CN102757387A - 一种英加韦林的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种英加韦林的合成方法,包括以下步骤:组胺或组胺盐在碱性环境中保护伯氨基得到通式(II)化合物;通式(II)化合物在碱性环境中保护咪唑环上的亚氨基R2得到通式(III)化合物;C、通式(III)化合物脱去伯胺保护基R1得到通式(IV)化合物;D、通式(IV)化合物与戊二酸酐反应生成通式(V)化合物;E、通式(V)化合物脱去R2,生成英加韦林。本发明构思巧妙、流程简单,能有效提高合成英加韦林的收率以及纯度。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域,涉及一种英加韦林的合成方法。
背景技术
英加韦林(ingavirin,化学名:5-((2-(1氢-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸),是针对流感病毒,腺病毒感染的有效药物。英加韦林为抗A型流感病毒新药以及肿瘤化疗的辅助用药,无致突变、致癌、生殖毒性等副作用,无镇静作用,不会对精神运动产生影响,可在各种专业人士中使用。
申请号为WO9901103的专利申请中首次提到了化合物5-((2-(1氢-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸),即英加韦林,对病毒有较好的效果。文献T. A. Kromova, G. A. Zheltukhina. Pharmaceutical Chemistry Journal. Vol. 39, No. 3, 2005报道了英加韦林的合成方法:以组胺二盐酸盐为原料,DMF为溶剂,与戊二酸酐反应得到英加韦林。该方法得到的英加韦林纯度不高,不能通过纯化得到高纯度药用英加韦林。通过直接对组胺进行重结晶,能够除去有关的杂质,但是其收率较低,约50%,而且要重结晶两次,工业化的成本大大提高。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足,提供一种英加韦林的合成方法。该合成方法构思巧妙、流程简单,能有效提高合成英加韦林的收率以及纯度。
为实现上述目的,本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种英加韦林的合成方法,包括以下步骤:
A、组胺或组胺盐在碱性环境中与N保护剂X反应得到通式(II)化合物
;
B、通式(II)化合物在碱性环境中与N保护剂Y反应得到通式(III)化合物
C、通式(III)化合物脱去伯胺保护基R1得到通式(IV)化合物
D、通式(IV)化合物与戊二酸酐反应生成通式(V)化合物;
;
E、通式(V)化合物脱去R2,生成英加韦林
。
作为优选方式,所述步骤A中,R1为乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苄基、取代苄基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或三氯甲磺酸基。
作为优选方式,所述步骤A中,N保护剂X选自乙酰氯、醋酐、三氟醋酐、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氯醋酐、三氯乙酸乙酯、三氯乙酸甲酯、苄基溴、苄基氯、取代苄基溴、取代苄基氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯甲磺酰氯或三氯甲磺酸酐。
作为优选方式,所述步骤A中,组胺或组胺盐与N保护剂X的投料摩尔数比为:1:0.7~5。
作为优选方式,所述步骤A中,反应温度为-40℃~100℃。
作为优选方式,所述步骤A中,所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、DMAP、DBU、吗啉、N-甲基吗啉或四氢吡咯中一种或多种。
作为优选方式,所述步骤A中,所用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中一种或多种。
作为优选方式,所述步骤A中,所用的碱与组胺或组胺盐的摩尔比例为:1~10:1。
作为优选方式,所述步骤B中,N保护剂Y选自苄基溴、苄基氯、取代苄基溴、取代苄基氯、二苯甲基溴、二苯甲基氯、取代二苯甲基溴、取代二苯甲基氯、三苯基氯甲烷、三苯基溴甲烷、取代三苯基氯甲烷或取代三苯基溴甲烷。
作为优选方式,所述步骤B中,N保护剂Y与通式(II)化合物的摩尔比为:0.5~5:1。
作为优选方式,所述步骤B中,R2为苄基、取代苄基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基或取代三苯甲基。
进一步优选,所述取代苄基、取代二苯甲基、取代三苯甲基中取代基为硝基、卤素或C1-C3烃基中一种或多种。
作为优选方式,所述步骤B中,所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、DMAP或DBU中一种或多种。
作为优选方式,所述步骤B中,所用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中一种或多种。
作为优选方式,所述步骤B中,所用的碱与通式(II)化合物的摩尔数比为:1~10:1。
作为优选方式,所述步骤C中,脱去R1的方法为氢解、碱脱或酸解。
进一步优选,所述碱脱方法中所用的碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
进一步优选,所述碱脱方法中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
进一步优选,所述碱脱方法中所用的碱与通式(III)化合物的摩尔数比为:1~20:1。
进一步优选,所述酸解方法中,所用的酸为三氟醋酸、三氯醋酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。无机酸优选盐酸、硫酸、硫酸氢钠(或钾)、磷酸、磷酸二氢钠(或钾)、氯酸、高氯酸;
进一步优选,所述酸解方法中,所用的酸为盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氯酸或高氯酸。
进一步优选,所述酸解方法中,所用的酸与通式(III)化合物的摩尔数比为:1~20:1。
作为优选方式,所述步骤D中,通式(IV)化合物与戊二酸酐的摩尔数比为:1:0.5~10。
作为优选方式,所述步骤D中,反应温度为-40℃至溶剂回流。
作为优选方式,所述步骤E中,脱去R2的方法为氢解或酸解。
进一步优选,所述酸解方法中,所用的酸为三氟醋酸、三氯醋酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
进一步优选,所述酸解方法中,所用的酸为盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氯酸或高氯酸。
进一步优选,所述酸解方法中,所用的酸与化合物V的摩尔数比为:1~50:1。
进一步优选,所述酸解方法中,酸解完全后,控制反应液pH范围为5~10。
作为优选方式,所述步骤E中,反应温度为-40℃至溶剂回流。
原理上看:组胺本身不太稳定,在光和氧的存在下很容易被氧化,碱性环境中更不稳定,所以由于其不稳定性,一步法合成的终产品杂质含量较大,为纯化带来难度,所以收率较低。本发明方法,实质上是在合成终产品之前对原料的纯化,由于每一个步骤产品与原料的物理和化学性质相差很大,在后处理过程中就可以除去杂质,故最后合成的产品纯度就比较高,纯化也容易,所以收率比较高。
发明人对英加韦林的合成方法进行了大量的实验和研究,最终惊奇的发现,当采用本发明所记载的技术方案时,产品纯度和收率均达到了很大的提高。本合成方法,最为一个整体,每一步都是不能随意调换的,每个参数、反应物都不能随意改变。
本发明的有益效果在于:本发明构思巧妙、流程简单,构思巧妙、流程简单,能有效提高合成英加韦林的收率以及纯度。
说明书附图
图1为本发明英加韦林HPLC图谱。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征,或公开的所有方法或过程中的步骤,除了互相排斥的特征和/或步骤以外,均可以以任何方式组合。
对比例:取0.366g(3.3mmoL)组胺,加入到5mLDMF中,于搅拌下加入0.376g(3.3mmoL)戊二酸酐,于20℃下搅拌23h,过滤,收集滤饼,用2mL水重结晶,得到0.51g英加韦林。HPLC检测其纯度为95.25%,里面含组胺峰,约为4%,m.p.187-189℃。
实施例1:化合物III(R1=COCF3,R2=三苯甲基)的合成
将5g盐酸组胺加入到50ml甲醇中,于冰浴下,加入三乙胺7.5ml,加毕,固体溶解,加入三氟乙酸乙酯,转至室温搅拌3~5h,反应完全后,将反应液旋干得白色固体,加入二氯甲烷50ml,白色固体部分溶解,加入7.5ml三乙胺,于冰浴下加入三苯基氯甲烷,转至室温搅拌8~24h,反应完全,向反应液中加入碳酸氢钠溶液,有固体析出,再加入二氯甲烷,固体溶解,分出有机层,水洗3次,无水硫酸钠干燥,浓缩得类白色固体11.29g,收率:87.5%。
实施例2:化合物IV(R2=三苯甲基)的合成
将1g原料加入到甲醇中,原料未完全溶解,于冰浴下滴加4N氢氧化钠,转至30℃~80℃,反应5~24h后,将反应液旋干,加入适量水和二氯甲烷,搅拌30min,分出二氯甲烷层,水层再萃取2次,合并二氯甲烷层,水洗2次,无水硫酸钠干燥,浓缩得棕色油状物0.8g。
实施例3:化合物V(R2=三苯甲基)的合成
将0.8g化合物IV(R2=三苯甲基)用乙腈溶解后,于冰浴下加入戊二酸酐,溶液浑浊,转至室温搅拌5~20h,后有白色固体析出,过滤,滤饼用乙腈洗涤3次,干燥,得白色固体985mg,收率93%。
实施例4:化合物I(英加韦林,R2=三苯甲基)的合成
将400mg化合物V(R2=三苯甲基)用二氯甲烷溶解后,加入三乙基硅烷,于冰浴下缓慢加入三氟醋酸,固体溶解,室温搅拌30min~24h,将反应液旋干,得淡黄色固体,加入二氯甲烷溶解,用三乙胺调pH5~11,搅拌,有固体析出,过滤得类白色固体185mg,即英加韦林,收率96%,HPLC纯度为99.92%,单个杂质小于0.1%,熔点:194.6~195.0℃。
实施例5:英加韦林(R2=三苯甲基)的合成
将500mg化合物V(R2=三苯甲基)用二氯甲烷溶解后,加入三乙基硅烷,于冰浴下缓慢加入三氯醋酸,固体溶解,室温搅拌30min~24h,将反应液旋干,得淡黄色固体,加入二氯甲烷溶解,用三乙胺调pH5~11,搅拌,有固体析出,过滤得类白色固体221mg,即英加韦林,收率92%,HPLC纯度为99.85%,单个杂质小于0.1%,熔点:194.4~194.8℃。
实施例6:化合物III(R1=COCF3,R2=二苯甲基)的合成
将5g盐酸组胺加入到50ml甲醇中,于冰浴下,加入三乙胺7.5ml,加毕,固体溶解,加入三氟乙酸乙酯,转至室温搅拌3~5h,反应完全后,将反应液旋干得白色固体,加入二氯甲烷50ml,白色固体部分溶解,加入7.5ml三乙胺,于冰浴下加入二苯基氯甲烷,转至室温搅拌8~24h,反应完全,向反应液中加入碳酸氢钠溶液,有固体析出,再加入二氯甲烷,固体溶解,分出有机层,水洗3次,无水硫酸钠干燥,浓缩得类白色固体8.11g,收率:80%。
实施例7:化合物IV(R2=二苯甲基)的合成
将3g原料加入到甲醇中,原料完全溶解,于冰浴下滴加4N氢氧化钠,转至30℃~80℃,反应5~24h后,将反应液旋干,加入适量水和二氯甲烷,搅拌30min,分出二氯甲烷层,水层再萃取2次,合并二氯甲烷层,水洗2次,无水硫酸钠干燥,浓缩得棕色油状物2.12g,收率:95%。
实施例8:化合物V(R2=二苯甲基)的合成
将2.12g化合物IV (R2=二苯甲基)用乙腈溶解后,于冰浴下加入戊二酸酐,溶液浑浊,转至室温搅拌5~20h,后有白色固体析出,过滤,滤饼用乙腈洗涤3次,干燥,得白色固体2.4g,收率80%。
实施例9:英加韦林(R2=二苯甲基)的合成
将1g化合物V(R2=二苯甲基)用二氯甲烷溶解后,加入三乙基硅烷,于冰浴下缓慢加入三氯醋酸,固体溶解,室温搅拌30min~24h,将反应液旋干,得淡黄色固体,加入二氯甲烷溶解,用三乙胺调pH5~11,搅拌,有固体析出,过滤得类白色固体1.1g,即英加韦林,收率79.7%,HPLC纯度为99.75%,单个杂质小于0.1%,熔点:194.1~194.7℃。
实施例10:英加韦林(R2=二苯甲基)的合成
将1g化合物V(R2=二苯甲基)用二氯甲烷溶解后,加入三乙基硅烷,于冰浴下缓慢加入三氯醋酸,固体溶解,室温搅拌30min~24h,将反应液旋干,得淡黄色固体,加入二氯甲烷溶解,用二乙胺调pH5~11,搅拌,有固体析出,过滤得类白色固体1.2g,即英加韦林,收率87%,HPLC纯度为99.81%,单个杂质小于0.1%,熔点:194.3~194.9℃。
从对比例和实施例的实验数据可以看出,本发明的收率和英加韦林的纯度均明显高于对比例,解决了本领域技术人员一直渴望解决的技术难题。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合,以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (30)
2.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤A中,R1为乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苄基、取代苄基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或三氯甲磺酸基。
3.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤A中,N保护剂X选自乙酰氯、醋酐、三氟醋酐、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氯醋酐、三氯乙酸乙酯、三氯乙酸甲酯、苄基溴、苄基氯、取代苄基溴、取代苄基氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯甲磺酰氯或三氯甲磺酸酐。
4.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤A中,组胺或组胺盐与N保护试剂X的投料摩尔数比为:1:0.7-5。
5.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤A中,反应温度为-40℃-100℃。
6.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤A中,所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、DMAP、DBU、吗啉、N-甲基吗啉或四氢吡咯中一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤A中,所用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中一种或多种。
8.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤A中,所用的碱与组胺或组胺盐的摩尔数比例为:1-10:1。
9.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤B中,N保护剂Y与通式(II)化合物的摩尔数比为:0.5-5:1。
10.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤B中,N保护剂Y选自苄基溴、苄基氯、取代苄基溴、取代苄基氯、二苯甲基溴、二苯甲基氯、取代二苯甲基溴、取代二苯甲基氯、三苯基氯甲烷、三苯基溴甲烷、取代三苯基氯甲烷或取代三苯基溴甲烷。
11.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤B中,R2为苄基、取代苄基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基或取代三苯甲基。
12.根据权利要求11所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述取代苄基、取代二苯甲基、取代三苯甲基中取代基为硝基、卤素或C1-C3烃基中一种或多种。
13.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤B中,所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、DMAP或DBU中一种或多种。
14.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤B中,所用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中一种或多种。
15.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤B中,所用的碱与通式(II)化合物的摩尔数比为:1-10:1。
16.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤C中,脱去R1的方法为氢解、碱脱或酸解。
17.根据权利要求16所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述碱脱方法中所用的碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
18.根据权利要求16所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述碱脱方法中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
19.根据权利要求16所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述碱脱方法中所用的碱与通式(III)化合物的摩尔数比为:1-20:1。
20.根据权利要求16所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述酸解方法中,所用的酸为三氟醋酸、三氯醋酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
21.根据权利要求16所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述酸解方法中,所用的酸为盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氯酸或高氯酸。
22.根据权利要求16所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述酸解方法中,所用的酸与通式(III)化合物的摩尔数比为:1-20:1。
23.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤D中,通式(IV)化合物与戊二酸酐的摩尔数比为:1:0.5-10。
24.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤D中,反应温度为-40℃至溶剂回流。
25.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤E中,脱去R2的方法为氢解或酸解。
26.根据权利要求25所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述酸解方法中,所用的酸为三氟醋酸、三氯醋酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
27.根据权利要求25所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述酸解方法中,所用的酸为盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氯酸或高氯酸。
28.根据权利要求25所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述酸解方法中,所用的酸与化合物V的摩尔数比为:1-50:1。
29.根据权利要求25所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述酸解方法中,酸解完全后,控制反应液pH范围为5-10。
30.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法,其特征在于:所述步骤E中,反应温度为-40℃至溶剂回流。
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CN102757387B (zh) | 2015-10-28 |
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