CN110947000B - 一种CuS-NiS2纳米花及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种CuS‑NiS2纳米花及其制备方法与应用。CuS‑NiS2纳米花的制备方法为称取二水合氯化铜、六水合氯化镍和十二烷基苯磺酸钠，放入锥形瓶中，加入去离子水，搅拌至完全溶解，得到A溶液；称取硫代乙酰胺，加入去离子水中，搅拌至完全溶解，得到B溶液；在磁力搅拌器搅拌下，将B溶液快速加入A溶液中，将瓶口密封后放入恒温水浴中，反应后取出，自然冷却至室温；将沉淀物用去离子水和无水乙醇冲洗三次以上，真空干燥，得到外观呈黑色粉末状的材料，为CuS‑NiS2纳米花。本发明中首次将制备得到的CuS‑NiS2纳米花，用于肿瘤的核磁成像和光热/光动力治疗，实现诊疗一体化，具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料合成技术领域，具体地说，涉及一种CuS-NiS2纳米花及其制备方法与应用。
背景技术
肿瘤严重影响着人类健康，而目前传统疗法特异性差，副作用较强，因此对其有效的治疗是当前生物医学研究领域所面临的重大挑战。随着科学技术的发展，新的肿瘤治疗方法不断涌现。近年来，光响应疗法由于其卓越的疗效以及较低的毒副作用吸引了研究者们的广泛关注。随着科学技术的发展，越来越多光治疗的纳米载体已被开发，但是目前开发的光治疗试剂还存在着各种各样的缺陷。比如对于传统单一治疗模式，在安全剂量的前提下有效预防复发和清除残余肿瘤是一项非常具有挑战性的工作。为了解决这个问题，很多科研工作者尝试着将具有光热治疗效果的材料与具有光动力效果的材料结合在一起加强治疗肿瘤的效果，但是这种方案还存在很多的缺陷，一般情况下光动力和光热治疗的吸收峰不一致，且制备条件复杂，不利于大批量的生产，因此迫切需要开发同时具有光热和光动力效果的纳米光治疗剂。
此外，一般情况下疾病的诊断和治疗过程相互独立、序贯发生。在完成诊断至开始治疗的间隔中，可能会存在一些不稳定因素，影响疾病的早期治疗。诊疗一体化则利用介质的多功能性，在辅助诊断疾病同时进行治疗。金属纳米材料因为表面的强电磁场、光学性质、表面可行功能化修饰等特性，成为肿瘤诊疗一体化平台中最常用的介质。近年来，具有良好的生物相容性、制备方式简单并且成本适宜、光稳定性好等优势的铜硫类半导体纳米材料成为了纳米材料工程研究者新的关注热点。铜基三元双金属硫化物纳米材料作为铜硫类纳米材料延伸出来的一种重要的半导体材料，由于双金属硫化物结构中多引入了一种金属原子，使得原子间的连接方式得到了丰富，结构也因此呈现出多样化，最重要的是，这赋予了材料多样的电、磁学等性能。近年来很多文献报道可利用硫化铜纳米材料的光声成像作用引导肿瘤光治疗，考虑到单一的成像模式都有一定缺陷。
因此，研究开发癌症诊疗一体化CuS-NiS2纳米花生物探针，具有重要的临床应用价值。
发明内容
有鉴于此，本发明针对上述的问题，提供了一种CuS-NiS2纳米花及其制备方法与应用。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种CuS-NiS2纳米花的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、配制溶液A：称取二水合氯化铜(CuCl2·2H2O)、六水合氯化镍(NiCl2·6H2O)和十二烷基苯磺酸钠(SDBS)，放入锥形瓶中，加入去离子水，搅拌至完全溶解；
步骤2、配制溶液B：称取硫代乙酰胺(TAA)，加入去离子水中，搅拌至完全溶解；
步骤3、在磁力搅拌器搅拌下，将B溶液快速加入A溶液中，将瓶口密封后放入恒温水浴中，反应后取出，自然冷却至室温；
步骤4、将沉淀物用去离子水和无水乙醇冲洗三次以上，真空干燥，得到外观呈黑色粉末状的材料，为CuS-NiS2纳米花。
可选地，所述步骤1中的二水合氯化铜、六水合氯化镍、十二烷基苯磺酸钠的摩尔比为1:0.1-0.3:0.024-0.048；二水合氯化铜与去离子水的摩尔体积比(mmol/mL)为1:40-1:50。
可选地，步骤1中的搅拌时间为15-45min。
可选地，步骤2中的硫代乙酰胺与去离子水的摩尔体积比(mmol/mL)为1:25-5:25。
可选地，步骤3中恒温水浴的温度为90-100℃；反应时间为2-6小时。
可选地，步骤4中真空干燥温度为45-55℃，真空干燥时间为2-6小时。
本发明还公开了一种由上述的制备方法制备得到的CuS-NiS2纳米花，所述CuS-NiS2纳米花的尺寸在200-800nm的范围内。
本发明还公开了一种上述的CuS-NiS2纳米花在制备生物诊疗一体化探针中的应用。
可选地，该探针在近红外光的照射下，能够实现肿瘤细胞的光热/光动力治疗和核磁成像。
可选地，所述的肿瘤细胞为胃癌细胞MKN-45。
本发明提供了一种CuS-NiS2纳米花在制备生物成像探针中的应用，可以为各种肿瘤诊疗手段提供肿瘤细胞的核磁成像成像资料。
本发明还提供了CuS-NiS2纳米花在制备生物治疗探针中的应用，该生物探针在808nm近红外光照射下，可以进一步实现肿瘤细胞的光热/光动力治疗效果。
本发明还提供了CuS-NiS2纳米花在制备诊疗一体化探针中的应用，该生物探针可以在近红外光的照射下，同时实现肿瘤细胞的光热/光动力治疗和核磁成像。
本发明合成的CuS-NiS2纳米花可以分散在任何适于临床应用的生理盐水(例如，质量分数为0.9％的氯化钠溶液)或缓冲液(例如，pH＝7-9的PBS缓冲液)中，并以注射剂的方式施用至生物体中。
本发明提供的CuS-NiS2纳米花，用于生物成像的量可按照成像要求来确定；用于光热/光动力治疗的量可根据所要治疗的肿瘤细胞的多少以及患肿瘤生物体的患病阶段等来确定。
本发明提供的CuS-NiS2纳米花可通过静脉、瘤内注射等方式，对生物体进行施用，以进行生物成像，或通过光热治疗抑制和杀伤肿瘤细胞、组织。
在本发明提供的关于CuS-NiS2纳米花作为生物成像探针的具体实施方案中，具有核磁成像性能。
进一步地，所述探针能够通过被动靶向效应到达肿瘤部位，从而能够对肿瘤组织的生物成像。
在本发明的具体实施方案中，所述肿瘤为胃癌细胞MKN-45。
在本发明提供的关于CuS-NiS2纳米花作为生物成像探针的另一具体实施方案中，该CuS-NiS2纳米花在近红外光照射下，能够将光能转换为热能，从而能够对生物体进行光热治疗。
进一步地，所述探针能够实现对肿瘤组织的光热治疗。
进一步地，对16-18g小鼠施用光热治疗CuS-NiS2纳米花探针的量(5mg/kg)。在上述范围施用该探针进行光热/光动力治疗，能实现对小鼠的肿瘤细胞抑制和杀伤，并无明显毒副作用。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述肿瘤为胃癌细胞MKN-45。
在本发明提供的关于CuS-NiS2纳米花作为生物成像探针的另一具体实施方案中，该CuS-NiS2纳米花在近红外光照射下能够将产生活性氧，从而能够对生物体进行光动力治疗。
与现有技术相比，本发明可以获得包括以下技术效果：
1)相比与贵金属金，本发明使用的CuS-NiS2纳米花为低成本的Cu、S和Ni，成本大大降低。加入具有核磁成像性能的Ni元素，期望形成具有多模态成像性能的纳米材料，丰富硫化铜纳米材料的性能。
2)本发明的生物成像探针通过简单的方法即可获得并具有稳定的性能，进而可有效地为各种肿瘤诊疗手段提供肿瘤细胞的成像探针。
3)本发明的光热/光动力诊疗探针，作用于肿瘤细胞可实现光热/光动力治疗效果。
4)采用本发明提供的诊疗一体化探针进行光声/核磁成像和光热/光动力治疗，能获得良好的光声成像效果，以及良好的肿瘤细胞杀伤效果，同时生物体没有出现体重降低等毒副作用。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明实施例1中的：(A)为制备的材料的扫描电镜图；(B)为制备的材料的XRD图；
图2是本发明不同浓度的CuS-NiS2纳米花的光热曲线图；
图3是本发明(A)为只加入PBS后的ROS效应图；(B)为加入CuS-NiS2纳米花的PBS分散液后的ROS效应图；(C)为加入PBS后并进行近红外光照射后的ROS效应图；(D)为加入CuS-NiS2纳米花的PBS分散液后进行近红外光照射后的ROS效应图；
图4是本发明CuS-NiS2纳米花的核磁成像效果：(A)CuS-NiS2纳米花体外T1成像；(B)CuS-NiS2纳米花体内T1成像；(C)CuS-NiS2纳米花体外T2成像；(D)纳米花体内T2成像；
图5是本发明CuS-NiS2纳米花的体内光热/光动力治疗效果：(A，B)为荷瘤小鼠注射CuS-NiS2纳米花的PBS分散液和PBS溶液进行光治疗后瘤内温度随时间变化图；(C)为不同治疗组的小鼠移植瘤生长曲线；
图6是本发明CuS-NiS2纳米花毒性研究；其中，(A)治疗后各组小鼠体重变化；(B)细胞毒性研究。
具体实施方式
以下将配合实施例来详细说明本发明的实施方式，藉此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。
本发明公开了一种CuS-NiS2纳米花的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、配制溶液A：称取一定量的二水合氯化铜(CuCl2·2H2O)、六水合氯化镍(NiCl2·6H2O)和十二烷基苯磺酸钠(SDBS)，放入锥形瓶中，加入去离子水，搅拌15-45min至完全溶解；其中，二水合氯化铜、六水合氯化镍、十二烷基苯磺酸钠的摩尔比为1:0.1-0.3:0.024-0.048；二水合氯化铜与去离子水的摩尔体积比(mmol/mL)为1:40-1:50；
步骤2、配制溶液B：称取硫代乙酰胺(TAA)，加入去离子水中，搅拌至完全溶解；其中，硫代乙酰胺与去离子水的摩尔体积比(mmol/mL)为1:25-5:25；
步骤3、在磁力搅拌器搅拌下，将B溶液加入A溶液中，将瓶口密封后放入90-100℃恒温水浴中，反应2-6小时后取出，自然冷却至室温；
步骤4、将沉淀物用去离子水和无水乙醇冲洗三次以上，在45-55℃下真空干燥2-6小时，得到外观呈黑色粉末状的材料，为CuS-NiS2纳米花。
实施例1
(1)配制溶液A：称取2mmol的CuCl2·2H2O、0.4mmol的NiCl2·6H2O、0.072mmol的SDBS，放入250mL锥形瓶中，加入100mL去离子水，搅拌0.5小时至完全溶解；
(2)配制溶液B：称取6mmol的TAA，加入50mL去离子水中，搅拌至完全溶解；
(3)在磁力搅拌器搅拌下，将B溶液快速加入A溶液中，将瓶口密封后放入100℃恒温水浴中，反应4小时后取出，自然冷却至室温；
(4)将沉淀物用去离子水和无水乙醇冲洗三次以上，在50℃下真空干燥4小时，得到外观呈黑色粉末状的材料，称取10mg加入去离子水1mL配成10mg/mL的溶液备用。
由图1(A)可知：制备的材料的粒径约为500～800nm；
由图1(B)可知：本发明成功制备出纳米CuS-NiS2材料。
实施例2
一种CuS-NiS2纳米花的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、配制溶液A：称取一定量的二水合氯化铜(CuCl2·2H2O)、六水合氯化镍(NiCl2·6H2O)和十二烷基苯磺酸钠(SDBS)，放入锥形瓶中，加入去离子水，搅拌15-45min至完全溶解；其中，二水合氯化铜、六水合氯化镍、十二烷基苯磺酸钠的摩尔比为1:0.1:0.048；二水合氯化铜与去离子水的摩尔体积比(mmol/mL)为1:40；
步骤2、配制溶液B：称取硫代乙酰胺(TAA)，加入去离子水中，搅拌至完全溶解；其中，硫代乙酰胺与去离子水的摩尔体积比(mmol/mL)为1:25；
步骤3、在磁力搅拌器搅拌下，将B溶液加入A溶液中，将瓶口密封后放入90℃恒温水浴中，反应6小时后取出，自然冷却至室温；
步骤4、将沉淀物用去离子水和无水乙醇冲洗三次以上，在45℃下真空干燥6小时，得到外观呈黑色粉末状的材料，为CuS-NiS2纳米花。
实施例3
一种CuS-NiS2纳米花的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、配制溶液A：称取一定量的二水合氯化铜(CuCl2·2H2O)、六水合氯化镍(NiCl2·6H2O)和十二烷基苯磺酸钠(SDBS)，放入锥形瓶中，加入去离子水，搅拌15-45min至完全溶解；其中，二水合氯化铜、六水合氯化镍、十二烷基苯磺酸钠的摩尔比为1:0.3:0.024；二水合氯化铜与去离子水的摩尔体积比(mmol/mL)为1:50；
步骤2、配制溶液B：称取硫代乙酰胺(TAA)，加入去离子水中，搅拌至完全溶解；其中，硫代乙酰胺与去离子水的摩尔体积比(mmol/mL)为5:25；
步骤3、在磁力搅拌器搅拌下，将B溶液加入A溶液中，将瓶口密封后放入100℃恒温水浴中，反应2小时后取出，自然冷却至室温；
步骤4、将沉淀物用去离子水和无水乙醇冲洗三次以上，在55℃下真空干燥2小时，得到外观呈黑色粉末状的材料，为CuS-NiS2纳米花。
实施例4不同浓度的CuS-NiS2纳米花的光热试验：
称取20mg实施例1制备得到的CuS-NiS2纳米花，配制成10mg/mL的分散母液，后稀释成0.1、0.5、1、2mg/mL的分散液，将不同浓度的分散液置于波长为808nm的激光器(上海西龙光电科技有限公司)下以1.0W/cm2功率照射10min，用热成像仪记录温度随时间的变化，水作为对照组，结果见图2；
由图2可知：在同样的光照密度条件下，对比未加入CuS-NiS2纳米花的对照组，加入CuS-NiS2纳米花的分散液的温度均出现升温的现象，且随着CuS-NiS2纳米花含量的升高，其分散液的温度也逐步升高，呈现浓度依赖性，这说明CuS-NiS2纳米花具有良好的光热转换性能。
实施例5实施例1制备得到的CuS-NiS2纳米花在肿瘤细胞内产生ROS效应
用DEME+10％FBS培养液培养胃癌细胞(购于ATCC)，待细胞培养2天后，将胃癌细胞转入96孔板中，每孔104个细胞，分为4组，分别为：
A：PBS组，即只加入PBS缓冲溶液且不进行近红外光照射；
B：CuS-NiS2纳米花分散液组，不进行近红外光照射；
C：PBS+近红外光照射组；
D：CuS-NiS2纳米花分散液+近红外光照射组；
每组3个重复样，B、D中的CuS-NiS2纳米花分散液均用1×PBS缓冲液配制成的0.5mg/mL CuS-NiS2纳米花分散液，C、D的近红外光照射为在波长为808nm的激光器下以2W/cm2照射15min，后在上述4组试验组中均加入10μmol/L DCFH-DA，孵育2h，后在荧光显微镜下观察，结果见图4；
由图3可知：只有D组能产生ROS效应，这说明CuS-NiS2纳米花还具有较强的光动力效果。
实施例6实施例1制备得到的CuS-NiS2纳米花的体内核磁成像
建立nude小鼠荷胃癌模型，待肿瘤体积为60～80mm3时，瘤间注射浓度为5mg/kg的CuS-NiS2纳米花，观察不同组肿瘤部位的核磁信号强度。结果如图4打药后肿瘤部位的核磁信号，明显较打药前增加，表明CuS-NiS2纳米花具有良好的核磁成像效果。
实施例7实施例1制备得到的CuS-NiS2纳米花的体内光热/光动力治疗实验
建立nude小鼠荷胃癌模型，待肿瘤体积为100mm3时，检测荷瘤小鼠注射CuS-NiS2纳米花的PBS分散液和PBS溶液进行光治疗后瘤内温度随时间变化关系。结果如图5(A、B)所示，光治疗后瘤内温度随时间的增加而增加。进一步进行CuS-NiS2纳米花的体内光热/光动力治疗小鼠移植瘤的研究如下：待肿瘤体积为60～80mm3时，将荷瘤小鼠随机分为四组，即组①生理盐水组、组②CuS-NiS2纳米花、组③生理盐水+近红外激光照射组、组④CuS-NiS2纳米花+近红外激光照射组，每组5只。纳米材料和生理盐水分别采用瘤内注射的方式给药，给药后将组③、组④小鼠的肿瘤部位分别置于1W/cm2808nm近红外光下照射10min。各组处理完毕后，按正常喂养方式喂养，并每天记录一次肿瘤体积大小，观察周期为15天。结果如图5C所示，CuS-NiS2纳米花+近红外激光照射组的小鼠移植瘤在干预后即被杀灭，而其他三组小鼠移植瘤持续增长，且体积增长趋势无明显差异，表明CuS-NiS2纳米花+近红外激光照射具有非常显著的抑制肿瘤效果。
实施例8实施例1制备得到的CuS-NiS2纳米花的毒性研究
建立nude小鼠荷胃癌模型评价CuS-NiS2纳米花体内毒性：待肿瘤体积为60～80mm3时，将荷瘤小鼠随机分为四组，即组①生理盐水组、组②CuS-NiS2纳米花、组③生理盐水+近红外激光照射组、组④CuS-NiS2纳米花+近红外激光照射组，每组5只。纳米材料和生理盐水分别采用瘤内注射的方式给药，给药后将组③、组④小鼠的肿瘤部位分别置于1W/cm2808nm近红外光下照射10min。各组处理完毕后，按正常喂养方式喂养，并隔天记录一次小鼠体重，观察周期为15天。结果如图6A所示，各治疗组小鼠在治疗后体重无明显差异，表明近红外激光和纳米材料未对小鼠产生明显副作用。通过细胞毒性研究评价CuS-NiS2纳米花的体外毒性：取对数生长期的胃癌细胞株AGS和MKN-45，0.25％胰蛋白酶消化后收集细胞，接种于96孔细胞培养板，每孔约1.0×104个细胞，设对照组和药物组4个剂量组共7组，每组6个复孔。孵育过夜后，对照组更换培养液；药物组分别给予0.05、0.1、0.25和0.5mg/mL的CuS-NiS2纳米花；细胞干预24h后，用CCK8试剂盒检测药物对肿瘤细胞增殖的影响。结果如6B所示，CuS-NiS2对检测的两株细胞均没有明显的毒性作用。
上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种CuS-NiS2纳米花的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、配制溶液A：称取二水合氯化铜(CuCl2·2H2O)、六水合氯化镍(NiCl2·6H2O)和十二烷基苯磺酸钠(SDBS)，放入锥形瓶中，加入去离子水，搅拌至完全溶解；
步骤2、配制溶液B：称取硫代乙酰胺(TAA)，加入去离子水中，搅拌至完全溶解；
步骤3、在磁力搅拌器搅拌下，将B溶液快速加入A溶液中，将瓶口密封后放入恒温水浴中，反应后取出，自然冷却至室温；
步骤4、将沉淀物用去离子水和无水乙醇冲洗三次以上，真空干燥，得到外观呈黑色粉末状的材料，为CuS-NiS2纳米花。
2.根据权利要求1所述的CuS-NiS2纳米花的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的二水合氯化铜、六水合氯化镍、十二烷基苯磺酸钠的摩尔比为1:0.1-0.3:0.024-0.048；二水合氯化铜与去离子水的摩尔体积比(mmol/mL)为1:40-1:50。
3.根据权利要求1所述的CuS-NiS2纳米花的制备方法，其特征在于，步骤1中的搅拌时间为15-45min。
4.根据权利要求1所述的CuS-NiS2纳米花的制备方法，其特征在于，步骤2中的硫代乙酰胺与去离子水的摩尔体积比(mmol/mL)为1:25-5:25。
5.根据权利要求1所述的CuS-NiS2纳米花的制备方法，其特征在于，步骤3中恒温水浴的温度为90-100℃；反应时间为2-6小时。
6.根据权利要求1所述的CuS-NiS2纳米花的制备方法，其特征在于，步骤4中真空干燥温度为45-55℃，真空干燥时间为2-6小时。
7.一种由权利要求1-6中任一权利要求所述的制备方法制备得到的CuS-NiS2纳米花，其特征在于，所述CuS-NiS2纳米花的尺寸在200-800nm的范围内。
8.权利要求7所述的CuS-NiS2纳米花在制备生物诊疗一体化探针中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，该探针在近红外光的照射下，能够实现肿瘤细胞的光热/光动力治疗和核磁成像。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤细胞为胃癌细胞MKN-45。
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