CN102772827A - Plga/羟基磷灰石/碳酸钙复合微球及其制备方法 - Google Patents

Plga/羟基磷灰石/碳酸钙复合微球及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙复合微球及其制备方法，包括以下步骤：（1）将羟基磷灰石和碳酸钙粉末添加到PLGA有机溶液中，得到混合液；（2）将葡萄糖酸内酯溶解于PVA水溶液，得到酸性PVA水溶液；（3）将步骤（1）得到的混合液加到酸性PVA水溶液中，形成水包油的单乳液；（4）搅拌单乳液使二氯甲烷挥发，乳滴固化成球；收集得到的微球，用去离子水洗涤，冷冻干燥后即可。本发明方法得到的微球不仅形貌规则，具有可控的多孔表面，而且无需任何外加成孔剂。这种复合微球不仅具备较好的药物缓释能力，而且也有利于细胞在表面的生长。

Description

PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙复合微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种生物医学材料的制备技术，具体是一种具有多孔表面的PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙复合微球的制备方法。
背景技术
在临床上，较大尺寸的骨缺损需要进行骨移植手术来修复。传统的自体骨移植和异体骨移植虽然已经有一定的临床应用，但是都存在一定的缺陷，如自体骨来源十分有限，异体骨有可能传播疾病等。因此，基于生物材料支架的骨缺损修复方法越来越受到关注。生物材料支架能为细胞的生长代谢提供一个三维空间平台，有利于细胞获得营养物质，进行气体交换以及代谢废物的排放。与预成型支架相比，可注射支架创伤小，能够填充任意形状的缺损，可有效降低病人手术的痛苦和手术费用。生物可降解微球作为药物载体已经得到广泛研究。微球本身具有良好的药物缓释能力，而且微球的性能易于调控。以微球为可注射支架，除了具备可注射支架本身的优点外，其还具有较好的力学性能和药物缓释能力，而且微球之间和微球内部存在的微米级孔隙结构有利于细胞的粘附和生长。这些特征使微球成为可注射支架领域的一个理想选择。
目前，国内外已经有不少关于可注射微球的专利和文献报道。专利如VEGF缓释注射微球支架及其制备方法和用途（专利号CN200610118183.2）以及一种纳曲酮长效注射微球组合物及制备方法和应用（专利号CN200580021507.4）；文献报道如PLGA原位成孔可注射微球支架（Melissa D.Krebs等，Acta Biomaterialia2009,5:2847-2859）以及气体成孔PLGA可注射多孔微球（Taek K.Kim等，Biomaterials2006,27:152-159）。然而，目前研究的可注射微球或者是实心微球，具备较好的药物缓释能力，但细胞结合能力较弱；或者是多孔微球，能够与细胞良好结合，但存在较明显的药物突释。而且目前在微球中构建孔隙结构往往需要使用外来的成孔剂，成孔剂的残留会影响微球的体内应用。因此，如何在不引入外来残留物条件下，构建一种既具备一定的药物缓释能力、又能够与细胞积极结合的微球具有重要的意义。
羟基磷灰石在结构和组成上与人体骨中的主要矿物相十分接近，因此常常用于各种复合生物材料。它可以提高材料的力学性能和成骨性能，还能够中和一些聚合物降解产生的酸性物质。然而羟基磷灰石的降解速率太慢，不利于在可降解材料方面的应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有微球存在的缺陷，提供一种制备具有多孔表面的PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙复合微球的方法。
本发明另一目的在于提供上述方法制备的PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙复合微球。
由于圆孔仅分布在微球的壳层，从而保留了微球对药物释放的一个阻挡能力；同时表面的多孔结构能够促进微球与细胞的相互作用。通过这种表面多孔结构，使复合微球同时拥有药物载体和细胞载体的功能，从而提高微球的骨修复能力。
本发明目的主要通过单乳液法制备具有多孔表面的PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙复合微球来实现，包括以下步骤：
一种PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙复合微球，其特征在于，该复合微球以PLGA、羟基磷灰石和碳酸钙为主要材料，同时还以羟基磷灰石和碳酸钙为成孔剂，该复合微球中部为空心结构，外部为密实结构，微球表面分布着大量的形貌规则小圆孔，形成一个多孔的壳层，孔径在10um以下。
上述PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙复合微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PLGA和地塞米松药物溶解于二氯甲烷，得到PLGA有机溶液；将羟基磷灰石和碳酸钙粉末添加到PLGA有机溶液中，通过搅拌和超声，得到有机/无机混合液；
（2）将PVA溶解于水中，得到PVA水溶液；将葡萄糖酸内酯溶解于PVA水溶液，得到酸性PVA水溶液；
（3）将步骤（1）得到的混合液在搅拌条件下逐滴加入到步骤（2）得到的酸性PVA水溶液中，形成水包油的单乳液；
（4）搅拌单乳液使二氯甲烷挥发，乳滴固化成球；收集得到的微球，用去离子水洗涤，冷冻干燥后即可。
优选地，步骤（1）中地塞米松与PLGA质量比为：1/200～1/50，PLGA与二氯甲烷的质量体积比为：0.05～0.2g/mL。
优选地，步骤（1）中羟基磷灰石和碳酸钙的质量比为：1/1～5/2，羟基磷灰石和PLGA的质量比为：1/4～1/2。
优选地，步骤（2）中PVA与水的质量体积比为：0.002～0.01g/mL。
优选地，步骤（2）中葡萄糖酸内酯和水的质量体积比为：0.001～0.002g/mL。
优选地，步骤（4）中搅拌是在减压条件下进行。
优选地，步骤（4）中搅拌速度和搅拌时间分别为200～400rpm和12～24h。
优选地，步骤（1）中搅拌速度250～400rpm，搅拌时间为5～15min。
优选地，步骤（1）中超声功率250～350w，超声时间为5～15min。
本发明相对于现有技术所具有的优点：
⑴碳酸钙的降解性能要明显优于羟基磷灰石，而且同样具备较好的骨传导性。因此，通过在微球中复合羟基磷灰石和碳酸钙可以有效提高微球的骨修复能力。而且碳酸钙的引入可以降低羟基磷灰石的用量，从而调节复合微球的整体降解性能。同时利用添加的能够促进骨修复的羟基磷灰石和碳酸钙无机颗粒作为成孔剂，无需任何外加的成孔剂，从而避免了成孔剂的残留问题；
⑵仅在微球表面构建孔结构，使微球兼备药物缓释和细胞结合能力；
⑶将在复合微球上构建孔结构，进一步实现微球的功能化。
附图说明
图1是实施例1中的微球表面电镜图。
图2是实施例1中的微球内部电镜图。
图3是实施例2中的微球表面电镜图。
图4是实施例1中微球的地塞米松释放曲线图。
图5是细胞在实施例1和实施例2得到微球上生长的增殖对比图。
图6是实施例3中微球表面电镜图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，不是对本发明的限制。
实施例1
称取1g PLGA和5mg地塞米松溶解于20mL二氯甲烷中，得到20mLPLGA有机溶液。称取0.5g羟基磷灰石和0.2g碳酸钙加入到20mL PLGA有机溶液中，在300rpm转速和300w超声功率下搅拌10min，得到PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙的混合液。称取4g PVA加入到500mL去离子水中，在搅拌下加热到90℃使PVA溶解，冷却后得到PVA水溶液。称取0.6g葡萄糖酸内酯溶解于PVA水溶液，得到酸性PVA水溶液。在350rpm搅拌条件下将PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙混合液逐滴加入到酸性PVA水溶液中，得到水包油的单乳液。单乳液在350rpm下通风橱中持续搅拌24h，使单乳液中的二氯甲烷挥发，油滴固化成球。收集所得微球，用去离子水洗涤5遍，在-24℃下冷冻干燥48小时，将干燥的微球储存。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于：在PVA水溶液中不添加葡萄糖酸内酯。与实施例1中微球相比，本实施例中微球表面孔多为封闭结构。
实施例3
称取1g PLGA溶解于20mL二氯甲烷中，得到20mL PLGA有机溶液。称取0.25g羟基磷灰石和0.1g碳酸钙加入到PLGA有机溶液中，在300rpm转速和300w超声功率下搅拌10min，得到PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙的混合液。称取1g PVA加入到500mL去离子水中，在搅拌下加热到90℃使PVA溶解，冷却后得到PVA水溶液。称取0.5g葡萄糖酸内酯溶解于PVA水溶液，得到酸性PVA水溶液。在400rpm搅拌条件下将PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙混合液逐滴加入到酸性PVA水溶液中，得到水包油的单乳液。乳液在通风橱中持续搅拌20h，使乳业中的二氯甲烷挥发，油滴固化成球。收集所得微球，用去离子水洗涤5遍，在-24℃下冷冻干燥48小时，将干燥的微球储存。与实施例1中微球相比，本实施例中微球表面孔结构明显减少。

Claims (10)

1.一种PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙复合微球，其特征在于，该复合微球以PLGA、羟基磷灰石和碳酸钙为主要材料，同时还以羟基磷灰石和碳酸钙为成孔剂，该复合微球中部为空心结构，外部为密实结构，微球表面分布着大量的形貌规则小圆孔，形成一个多孔的壳层，孔径在10um以下。
2.一种PLGA/羟基磷灰石/碳酸钙复合微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将PLGA和地塞米松药物溶解于二氯甲烷，得到PLGA有机溶液；将羟基磷灰石和碳酸钙粉末添加到PLGA有机溶液中，通过搅拌和超声，得到有机/无机混合液；
（2）将PVA溶解于水中，得到PVA水溶液；将葡萄糖酸内酯溶解于PVA水溶液，得到酸性PVA水溶液；
（3）将步骤（1）得到的混合液在搅拌条件下逐滴加入到步骤（2）得到的酸性PVA水溶液中，形成水包油的单乳液；
（4）搅拌单乳液使二氯甲烷挥发，乳滴固化成球；收集得到的微球，用去离子水洗涤，冷冻干燥后即可。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中地塞米松与PLGA质量比为：1/200～1/50，PLGA与二氯甲烷的质量体积比为：0.05～0.2g/mL。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（1）中羟基磷灰石和碳酸钙的质量比为：1/1～5/2，羟基磷灰石和PLGA的质量比为：1/4～1/2。
5.根据权利要求2或3或4所述的方法，其特征在于，步骤（2）中PVA与水的质量体积比为：0.002～0.01g/mL。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤（2）中葡萄糖酸内酯和水的质量体积比为：0.001～0.002g/mL。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤（4）中搅拌是在减压条件下进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤（4）中搅拌速度和搅拌时间分别为200～400rpm和12～24h。
9.根据权利要求2或3或4所述方法，其特征在于，步骤（1）中搅拌速度250～400rpm，搅拌时间为5～15min。
10.根据权利要求2或3或4所述方法，其特征在于，步骤（1）中超声功率250～350w，超声时间为5～15min。
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