CN102791300A - 基于细菌合成的纳米纤维素的多相生物材料及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，无需添加剂及形成复合物的情况下提供基于细菌合成的纳米纤维素的多相生物材料，其BNC-特性以确定的方式加以影响。根据本发明，将来自不同的产生纤维素的细菌菌株的细菌合成的纳米纤维素合成为由均匀的和/或层状的（2，3）相组成的多种不同的细菌纤维素-网状物。所建议的BNC-材料的特征在于对于广泛的应用例如医学、工程技术及食品领域具有基本上普遍可确定的结构和材料特性。

Description

基于细菌合成的纳米纤维素的多相生物材料及其制造方法
技术领域
本发明涉及基于细菌合成的纳米纤维素的多相生物材料及其制造方法。
背景技术
所建议的BNC-材料的特征在于对于广泛的应用例如医学（伤口覆盖物、不同的植入物）、工程技术（膜、薄膜、阻隔层）及食品领域（无热量的食物、包装）具有基本上普遍可确定的结构和材料特性。
确定的及甚至对于BNC-材料本身是新的结构和特性对应用特殊的获得尤其是涉及机械强度、弹性、透明度及水量平衡，特别是在干燥之后所测的直至完全补充的能力，例如所谓的过滤功能/膜功能（渗透性）及Scaffold-特性（多孔系统、表面特性、通过细胞繁殖）以及生物相容性（身体相容性、内皮增生（Endothelisierung）、人体自身细胞的移入、耐久地整合在身体中），无需不利的添加剂或者在合成时利用其产生的复合形成物。
通常已知的是，为了影响基于细菌合成的纳米纤维素（BNC）的均相或多相生物材料，对该材料在其合成之后进行改变（后期修饰）（K.-Y.Lee,J.J.Blaker，A.Bismarck:Surface functionalisation of bacterial celluloseas the route to produce green polylactide nanocomposites with improvedproperties,Composites Science and Technology(2009),69(15-16),2724-2733；D.Klemm,D.Schumann,F.Kramer，N.Heβler,M.Hornung,H.-P.Schmauder，S.Marsch:Nanocelluloses as Innovative Polymers inResearch and Application.Advances in Polymer Science(2006),205(Polysaccharides II),49-96）。
然而，还可以已经通过生物技术培养过程的合成进行原位修饰（H.Wang,F.Guan,X.Ma,S.Ren:Production and performance determination ofmodified bacterial cellulose,食品科技(2009),(5),28-31；N.Hessler,D.Klemm:Alteration of bacterial nanocellulose structure by in situmodification using polyethylene glycol and carbohydrate additives,Cellulose(Dordrecht,Netherlands)(2009),16(5),899-910；D.Klemm,D.Schumann,F.Kramer,N.Heβler,M.Hornung,H.-P.Schmauder,S.Marsch:Nanocelluloses as Innovative Polymers in Research and Application.Advances in Polymer Science(2006),205(Polysaccharides II),49-96）。
在此情况下，在生物合成期间，将不同的添加剂添加至生长介质（例如M.Seifert:Modifizierung der Struktur von Bakteriencellulose durch dieZusammenstellung des
Figure BDA00002119239800021
bei der Kultivierung von Acetobacterxylinum,博士论文,Friedrich-Schiller-
Figure BDA00002119239800022
Jena,2004；O.M.Astley,E.Chanliaud,A.M.Donald,M.J.Gidley:Structure of Acetobacter cellulosecomposites in the hydrated state,International journal of biologicalmacromolecules(2001),29/3,193-202；N.Sakairi,H.Asano,M.Ogawa,N.Nishi,S.Tokura:A method for direct harvest of bacterial cellulose filamentsduring continuous cultivation of acetobacter xylinum.CarbohydratePolymers(1998),35/3-4,233-7；C.H.Haigler,A.R.White,R.M.Brown Jr.,K.M.Cooper:Alteration of In Vivo Cellulose Ribbon Assembly byCarboxymethylcellulose and Other Cellulose Derivative,J Cell Biology(1982),94,64-9）。
因此，通过添加羧甲基纤维素（CMC）以及甲基纤维素（MC）严重影响BNC-网状物。这两种添加剂由于它们的引入而影响多孔系统及由此产生的特性，例如弹性、水分吸收能力或水分保留能力、过滤功能，由此产生新型BNC-材料（O.M.Astley,E.Chanliaud,A.M.Donald,M.J.Gidley:Structure of Acetobacter cellulose composites in the hydrated state,International journal of biological macromolecules(2001),29/3,193-202；N.Sakairi,H.Asano,M.Ogawa,N.Nishi,S.Tokura:Amethod for directharvest of bacterial cellulose filaments during continuous cultivation ofacetobacter xylinum.Carbohydrate Polymers(1998),35/3-4,233-7；C.H.Haigler,A.R.White,R.M.Brown Jr.,K.M.Cooper:Alteration of In VivoCellulose Ribbon Assembly by Carboxymethylcellulose and Other CelluloseDerivative,J Cell Biology(1982),94,64-9）。
此外，在BNC-生物合成期间将植物细胞壁-伴随组分如木糖葡聚糖或果胶加入生长介质，研究成分，以模仿天然纤维素的结构相关性并详细地分析其形成过程（J.Cybulska,E.Vanstreels,Q.T.Ho,C.M.Courtin,V.Van Craeyveld,B.Nicolai,A.Zdunek,K.Konstankiewicz:Mechanicalcharacteristics of artificial cell walls,Journal of Food Engineering(2009),96(2),287-294）。
与水溶性化合物不同，即使在生物合成期间也可以将固体作为添加剂加入生长介质，并将其嵌入形成的BNC-网状物中。
在Udhardt（U.Udhardt:Synthese,Eigenschaften und Strukturdesign vonBakteriencellulose mit speziellem Anwendungspotential von-Implantaten in der Mikrochirurgie,博士论文,Friedrich-Schiller-
Figure BDA00002119239800032
Jena,2004）中描述了将玻璃球引入或者硅胶及无机盐（碳酸钙）嵌入BNC-网状物，参见Serafica等人（G.Serafica,R.Mormino,H.Bungay:Inclusion of solid particles in bacterial cellulose,Applied Microbiology and Biotechnology(2002),58/6,756-60）特别是金属（铝）或金属氧化物（铁的氧化物）颗粒的整合。
但是原位方法的缺点在于，需要添加剂以制备新型的BNC基生物材料。因此，仅借助水溶性的有机、无机的物质或聚合物以及固体颗粒可以控制结构及与此相关的特性。此外，相对于纯的BNC，引入的添加剂在作为医学产品使用时导致可能的过敏反应的风险。
在后期修饰的情况下，通过在培养之后引入有机或无机物质实现BNC的修饰以及均相或多相材料的形成（B.R.Evans,H.O′Neil,M.Hugh,V.P.Malyvanh,I.Lee,J.Woodward:Palladium-bacterial cellulosemembranes for fuel cells,Biosensors & Bioelectronics(2003),18/7,917-23；B.R.Evans,H.M.O′Neill,E.Greenbaum:Electron Transfer byEnzymes and Photosynthetic Proteins Immobilized in PolysaccharideComposites,Abstracts,57th Southeast/61st Southwest Joint RegionalMeeting of the American Chemical Society,Memphis,TN,United States,November 1-4,2005；W.A.Daoud,J.H.Xin,Y.-H.Zhang:Surfacefunctionalization of cellulose fibers with titanium dioxide nanoparticles andtheir combined bactericidal activities,Surface Science(2005),599(1-3),69-75；D.Zhang,L.Qi:Synthesis of mesoporous titania networks consistingof anatase nanowires by templating of bacterial cellulose membranes,Chem.Commun.(2005),21,2735-7）。
借助该方法，例如通过使用不同种类的单体及合成聚合物（H.Yano,S.Nakahara:Bio-composites produced from plant microfiber bundles with ananometer unit web-like network,Journal of Materials Science(2004),39/5,1635-8；V.Dubey,L.K.Pandey,C.Saxena:Pervaporative separation ofethanol/water azeotrope using a novel chitosan-impregnated bacterialcellulose membrane and chitosan-poly(vinyl alcohol)blends,Journal ofMembrane Science(2005),251(1-2),131-136；V.Dubey，C.Saxena,L.Singh,K.V.Ramana,R.S.Chauhan:Pervaporation of binary water-ethanolmixtures through bacterial cellulose membrane,Separation andPurification Technology(2002),27/2,163-71；W.A.Daoud,J.H.Xin,Y.-H.Zhang:Surface functionalization of cellulose fibers with titanium dioxidenanoparticles and their combined bactericidal activities,Surface Science(2005),599(1-3),69-75）、形成结构的聚合物，如PVA（T.Wan,Y.Zhu:Preparation of bacterial cellulose/poly(vinyl alcohol)composite gels,发明专利申请公开说明书CN 101570616,2009）、明胶（K.Yasuda,J.P.Gong,Y.Katsuyama,A.Nakayama,Y.Tanabe,E.Kondo,M.Ueno,Y.Osada:Biomechanical properties of high-toughness double network hydrogels,Biomaterials(2005),26/2,4468-75；A.Nakayama,A.Kakugo,J.P.Gong,Y.Osada,M.Takai,T.Erata,S.Kawano:High mechanical strengthdouble-network hydrogel with bacterial cellulose,Advanced FunctionalMaterials(2004),14/11,1124-8）以及无机物质，如钙盐、金属、金属氧化物（B.R.Evans,H.O′Neil,M.Hugh,V.P.Malyvanh,I.Lee,J.Woodward:Palladium-bacterial cellulose membranes for fuel cells,Biosensors &Bioelectronics(2003),18/7,917-23；B.R.Evans,H.M.O′Neill,E.Greenbaum:Electron Transfer by Enzymes and Photosynthetic ProteinsImmobilized in Polysaccharide Composites,Abstracts,57th Southeast/61stSouthwest Joint Regional Meeting of the American Chemical Society，Memphis,TN,United States,November 1-4,2005；Daoud,J.H.Xin,Y.-H.Zhang:Surface functionalization of cellulose fibers with titaniumdioxide nanoparticles and their combined bactericidal activities,SurfaceScience(2005),599(1-3),69-75；D.Zhang,L.Qi:synthesis of mesoporoustitania networks consisting of anatase nanowires by templating of bacterialcellulose membranes,Chem.Commun.(2005),21,2735-7）已经实现了许多BNC-变体。
但是在此缺点一方面在于，需要两个制备步骤（BNC的合成及其修饰）以开发具有新价值的BNC。此外，后期修饰部分地改变BNC的程度导致丧失了独特的结构及由此丧失了突出的特性。另一方面，在这些情况下还不利地使用添加剂。
用于制备新型BNC-材料的其他的方案包括不同菌株的细菌的共同培养。因此，A.Seto等人（A.Seto,Y.Saito,M.Matsushige,H.Kobayashi,Y.Sasaki,N.Tonouchi,T.Tsuchida,F.Yoshinaga,K.Ueda,T.Beppu:Effective cellulose production by a coculture of Gluconacetobacter xylinusand Lactobacillus mali,Applied Microbiology and Biotechnology(2006),73(4),915-921）、C.Choi等人（KR 2002/067226）以及H.Seto等人（JP10-201495）表明，通过形成纤维素的细菌菌株（Acetobacter xylinum（st-60-12））与Lactobacillus-菌株（Lactobacillus mali（st-20））的共培养可以使合成的纤维素的产率最优化。这特别是基于有助于纤维素的生物合成的Lactobacillus-菌株的代谢产物，例如醋酸（A.Seto,Y.Saito,M.Matsushige,H.Kobayashi,Y.Sasaki,N.Tonouchi,T.Tsuchida,F.Yoshinaga,K.Ueda,T.Beppu:Effective cellulose production by a coculture ofGluconacetobacter xylinus and Lactobacillus mali,Applied Microbiologyand Biotechnology(2006),73(4),915-921；KR 2002/067226；JP10-201495）。
与此不同，Acetobacter aceti亚种xylinum（NCI 1005）与菌株ATCC10245或NCI 1051的共培养改善了各种聚合物的合成。因此，额外的纤维素生产及其随后的降解一方面增加了培养溶液中的养料，由此提高了聚合物的产率。另一方面，由于在培养溶液中存在纤维素可以形成水溶性的分支的多糖（K.Tajima,H.Ito,M.Fujiwara,M.Takai,J.Hayashi:Enhancement of bacterial cellulose productivity and preparation of branchedpolysaccharide-bacterial cellulose composite by co-cultivation ofAcetobacter species,繊維学会誌(1995),51(7),323-32；K.Tajima,M.Fujiwara,M.Takai:Biological control of cellulose.MacromolecularSymposia(1995),99(Functional Polysaccharides),149-55）。
但是，本领域技术人员仅已知涉及提高生产纤维素的产率或者涉及形成复合物的共培养法，其中培养各种用于合成纤维素已知的产生纤维素的细菌菌株。
与此不同，目的在于影响BNC的结构和特性的多种不同的细菌菌株的培养并不是已知的。
仅通过添加剂实现BNC-特性的改变，添加该添加剂是为了进行培养或者在其之后添加，并且引入BNC-结构中。此外，因为通过产生的复合形成物仅能获得均匀的结构，多相生物材料-系统的获得严重受限。
发明内容
本发明的目的是基于，在无需添加剂及形成复合物的情况下提供基于细菌合成的纳米纤维素的多相生物材料，其细菌纤维素-特性在合成过程中可以在非常宽的界限内以确定的方式加以影响。
根据本发明，在共同的培养基中将来自至少两种不同的形成纤维素的细菌菌株的基于细菌合成的纳米纤维素的生物材料相互合成为多种即至少两种不同的细菌纤维素-网状物。因此，细菌纤维素的特性不是通过额外添加的添加剂或者在通过该产生的复合物形成过程进行合成获得的，而是通过受控制地产生由多种不同的细菌纤维素-网状物组成的合成的相系统获得的。
所述的尤其是在其分子和/或超分子结构方面不同的细菌纤维素-网状物例如可以作为结合的均匀的相系统合成，并由此形成生物材料的共同的均相。
至少两种不同的细菌纤维素-网状物还可以通过合成过程合成具有各自牢固地相互连接的BNC-对网状物特殊的分离的单相的层状相系统。
通过作为由至少一个结合的均相以及由至少一个单相组成的层状相系统形成至少两种不同的细菌纤维素-网状物，也可以产生前述相系统的相关实施方案。
取决于用于合成的所用的不同的形成纤维素的细菌菌株的选择和数量以及合成条件的选择，尤其是通过培养基的组成，仅通过合成的细菌纤维素-网状物，及由此不需要不利的原本必需的添加剂作为合成的起始组分，产生新型生物材料，其细菌纤维素-特性在所述的合成过程中可以在非常宽的界限内受影响，并由此在制造期间可以确定的方式加以控制。
这些细菌纤维素-特性例如涉及孔径的针对性的放大或缩小以及BNC-材料的透明度和稳定性，这是通过本身已知的培养过程或者通过采用仅一种已知的细菌菌株的原位修饰或后期修饰无法获得的。
在细菌合成的纳米纤维素的一种及相同的材料中，也出人意料地实现了即使是对于BNC-材料的合成过程本身矛盾的特性，例如在凝胶状的软的稠度的情况下的非常高的水含量以及高强度的致密材料结构，并且在此可以开发出BNC-材料的新的应用可能性。
BNC-材料的结构和特性可以通过所用的细菌菌株的含水的细胞分散体的体积比例在非常宽的界限内以确定的方式加以确定，并在合成过程中以“量体裁衣（maβgeschneidert）”的方式加以控制。该“量体裁衣”的方式可以应用于所有的结构和特性，涉及BNC-材料的潮湿或干燥（热压、空干或冻干）的形式的应用，例如医学（伤口覆盖物、植入物）、工程技术（膜、薄膜、阻隔层）及食品工业（无热量的食物、包装）。其涉及控制机械强度、弹性、渗透性、透明度及水量平衡，以及所谓的Scaffold-特性（多孔系统、表面特性、通过细胞繁殖）及生物相容性（身体相容性、内皮增生、人体自身细胞的移入、耐久地整合在身体中）。
在合成过程中，尤其是可以通过改变各种产生纤维素的细菌菌株的培养（将细菌菌株在接种之前或期间组合在一起）、使用不同的培养基或者通过采用不同的培养参数（温度、持续时间、体积、培养容器）影响BNC-材料的结构和特性。
本发明并不限制于所谓的“纯的”BNC-材料，而是还包括特定细菌菌株的使用，其产生基于经修饰的C源的类似纤维素的结构，例如在使用N-乙酰基氨基葡萄糖或氨基葡萄糖作为C源的情况下。
下面应当依照在附图中所示的实施例更详细地阐述本发明。
附图说明
图1所示为由多种不同的细菌纤维素-网状物组成的细菌合成的纳米纤维素（BNC），其形成共同的均匀的相系统；
图2所示为由两种不同的细菌纤维素-网状物组成的BNC，其各自形成分离的层状的单相；
图3所示为具有两种不同的细菌纤维素-网状物的BNC，其形成由两个层状的单相以及结合的均相组成的层状的相系统。
具体实施方式
图1所示为根据本发明由多种（在本实施例中为两种）不同的细菌纤维素-网状物组成的细菌合成的纳米纤维素（BNC-生物材料），其形成由结合的均相（1）组成的共同的相系统。
该相系统是在未示出的具有7cm2的合成面的培养容器中由两种葡糖酸醋酸杆菌（Gluconacetobacter）菌株合成的，在本实施例中是ATCC23769和DSM 11804，但是该合成面在本实施例中对于特定的相形成过程是可以自由选择的。这两种细菌菌株在分别制备之后一起送入该培养容器中，并由此进行接种用于共同的合成。
所添加的培养基由碳源（优选为不同的糖及其衍生物），由氮源（优选为蛋白胨），由维生素源（优选为酵母提取物）以及任选由缓冲系统（优选为磷酸氢二钠和柠檬酸）组成。
该生物合成是在28至30℃下进行3至21天，并尝试进行非连续的以及连续的合成方法。
在生长介质与细菌菌株之间的比例为5:1或2:1的情况下，由这两种合成的BNC-网状物实现共同的、非常稳定且透明的、结合的均匀的BNC-相系统（参见图1）。
所谓的接种比例（接种的细菌菌株的相互比例）为50:50（ATCC23769:DSM 11804），换而言之将细菌菌株以相等的物质的量比例送入合成过程中。改变该接种比例能够额外地控制多孔系统，及由此控制稳定性，以及影响均匀的BNC-生物材料的透明度。在接种比例为10:90的情况下表明，例如形成了牢固/稳定的、透明且同时具有弹性的BNC-纤维毡。通过相反地改变该接种比例（例如90:10），可以在获得透明度的情况下降低强度和弹性。
此外，通过添加冰醋酸直至2％，可以额外地改善形成的BNC-生物材料的均匀性。
图2所示为一种BNC-生物材料，其根据建议同样由两种不同的细菌纤维素-网状物组成，但是其合成为由分离的单相2，3组成的层状的相系统。分离的单相2，3分别对应于各种对应的细菌菌株的BNC-纤维毡及其本身已知的特性，并且牢固地相互连接。
该相系统是在第一实施例中所述的培养容器中由两种葡糖酸醋酸杆菌（Gluconacetobacter）菌株合成的，在该实施例中是ATCC 10245和DSM 14666，该培养容器的合成面对于该特定的相形成过程同样是可以自由选择的。在此情况下，这两种细菌菌株也是分离地制备，并且一起送入该培养容器中以进行共同的合成。
所添加的培养基又由碳源（优选为不同的糖及其衍生物），由氮源（优选为蛋白胨），由维生素源（优选为酵母提取物）以及任选由缓冲系统（优选为磷酸氢二钠和柠檬酸）组成。
该生物合成是在28至30℃下进行3至21天，并尝试进行非连续的以及连续的合成方法。
在生长介质与所述的细菌菌株之间的比例为20:1的情况下以及通过使用与第一实施例不同的其他葡糖酸醋酸杆菌（Gluconacetobacter）菌株，在该特定的合成过程中，由这两个分离但是牢固地连接的单相2，3获得稳定的层系统，即使这些单相2，3至少在此处使用的细菌菌株的情况下从外部几乎无法观察到（如同由不具有BNC-网状物双相系统的情况可以清楚地看出的）。因此，该合成的BNC-生物材料在外部发挥均匀作用的纤维毡的作用，但是在结构上由所述的两种不同的细菌纤维素-网状物组成。
将所用的细菌菌株之间的接种比例选择为50:50（ATCC 10245:DSM 14666）。取决于该比例偏向一种细菌的移动，可以针对性地控制单相2或3的厚度以及所产生的特性（水分吸收能力和水分保留能力等）。此外，70:30的接种比例（保持生长介质与细菌菌株之间的比例为20:1）在获得BNC-纤维毡厚度的情况下改善了透明度。
图3所示为根据建议同样由两种不同的细菌纤维素-网状物组成的BNC-生物材料，但是其合成为特定的层状相系统，其中两个分离的单相（2，3）分别对应于各种对应的细菌菌株的BNC-纤维毡及其本身已知的特性，并且这两个单相（2，3）经由结合的均相（1）牢固地相互连接。
该特定的相系统又是在所述的未示出的具有7cm2的合成面的培养容器中由两种葡糖酸醋酸杆菌（Gluconacetobacter）菌株ATCC 23769和DSM 14666合成的。通过改变该合成面可以在该培养过程中针对性地影响单相2，3的形成，其中在面放大（接种比例为50:50）的情况下，单相2（对应于细菌菌株DSM 14666）的形成相对于单相3（对应于细菌菌株ATCC 23769）是优选的。
在图3中所示的BNC-生物材料的相系统是通过使用所述的细菌菌株以及通过其分离的制备及随后的共同接种而实现的。与此不同，通过这些细菌菌株的共同培养，包括共同制备，形成结合的均匀的相系统（比较图1）。
在此，作为培养基还使用由碳源（优选为不同的糖及其衍生物）、由氮源（优选为蛋白胨）、由维生素源（优选为酵母提取物）以及任选由缓冲系统（优选为磷酸氢二钠和柠檬酸）组成的混合物。
该生物合成是在28至30℃下在生长介质与细菌菌株之间的比例为20:1的情况下进行3至21天，并尝试进行非连续的以及连续的合成方法。
细菌菌株之间的接种比例为50:50，导致从外部可见的层状的BNC-相系统（图3），其具有所述的两个单相2，3以及位于它们之间的均相1。此外，在该相同份数的接种比例的情况下存在这些单相。
取决于接种比例偏向一种细菌菌株的移动，可以针对性地分别影响单相2，3的厚度以及所产生的特性（水分吸收能力和水分保留能力等）。
附图标记
1-结合的均相
2，3-分离的单相

Claims (9)

1.基于细菌合成的纳米纤维素（BNC）的多相生物材料，其由至少两种不同的细菌纤维素-网状物组成。
2.根据权利要求1的多相生物材料，其特征在于，所述至少两种不同的细菌纤维素-网状物在它们的分子结构方面不同。
3.根据权利要求1的多相生物材料，其特征在于，所述至少两种不同的细菌纤维素-网状物在它们的超分子结构方面不同。
4.根据权利要求1的多相生物材料，其特征在于，所述至少两种不同的细菌纤维素-网状物是作为结合的均匀的相系统（1）构成的。
5.根据权利要求1的多相生物材料，其特征在于，所述至少两种不同的细菌纤维素-网状物是作为层状的相系统构成的，该层状的相系统具有牢固地相互连接的分离的单相（2，3）。
6.根据权利要求4和5的多相生物材料，其特征在于，所述至少两种不同的细菌纤维素-网状物是作为层状的相系统构成的，该层状的相系统由至少一个结合的均相（1）以及由至少一个单相（2，3）组成。
7.用于制造基于细菌合成的纳米纤维素（BNC）的多相生物材料的方法，其中在共同的培养基中将至少两种不同的共同或分离地制备的产生纤维素的细菌菌株相互合成为多种不同的细菌纤维素-网状物，其中通过选择至少两种不同的细菌菌株，通过其制备和接种，以及通过影响合成条件，确定多相生物材料的BNC-结构和BNC-特性。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，相互独立地制备所述至少两种不同的细菌纤维素-网状物，随后组合在一起，及进行共同合成。
9.根据权利要求7的方法，其特征在于，用于共同合成的至少两种不同的细菌纤维素-网状物在接种之前已经组合在一起。
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