲唑(letrozole))。包含抗腫瘤劑(其係芳香酶抑制劑)之本發明組合物可特別用於治療荷爾蒙受體陽性乳腺腫瘤。
如文中所使用，術語「抗雌激素劑」係關於在雌激素受體層次 上對抗雌激素的效應的化合物。該術語包括(但不限於)它莫西芬(tamoxifen)、氟維斯群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及雷洛昔芬鹽酸鹽。
如文中所使用，術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括(但不限於)托泊替康(topotecan)、依立替康(irinotecan)、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU-166148(WO99/17804中之化合物A1)。
如文中所使用，術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環類：多柔比星(doxorubicin)(包括脂質體調配物，例如CAELYXTM)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌類：米托蒽醌(anthraquinones mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)；及鬼臼素類：依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。
術語「微管活性劑」係關於微管安定劑及微管去安定劑，包括(但不限於)紫杉烷類(紫杉醇及多西它奇(docetaxel))、長春花屬生物鹼(例如長春鹼(vinblastine)(尤其硫酸長春鹼)、長春新鹼(vincristine)(尤其硫酸長春新鹼)及長春瑞濱(vinorelbine))、盤形德莫利得(discodermolide)及埃坡黴素(例如埃坡黴素B及D)。
如文中所使用，術語「烷基化劑」包括(但不限於)環磷醯胺、異環磷醯胺及美法侖(melphalan)。
術語「組蛋白脫乙醯酶抑制劑」係關於抑制組蛋白脫乙醯酶且具有抗增生活性的化合物。
術語「法尼基轉移酶抑制劑」係關於抑制法尼基轉移酶且具有抗增生活性的化合物。
術語「COX-2抑制劑」係關於抑制環氧合酶2型酶(COX-2)且具有抗增生活性的化合物，例如塞來昔布(celecoxib)(Celebrex®)、羅非昔布(rofecoxib)(Vioxx®)及羅美昔布(lumiracoxib)(COX189)。
術語「MMP抑制劑」係關於抑制基質金屬蛋白酶(MMP)且具有抗增生活性的化合物。
術語「抗腫瘤性抗代謝物」包括(但不限於)5-氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱磷酸鹽(fludarabine phosphate)、氟尿嘧啶核苷、吉西他濱(gemcitabine)、6-巰基嘌呤、羥基脲、甲胺喋呤、依達曲沙(edatrexate)及該等化合物之鹽及其他ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)及OGT719。
如文中所使用，術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)、順鉑及奧沙利鉑(oxaliplatin)。
如文中所使用，術語「降低蛋白激酶活性的化合物及其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)降低(例如)血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板源生長因子(PDGF)、Bcr-Abl酪胺酸激酶、c-kit、Flt-3及胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)及細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)的活性之化合物及具有除降低蛋白激酶活性外之另一作用機制之抗血管生成化合物。
如文中所使用，術語「性腺釋素激動劑」包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及戈舍瑞林乙酸鹽。戈舍瑞林係揭示於US 4,100,274中。
如文中所使用，術語「抗雄激素劑」包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)(CASODEXTM)，其可(例如)如US 4,636,505中所揭示來調配。
術語「泵阿米德物」係關於具有抗增生性質的泵阿米德物及其衍生物。
如文中所使用，術語「雙膦酸鹽類」包括(但不限於)依替膦酸 (etidronic acid)、氯膦酸、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。
如文中所使用，術語「抗增生抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、埃羅替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan®)、PRO64553(抗CD40)及2C4抗體。

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽： 其中：X1係CH或N；Y1、Y2及Y3係取決於雙鍵的位置為CH、NH或N；R1係H、烷基、CN或鹵素；及R2係H、烷基或鹵素。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1係N；Y1係NH，Y2係N且Y3係CH；或Y1係CH，Y2係N且Y3係NH；R1係H、C1-4烷基、CN或鹵素；及R2係H、C1-4烷基或鹵素。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1係N；Y1係NH，Y2及Y3係CH；R1係H、C1-4烷基、CN或鹵素；及R2係H、C1-4烷基或鹵素。
  4. 如請求項1之化合物，其係一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X1係CH或N；R1係H、C1-4烷基、CN或鹵素；及R2係H、C1-4烷基或鹵素。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1係N；R1係H、C1-4烷基、CN或鹵素；及R2係H、C1-4烷基或鹵素。
  6. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1係N；R1係H或甲基；及R2係H或氟。
  7. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X1係N，且其中R1及R2兩者為氫。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自：3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4] 三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(3-甲基-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(1H-吲哚-4-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-4-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(2-甲基-2H-吲唑-4-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(3-氯-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(3-氰基-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(1H-吲唑-4-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；3-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-5-(5-氟-1H-吲哚-7-基胺基)-[1,2,4]三嗪-6-羧酸醯胺；5-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基胺基)-吡嗪-2-羧酸醯胺；5-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-3-(1H-吲哚-7-基胺基)-吡嗪-2-羧酸醯胺；及5-((1R,2S)-2-胺基-環己基胺基)-3-(3-甲基-1H-吲哚-7-基胺基)-吡嗪-2-羧酸醯胺。
  9. 一種醫藥組合物，其包含治療上有效量的如請求項1至8中任一 項之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑。
  10. 一種組合，其包含治療上有效量的如請求項1至8中任一項之化合物及一或多種治療上具活性之共試劑。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物，其用作藥物。
  12. 一種如請求項1至8中任一項之化合物於製造用於治療由SYK活性介導或易受SYK活性影響之疾病或病症之藥物中之用途。
  13. 一種製造式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法， 其中X1係CH或N；Y1、Y2及Y3係取決於雙鍵的位置為CH、NH或N；R1係H、烷基、CN或鹵素；及R2係H、烷基或鹵素；其中係根據下文所示之流程圖，於存在或不存在溶劑的情況下(例如存在非質子性溶劑(例如NMP)的情況下)，使羧酸衍生物(1)(其中Alk係烷基且通常係乙基)與胺基吲哚或胺基吲唑衍生物(2)反應，以產生吲哚或吲唑中間物(3)，其中若存在游離胺基，則該胺基係以可選的保護步驟加以保護，例如藉由通常於鹼(諸如DMPA)及溶劑(諸如THF)的存在下，使吲哚衍生物或吲唑衍生物(3)(例如)與酯化劑(諸如BOC2O)反應以產生受保護吲哚(4)，使其與氨通常於溶劑(諸如甲醇或乙醇或其混合物)的存在下反應以產生羧酸醯胺(5)，該醯胺 (5)先(例如)藉由與有機過氧酸(諸如過苯甲酸或MCPBA)反應加以活化，且隨後通常於鹼(諸如三乙胺)及溶劑(諸如DMF)的存在下與環己二胺衍生物(6)反應以產生受保護衍生物(7)，使其與酸(諸如TFA或HCl)通常於溶劑(諸如二氯甲烷或甲醇)的存在下反應以移除該等保護基以產生式(I)化合物， 其可視需要與適當酸反應以產生鹽，例如醫藥上可接受之鹽。
  14. 一種製造如請求項4中所定義之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其中： X1係CH或N；R1係H、C1-4烷基、CN或鹵素；及R2係H、C1-4烷基或鹵素，其中烷基係如前文所定義(尤其係C1-C4烷基)，其中：使羧酸衍生物(1)(其中Alk通常係乙基)與7-胺基吲哚衍生物(2)反應，以產生吲哚中間物(3)，其游離胺基隨後以保護步驟加以保護，例如藉由通常於鹼(諸如DMPA)及溶劑(諸如THF)的存在下使吲哚衍生物(3)(例如)與酯化劑(諸如BOC2O)反應以產生受保護吲哚(4)，使其與氨通常於溶劑(諸如甲醇或乙醇或其混合物)的存在下反應以產生羧酸醯胺(5)，該醯胺(5)(例如)先藉由與有機過氧酸(諸如過苯甲酸或MCPBA)反應加以活化，且隨後通常於鹼(諸如三乙胺)及溶劑(諸如DMF)的存在下與環己二胺衍生物(6)反應以產生受保護衍生物(7)，使其與酸(諸如TFA或HCl)通常於溶劑(諸如二氯甲烷或甲醇)的存在下反應以移除該等保護基以產生式(II)化合物，
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