CN102772732A

CN102772732A - 一种用于治疗慢性肝病的药物组合物

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Publication number: CN102772732A
Application number: CN2012102931117A
Authority: CN
Inventors: 黄骏; 高鹏飞; 黄河清; 杜玉玲; 强金伟; 陈英辉; 陈碧琴; 武哲丽
Original assignee: Jinshan Hospital of Fudan University
Current assignee: Jinshan Hospital of Fudan University
Priority date: 2012-08-17
Filing date: 2012-08-17
Publication date: 2012-11-14
Anticipated expiration: 2032-08-17
Also published as: CN102772732B

Abstract

本发明涉及一种用于治疗慢性肝病的药物组合物及其应用，所述的药物组合物由以下重量份的原料药制成：猕猴桃汁20-60份、丹参10-30份、白术5-15份、淫羊藿4-12份、茯苓4-12份、柴胡2-6份、五味子5-15份、白寇1.5-4.5份、陈皮2.5-7.5份、太子参5-15份。本发明优点在于：提出了理虚、养阴而解毒的基本治法，从脾肾着手，熔清热解毒、理气活血、健脾和胃，滋养肝肾等法于一炉；方药配伍严格遵循中医传统理论，还参照了验方经方的优化配置，组方严谨新颖；临床和实验研究结果表明本发明对慢性肝病有确切的治疗效果，成本较低，无毒副作用、疗程短、显效快、治愈率高，愈后基本不复发。

Description

一种用于治疗慢性肝病的药物组合物

技术领域

本发明涉及中药领域，具体地说，是一种用于治疗慢性肝病的药物组合物。

背景技术

慢性肝病是危害人体健康的常见、多发疾病。给整个社会和家庭增加了沉重的负担。多年来，不断涌现出新的抗病毒药物都存在药费昂贵、毒副作用及长期疗效不满意等缺点。因此，发挥中医药特色，寻求新的有效药物，具有重大的社会效益和经济效益。

中国专利文献CN101700283A公开了一种治疗慢性乙型肝炎的药物，由小檗、三七草、凤丫蕨、青葙子、瓜子金、大血藤、猕猴桃根等中草药组成，用于治疗慢性乙型肝炎，患者自觉症状及肝功能恢复较快，乙肝抗原转阴率可达30%。中国专利文献CN1248717C公开了一种黄萱益肝散及其制备方法，由土大黄、萱草、千里光、猕猴桃、红土茯苓、蔷薇花、獐牙菜、杏叶防风、南五味子、丹参、甘草11味中草药配制而成，具有清热解毒、疏肝利胆、健脾化湿、活血化瘀等功效，治疗慢性乙肝的有效率达到94.8%，亦具有较强的抗肝纤维化的作用。中国专利文献CN100518800C公开了一种用于治疗乙型肝炎的药物组合物，由猕猴桃根、溪黄草、黄芪、野生黑蚂蚁、十大功劳、五指毛桃根、抱石莲、薏苡仁、生山楂和大枣制成，主治乙型肝炎，具有无毒副作用、疗程短、显效快、治愈率高等特点。目前临床上用于治疗慢性肝病的中成药均有一定的疗效，但也存在一些问题，如有些药物起效慢，药味较多，不便于制备使用，效果不十分明显，服用时间长，疗效不稳定等等。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种用于治疗慢性肝病的药物组合物。

本发明的再一的目的是，提供一种用于治疗慢性肝病的药物组合物的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种用于治疗慢性肝病的药物组合物，所述的药物组合物由以下重量份的原料药制成：猕猴桃汁20-60份、丹参10-30份、白术5-15份、淫羊藿4-12份、茯苓4-12份、柴胡2-6份、五味子5-15份、白寇1.5-4.5份、陈皮2.5-7.5份、太子参5-15份。

所述的药物组合物由以下重量份的原料药制成：猕猴桃汁20-40份、丹参10-20份、白术5-10份、淫羊藿4-8份、茯苓4-8份、柴胡2-4份、五味子5-10份、白寇1.5-3份、陈皮2.5-5份、太子参5-10份。

所述的药物组合物由以下重量份的原料药制成：猕猴桃汁20份、丹参10份、白术5份、淫羊藿4份、茯苓4份、柴胡2份、五味子5份、白寇1.5份、陈皮2.5份、太子参5份。

所述的药物组合物的制备方法包括以下步骤：

（1）将五味子、柴胡、白寇、陈皮、白术五味放入蒸馏锅内，加三倍重量的水进行蒸馏，取蒸馏挥发油溶液，另器密封保存备用；将蒸馏后的药渣加水，煎煮一小时，静置十小时后过滤取汁，收装待浓缩；

（2）丹参、童参、淫羊藿、茯苓、四味放入煎煮锅内，加水煮两次，保持沸腾一小时后，待自然冷却再过滤取汁，合并两次煎液，静置六小时后再过滤取汁，收装待混合制作；

（3）将步骤（1）和（2）的过滤液混合采取低温减压浓缩法，浓缩至比重为1.1的液体后加入白砂糖煮沸后溶解，浓缩液与白砂糖的重量比30/10，过滤，滤液与猕猴桃汁及步骤（1）的蒸馏挥发油溶液混合，滤液与猕猴桃汁的重量比20/10，充分搅拌均匀后进行灌装。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：所述的药物组合物在制备治疗慢性肝病的药物中的应用。

所述的慢性肝病是慢性乙型肝炎。

所述的慢性肝病是肝纤维化。

本发明优点在于：

1、本发明提出了理虚、养阴而解毒的基本治法，从脾肾着手，熔清热解毒、理气活血、健脾和胃，滋养肝肾等法于一炉，组成复方，有别于文献报道的单纯清热解毒、活血祛湿及益气养阴等治法；

2、本发明的方药配伍严格遵循中医传统理论，又体现了西医辨病、中医辨证相结合的现代理念，还参照了验方经方的优化配置，组方严谨新颖；

3、临床和实验研究结果表明本发明对慢性肝病有确切的治疗效果，成本较低，无毒副作用、疗程短、显效快、治愈率高，愈后基本不复发。

附图说明

附图1是空白组肝细胞的电镜照片（EM×4000）。

附图2是模型组肝细胞的电镜照片（EM×3150）。

附图3是大剂量组肝细胞的电镜照片（EM×3150）。

具体实施方式

下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

一种用于治疗慢性肝病的药物组合物，所述的药物组合物由以下重量份的原料药制成：猕猴桃汁20-60份、丹参10-30份、白术5-15份、淫羊藿4-12份、茯苓4-12份、柴胡2-6份、五味子5-15份、白寇1.5-4.5份、陈皮2.5-7.5份、太子参5-15份。所述的药物组合物可用于治疗慢性乙型肝炎、肝纤维化等慢性肝病。

实施例1 药物组合物一

猕猴桃汁20份、丹参30份、白术5份、淫羊藿12份、茯苓4份、柴胡6份、五味子5份、白寇4.5份、陈皮2.5份、太子参15份。

实施例2 药物组合物二

猕猴桃汁24份、丹参28份、白术6份、淫羊藿11份、茯苓5份、柴胡5份、五味子6份、白寇4份、陈皮3份、太子参14份。

实施例3 药物组合物三

猕猴桃汁28份、丹参26份、白术7份、淫羊藿10份、茯苓6份、柴胡4份、五味子7份、白寇3.5份、陈皮3.5份、太子参13份。

实施例4 药物组合物四

猕猴桃汁32份、丹参24份、白术8份、淫羊藿9份、茯苓7份、柴胡3份、五味子8份、白寇3份、陈皮4份、太子参12份。

实施例5 药物组合物五

猕猴桃汁36份、丹参22份、白术9份、淫羊藿8份、茯苓8份、柴胡2份、五味子9份、白寇2.5份、陈皮4.5份、太子参11份。

实施例6 药物组合物六

猕猴桃汁40份、丹参20份、白术10份、淫羊藿7份、茯苓9份、柴胡3份、五味子10份、白寇2份、陈皮5份、太子参10份。

实施例7 药物组合物七

猕猴桃汁44份、丹参18份、白术11份、淫羊藿6份、茯苓10份、柴胡4份、五味子11份、白寇1.5份、陈皮5.5份、太子参9份。

实施例8 药物组合物八

猕猴桃汁48份、丹参16份、白术12份、淫羊藿5份、茯苓11份、柴胡5份、五味子12份、白寇2份、陈皮6份、太子参8份。

实施例9 药物组合物九

猕猴桃汁52份、丹参14份、白术13份、淫羊藿4份、茯苓12份、柴胡6份、五味子13份、白寇2.5份、陈皮6.5份、太子参7份。

实施例10 药物组合物十

猕猴桃汁56份、丹参12份、白术14份、淫羊藿6份、茯苓8份、柴胡2份、五味子14份、白寇3份、陈皮7份、太子参6份。

实施例11 药物组合物十一

猕猴桃汁60份、丹参10份、白术15份、淫羊藿8份、茯苓6份、柴胡4份、五味子15份、白寇3.5份、陈皮7.5份、太子参5份。

实施例12 药物组合物十二

猕猴桃汁20份、丹参10份、白术5份、淫羊藿4份、茯苓4份、柴胡2份、五味子5份、白寇1.5份、陈皮2.5份、太子参5份。

实施例13 药物组合物汤剂的制备

按照实施例1-12任一所述的比例称取原料药，其中丹参、白术、淫羊藿、茯苓、柴胡、五味子、白寇、陈皮、太子参常规方法煎煮，煎煮后加入猕猴桃汁。

实施例14 药物组合物糖浆剂的制备

实施例16 本发明的药物组合物治疗慢性乙型肝炎临床研究

1.临床资料

所有病例均来自门诊和病房，诊断标准依据1990年5月上海第六次全国病毒性肝炎会议讨论修订的诊断标准。对符合标准的病例，采取连续序贯奇偶取例、随机分组的对照法。其中观察组男69例、女29例，对照组男67例女31例。观察组最大年龄61岁，最小年龄3岁，平均31岁，13岁以下7例；对照组最大年龄50岁，最小年龄4岁，平均33.4岁，13岁以下6例。观察组病程最长达16年，平均病程86.8个月；对照组病程最长达15年、平均病程33.9个月。慢性迁延性肝炎，观察组67例，对照组68例；慢性活动性肝炎，观察组31例，对照组30例。

2.研究方法

观察组：服用本发明的药物组合物，按照实施例12和13所述的比例和方法制备，每日3次。对照组：服用复方树舌片。3个月为1疗程。凡作为观察的病例，均不另服其他肝炎药物。

观察项目为丙氨酸转氨酶(ALT)，用赖氏单位；天门冬氨酸转氨酶(AST)，用金氏单位血清白蛋白(A)、球蛋白(G)，血清胆红素(SB)。治疗前记录症状、体征、肝功能损害疗程结束，观察症状、体征变化。连续复查3次肝功能，进行统计分析。

3.疗效标准及结果

按照中国中医药学会肝病专业委员会1991年天津会议制定的病毒性肝炎中医疗效判定标准(试行)判定疗效。结果，慢迁肝观察组67例，临床基本治愈18例、显效28例、好转14例、无效7例，总有效率为89.5%；对照组68例，临床基本治愈10例、显效14例、好转23例、无效21例，总有效率为89.2%。总有效率两组间差异显著(p<0.05)。慢活肝观察组31例，临床基本治愈5例、显效1l例、好转10例、无效5例，总有效率为83.9%；对照组30例，临床基本治愈2例、显效3例；好转10例、无效15例，总有效率为50%。总有效率两组间差异显著(p<0.01)。

本组196例，治疗前丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)均异常。治疗后ALT恢复正常者，观察组88例，对照组62例，两组间差异显著(p<0.01)；两组AST恢复正常的病例与ALT恢复正常的例数相等，差异亦显著(p<0.01)。治疗前观察组有66例血清胆红素(SB)异常，治疗后60例恢复正常；对照组治疗前有63例SB异常，治疗后40例恢复正常。两组间差异显著(p<0.05)。观察组治疗后无论慢迁肝还是慢活肝，白蛋白(A)均明显上升，球蛋白(G)均明显下降，组间差异显著(p<0.01)。具体数据见表1。

表1 观察组与对照组治疗前后肝功能等的变化

注，* p<0.05，** p<0.01。

4.讨论

慢性乙型肝炎多由急性期转化而来，中医认为其病理变化颇为复杂，是湿热疫毒羁留于肝，累及脾肾，进一步损伤气血阴阳、瘀毒结滞壅阻所致，邪踞正虚是病变的基础。西医认为其发病机理也是十分复杂的，既有乙肝病毒的作用，又有体内免疫功能的失调；既有肝脏本身的损害和功能失调，又有肝外多脏器的损害和功能失调。因此，在治疗方药的组合上既要以传统中医理论为基础，又要参照西医辨病的观点。鉴于诸多因素的复杂关系，本发明的药物组合物以猕猴桃为主药清热解毒、活血通络、养阴利湿。《本草纲目》称其“酸甘寒无毒，入肝脾肾心肺经，止暴渴解烦热，压丹石下石淋，调中下气”。据化学分析，本发明的药物组合物含猕猴桃碱和丰富的维生素C等；药理研究其有消炎抗毒、扩张血管、改善血流量、增强免疫功能的作用。配柴胡、丹参、太子参等疏肝活血、益气化湿等品，诸药共同发挥清热解毒、理气活血、健脾化湿、滋养肝肾、燮理阴阳的功能，达到祛邪安正的目的。因此本发明是补虚解毒之剂，具有整体治疗的意义。

ALT、AST是肝细胞损害的敏感性指标，任何原因引起的肝细胞损害均可使其升高。治疗后观察组ALT、AST 的恢复正常率，慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎分别为91%、88%，明显优于对照组的67%和60%，说明本发明的药物组合物具有较好的保护肝细胞、降低转氨酶的作用。

实施例17 本发明的药物组合物抗大鼠肝纤维化的实验研究

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验动物：Wistar大鼠72只，雌雄各半，体重180~210g，郧阳医学院实验动物中心提供。

1.1.2 主要试剂：CCl₄分析纯，天津市化学试剂二厂出品，批号000909。橄榄油化学纯由中国医药上海化学试剂公司出品，批号F0001008。HA、LM、PCⅢ试剂盒由上海海军医学研究所出品，批号均为20021001。

1.1.3 药物：本发明的药物组合物，按照实施例12和14所述的比例和方法制备。秋水仙碱由西双版纳制药厂出品，批号020425。胆固醇由武汉亚法公司提供，批号020510。Hyp标准品由上海康达氨基酸厂出品。

1.2 方法

1.2.1 动物饲养：整个实验过程除空白组外均给予20％猪油加0.5％胆固醇的玉米粉，饮10％的乙醇，空白组每日给予正常饮食，自由饮水。

1.2.2 造模方法：参照文献(详见：汪谦编著.现代医学实验方法.北京:人民卫生出版社, 1997, 941～942.)略加改进，除空白组外，其余各组均采用四氯化碳高脂高胆固醇低蛋白等复合因素制造大鼠肝纤维化模型。剂量按体重计，首次大腿皮下注射CCl₄ 5ml/kg，以后每周2次皮下注射40% CCl₄的橄榄油3ml/kg，共6周。

1.2.3 动物分组及用药：将实验大鼠随机分为空白组、模型组、秋水仙碱组、本发明大、中、小剂量组，分别灌胃给药。剂量按体重计，秋水仙碱组每日0.1ml/kg，本发明大、中、小剂量组分别为每日20ml/kg、10ml/kg、5ml/kg。

1.2.4 标本取材及检测方法：实验第6周末，将大鼠以2％戊巴比妥钠麻醉后心脏取血，采用放免法，测定血清学指标HA、LM、PCⅢ。各组随机取2只大鼠解剖，右肝组织用于Hyp测定，采用许志勤法（详见：许志勤，高兴兰. 组织羟脯氨酸测定方法的改进. 解放军预防医学杂志，1990，8(1)：40-42）；左肝组织同一部位切取组织块，其中一部分用10％福尔马林液固定，HE染色制片用光镜观察；另取部分肝组织切成小块，每块1mm×1mm×lmm，用2.5％戊二醛固定后即送同济医科大学电镜室，进行后固定，包埋切片，用德国OPTON EM 10C型透射电子显微镜观察并照相。

1.2.5 统计学处理：计量资料用F分析，两两比较用q检验。

2 结果

2.1 死亡率

试验进行到第6周时，空白组、模型组、秋水仙碱组、本发明大、中、小剂量组大鼠分别死亡2只、5只、3只、3只、4只、5只，死亡率分别为16.7％、41.7％、25.0％、25.0％、33.3％、41.7％。

2.2 血清HA、PCⅢ、LM、肝组织Hyp的变化

详见表2。空白组、秋水仙碱组、本发明大、中、小剂量组HA、PCⅢ、LM、Hyp值均低于模型组(P<0.01)，秋水仙碱组、本发明大剂量组的HA、PCⅢ、LM、Hyp值差异无显著性意义(P>0.05)，本发明大剂量组的HA、PCⅢ、LM、Hyp值均低于中、小剂量组(P<0.01)。提示：本发明大剂量组降低HA、PCⅢ、LM、Hyp的效果优于中、小剂量组，并与秋水仙碱组的效果相近。

表2 本发明对大鼠血清HA、LM、PCⅢ及肝组织Hyp的影响(

±s)

注：与模型组比较，**P<0.0l；与秋水仙碱组比较，^△△p<0.0l，^△p<0.05；与大剂量组比较，^##P<0.0l，^#P<0.05。

2.3 肝组织病理变化

2.3.1 光镜下形态变化

空白组：肝小叶结构完整，肝板以中央静脉为中心呈条索状向四周放射样排列，无胶原纤维增生，无肝细胞变性、坏死。模型组：肝细胞脂肪变性部分呈气球样变，炎性细胞浸润明显，肝小叶失去正常结构，肝细胞索排列紊乱，汇管区胶原纤维增生明显，尚无假小叶形成。秋水仙碱组：肝细胞脂肪变性，炎性细胞浸润。大剂量组：肝细胞脂肪变性及炎性细胞浸润的程度比模型组明显减轻。

2.3.2 电镜下细胞结构变化

空白组见肝细胞呈多面体，细胞核正常，胞浆内有散布的核糖体，有分布规律的内质网，线粒体呈圆形或椭圆形，毛细胆管两侧可见连接复合体，肝窦大小正常，窦内皮无肿胀，贮脂细胞、枯否氏细胞和成纤维母细胞均无增生现象，如图1。模型组可见肝细胞核固缩、变形、核膜模糊不清，线粒体肿胀、结构模糊、嵴减少，内质网溶解，胞浆内有大量脂滴，Disse间隙增宽，贮脂细胞、枯否氏细胞和成纤维母细胞增生，如图2。秋水仙碱组可见肝细胞核基本正常，窦内皮细胞肿胀，枯否氏细胞增生。大剂量组见肝细胞及细胞核接近正常组(即空白组)，线粒体肿胀，肝细胞内散在少量脂滴，如图3。中剂量组见肝窦内有少量纤维母细胞，窦内皮细胞变性，脂滴量多且分布不均匀。小剂量组可见肝细胞内大量脂滴，窦周少量纤维母细胞增生。

3 讨论

中医无“肝纤维化”一词，根据临床症状、体征肝纤维化可归属于祖国医学“痰瘕积聚”、“胁痛”等范畴。其主要病机特点为肝脾肾三脏功能失调，气滞血瘀损伤肝络，治疗上应以活血化瘀，理气健脾益肾为原则。本发明的药物组合物是根据长期的临床观察总结出的有效复合方剂，由猕猴桃、丹参、柴胡、五味子、太子参组成，具有清热解毒、理气活血、健脾化湿、滋养肝肾、燮理阴阳的功效。

本发明中肝组织羟脯氨酸定量是评价胶原蛋白含量和肝纤维化程度的一个重要指标。HA、PCⅢ、LM是反映肝纤维化的血清指标，肝组织Hyp含量明显减少，血清肝纤维化指标HA、PCⅢ、LM也明显下降，证明本发明的药物组合物有较好的抑制胶原蛋白合成，促进胶原蛋白降解的作用。本发明以CCl₄复合因素造模，其光镜和电镜完全符合肝纤维化的病理改变，按治疗肝纤维化实验研究方法，在形成CCl₄复合因素肝纤维化大鼠模型的同时，给予本发明的药物组合物治疗42天后肝细胞结构完整，细胞变性、坏死及炎症细胞浸润程度均明显减轻，无明显纤维组织增生。肝细胞器如线粒体、内质网大多能维持正常形态结构，贮脂细胞和成纤维母细胞数量减少，胶原纤维数量减少。

实验结果表明，本发明的药物组合物对肝纤维化有明显的治疗作用。其治疗作用机制可能为：①抗肝损伤作用。②调整机体免疫功能；③抑制胶原纤维合成，促进胶原纤维降解；④改善肝组织病理。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种用于治疗慢性肝病的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由以下重量份的原料药制成：猕猴桃汁20-60份、丹参10-30份、白术5-15份、淫羊藿4-12份、茯苓4-12份、柴胡2-6份、五味子5-15份、白寇1.5-4.5份、陈皮2.5-7.5份、太子参5-15份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由以下重量份的原料药制成：猕猴桃汁20-40份、丹参10-20份、白术5-10份、淫羊藿4-8份、茯苓4-8份、柴胡2-4份、五味子5-10份、白寇1.5-3份、陈皮2.5-5份、太子参5-10份。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由以下重量份的原料药制成：猕猴桃汁20份、丹参10份、白术5份、淫羊藿4份、茯苓4份、柴胡2份、五味子5份、白寇1.5份、陈皮2.5份、太子参5份。

4.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的制备方法包括以下步骤：

5.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物在制备治疗慢性肝病的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的慢性肝病是慢性乙型肝炎。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的慢性肝病是肝纤维化。