CN102757387A - 一种英加韦林的合成方法 - Google Patents

一种英加韦林的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102757387A
CN102757387A CN2012102290762A CN201210229076A CN102757387A CN 102757387 A CN102757387 A CN 102757387A CN 2012102290762 A CN2012102290762 A CN 2012102290762A CN 201210229076 A CN201210229076 A CN 201210229076A CN 102757387 A CN102757387 A CN 102757387A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
jiaweilin
ying
compound
compound method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012102290762A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102757387B (zh
Inventor
吴勇
朱义
海俐
刘威加
余永国
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Baili Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Baili Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Baili Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sichuan Baili Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201210229076.2A priority Critical patent/CN102757387B/zh
Publication of CN102757387A publication Critical patent/CN102757387A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102757387B publication Critical patent/CN102757387B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种英加韦林的合成方法，包括以下步骤：组胺或组胺盐在碱性环境中保护伯氨基得到通式（II）化合物；通式（II）化合物在碱性环境中保护咪唑环上的亚氨基R2得到通式（III）化合物；C、通式（III）化合物脱去伯胺保护基R1得到通式（IV）化合物；D、通式（IV）化合物与戊二酸酐反应生成通式(V)化合物；E、通式(V)化合物脱去R2，生成英加韦林。本发明构思巧妙、流程简单，能有效提高合成英加韦林的收率以及纯度。

Description

一种英加韦林的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种英加韦林的合成方法。
背景技术
英加韦林(ingavirin，化学名：5-((2-(1氢-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸)，是针对流感病毒，腺病毒感染的有效药物。英加韦林为抗A型流感病毒新药以及肿瘤化疗的辅助用药，无致突变、致癌、生殖毒性等副作用，无镇静作用，不会对精神运动产生影响，可在各种专业人士中使用。
申请号为WO9901103的专利申请中首次提到了化合物5-((2-(1氢-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸)，即英加韦林，对病毒有较好的效果。文献T. A. Kromova, G. A. Zheltukhina. Pharmaceutical Chemistry Journal. Vol. 39, No. 3, 2005报道了英加韦林的合成方法：以组胺二盐酸盐为原料，DMF为溶剂，与戊二酸酐反应得到英加韦林。该方法得到的英加韦林纯度不高，不能通过纯化得到高纯度药用英加韦林。通过直接对组胺进行重结晶，能够除去有关的杂质，但是其收率较低，约50%，而且要重结晶两次，工业化的成本大大提高。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种英加韦林的合成方法。该合成方法构思巧妙、流程简单，能有效提高合成英加韦林的收率以及纯度。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种英加韦林的合成方法，包括以下步骤：
A、组胺或组胺盐在碱性环境中与N保护剂X反应得到通式（II）化合物
；
B、通式（II）化合物在碱性环境中与N保护剂Y反应得到通式（III）化合物
Figure 2012102290762100002DEST_PATH_IMAGE004
；
C、通式（III）化合物脱去伯胺保护基R1得到通式（IV）化合物
Figure 2012102290762100002DEST_PATH_IMAGE006
；
D、通式（IV）化合物与戊二酸酐反应生成通式(V)化合物；
；
E、通式(V)化合物脱去R2，生成英加韦林
。
作为优选方式，所述步骤A中，R1为乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苄基、取代苄基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或三氯甲磺酸基。
作为优选方式，所述步骤A中，N保护剂X选自乙酰氯、醋酐、三氟醋酐、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氯醋酐、三氯乙酸乙酯、三氯乙酸甲酯、苄基溴、苄基氯、取代苄基溴、取代苄基氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯甲磺酰氯或三氯甲磺酸酐。
作为优选方式，所述步骤A中，组胺或组胺盐与N保护剂X的投料摩尔数比为：1:0.7~5。
作为优选方式，所述步骤A中，反应温度为-40℃~100℃。
作为优选方式，所述步骤A中，所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、DMAP、DBU、吗啉、N-甲基吗啉或四氢吡咯中一种或多种。
作为优选方式，所述步骤A中，所用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中一种或多种。
作为优选方式，所述步骤A中，所用的碱与组胺或组胺盐的摩尔比例为：1~10:1。
作为优选方式，所述步骤B中，N保护剂Y选自苄基溴、苄基氯、取代苄基溴、取代苄基氯、二苯甲基溴、二苯甲基氯、取代二苯甲基溴、取代二苯甲基氯、三苯基氯甲烷、三苯基溴甲烷、取代三苯基氯甲烷或取代三苯基溴甲烷。
作为优选方式，所述步骤B中，N保护剂Y与通式（II）化合物的摩尔比为：0.5~5:1。
作为优选方式，所述步骤B中，R2为苄基、取代苄基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基或取代三苯甲基。
进一步优选，所述取代苄基、取代二苯甲基、取代三苯甲基中取代基为硝基、卤素或C1-C3烃基中一种或多种。
作为优选方式，所述步骤B中，所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、DMAP或DBU中一种或多种。
作为优选方式，所述步骤B中，所用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中一种或多种。
作为优选方式，所述步骤B中，所用的碱与通式（II）化合物的摩尔数比为：1~10:1。
作为优选方式，所述步骤C中，脱去R1的方法为氢解、碱脱或酸解。
进一步优选，所述碱脱方法中所用的碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
进一步优选，所述碱脱方法中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
进一步优选，所述碱脱方法中所用的碱与通式（III）化合物的摩尔数比为：1~20:1。
进一步优选，所述酸解方法中，所用的酸为三氟醋酸、三氯醋酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。无机酸优选盐酸、硫酸、硫酸氢钠（或钾）、磷酸、磷酸二氢钠（或钾）、氯酸、高氯酸；
进一步优选，所述酸解方法中，所用的酸为盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氯酸或高氯酸。
进一步优选，所述酸解方法中，所用的酸与通式（III）化合物的摩尔数比为：1~20:1。
作为优选方式，所述步骤D中，通式（IV）化合物与戊二酸酐的摩尔数比为：1:0.5~10。
作为优选方式，所述步骤D中，反应温度为-40℃至溶剂回流。
作为优选方式，所述步骤E中，脱去R2的方法为氢解或酸解。
进一步优选，所述酸解方法中，所用的酸为三氟醋酸、三氯醋酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
进一步优选，所述酸解方法中，所用的酸为盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氯酸或高氯酸。
进一步优选，所述酸解方法中，所用的酸与化合物V的摩尔数比为：1~50:1。
进一步优选，所述酸解方法中，酸解完全后，控制反应液pH范围为5~10。
作为优选方式，所述步骤E中，反应温度为-40℃至溶剂回流。
原理上看：组胺本身不太稳定，在光和氧的存在下很容易被氧化，碱性环境中更不稳定，所以由于其不稳定性，一步法合成的终产品杂质含量较大，为纯化带来难度，所以收率较低。本发明方法，实质上是在合成终产品之前对原料的纯化，由于每一个步骤产品与原料的物理和化学性质相差很大，在后处理过程中就可以除去杂质，故最后合成的产品纯度就比较高，纯化也容易，所以收率比较高。
发明人对英加韦林的合成方法进行了大量的实验和研究，最终惊奇的发现，当采用本发明所记载的技术方案时，产品纯度和收率均达到了很大的提高。本合成方法，最为一个整体，每一步都是不能随意调换的，每个参数、反应物都不能随意改变。
本发明的有益效果在于：本发明构思巧妙、流程简单，构思巧妙、流程简单，能有效提高合成英加韦林的收率以及纯度。
说明书附图
图1为本发明英加韦林HPLC图谱。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
对比例：取0.366g（3.3mmoL）组胺，加入到5mLDMF中，于搅拌下加入0.376g(3.3mmoL)戊二酸酐，于20℃下搅拌23h，过滤，收集滤饼，用2mL水重结晶，得到0.51g英加韦林。HPLC检测其纯度为95.25%，里面含组胺峰，约为4%，m.p.187-189℃。
实施例1：化合物III（R1=COCF3，R2=三苯甲基）的合成
Figure 2012102290762100002DEST_PATH_IMAGE012
将5g盐酸组胺加入到50ml甲醇中，于冰浴下，加入三乙胺7.5ml，加毕，固体溶解，加入三氟乙酸乙酯，转至室温搅拌3~5h，反应完全后，将反应液旋干得白色固体，加入二氯甲烷50ml，白色固体部分溶解，加入7.5ml三乙胺，于冰浴下加入三苯基氯甲烷，转至室温搅拌8~24h，反应完全，向反应液中加入碳酸氢钠溶液，有固体析出，再加入二氯甲烷，固体溶解，分出有机层，水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩得类白色固体11.29g，收率：87.5%。
实施例2：化合物IV（R2=三苯甲基）的合成
Figure 762658DEST_PATH_IMAGE006
将1g原料加入到甲醇中，原料未完全溶解，于冰浴下滴加4N氢氧化钠，转至30℃~80℃，反应5~24h后，将反应液旋干，加入适量水和二氯甲烷，搅拌30min，分出二氯甲烷层，水层再萃取2次，合并二氯甲烷层，水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状物0.8g。
实施例3：化合物V（R2=三苯甲基）的合成
Figure 926835DEST_PATH_IMAGE008
将0.8g化合物IV（R2=三苯甲基）用乙腈溶解后，于冰浴下加入戊二酸酐，溶液浑浊，转至室温搅拌5~20h，后有白色固体析出，过滤，滤饼用乙腈洗涤3次，干燥，得白色固体985mg，收率93%。
实施例4：化合物I（英加韦林，R2=三苯甲基）的合成
将400mg化合物V(R2=三苯甲基）用二氯甲烷溶解后，加入三乙基硅烷，于冰浴下缓慢加入三氟醋酸，固体溶解，室温搅拌30min~24h，将反应液旋干，得淡黄色固体，加入二氯甲烷溶解，用三乙胺调pH5~11，搅拌，有固体析出，过滤得类白色固体185mg，即英加韦林，收率96%，HPLC纯度为99.92%，单个杂质小于0.1%，熔点：194.6~195.0℃。
实施例5：英加韦林(R2=三苯甲基）的合成
Figure 912295DEST_PATH_IMAGE010
将500mg化合物V(R2=三苯甲基）用二氯甲烷溶解后，加入三乙基硅烷，于冰浴下缓慢加入三氯醋酸，固体溶解，室温搅拌30min~24h，将反应液旋干，得淡黄色固体，加入二氯甲烷溶解，用三乙胺调pH5~11，搅拌，有固体析出，过滤得类白色固体221mg，即英加韦林，收率92%,HPLC纯度为99.85%，单个杂质小于0.1%，熔点：194.4~194.8℃。
实施例6：化合物III（R1=COCF3，R2=二苯甲基）的合成
Figure 441976DEST_PATH_IMAGE012
将5g盐酸组胺加入到50ml甲醇中，于冰浴下，加入三乙胺7.5ml，加毕，固体溶解，加入三氟乙酸乙酯，转至室温搅拌3~5h，反应完全后，将反应液旋干得白色固体，加入二氯甲烷50ml，白色固体部分溶解，加入7.5ml三乙胺，于冰浴下加入二苯基氯甲烷，转至室温搅拌8~24h，反应完全，向反应液中加入碳酸氢钠溶液，有固体析出，再加入二氯甲烷，固体溶解，分出有机层，水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩得类白色固体8.11g，收率：80%。
实施例7：化合物IV（R2=二苯甲基）的合成
Figure 815319DEST_PATH_IMAGE006
将3g原料加入到甲醇中，原料完全溶解，于冰浴下滴加4N氢氧化钠，转至30℃~80℃，反应5~24h后，将反应液旋干，加入适量水和二氯甲烷，搅拌30min，分出二氯甲烷层，水层再萃取2次，合并二氯甲烷层，水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状物2.12g，收率：95%。
实施例8：化合物V（R2=二苯甲基）的合成
将2.12g化合物IV (R2=二苯甲基)用乙腈溶解后，于冰浴下加入戊二酸酐，溶液浑浊，转至室温搅拌5~20h，后有白色固体析出，过滤，滤饼用乙腈洗涤3次，干燥，得白色固体2.4g，收率80%。
实施例9：英加韦林(R2=二苯甲基）的合成
Figure 255714DEST_PATH_IMAGE010
将1g化合物V(R2=二苯甲基）用二氯甲烷溶解后，加入三乙基硅烷，于冰浴下缓慢加入三氯醋酸，固体溶解，室温搅拌30min~24h，将反应液旋干，得淡黄色固体，加入二氯甲烷溶解，用三乙胺调pH5~11，搅拌，有固体析出，过滤得类白色固体1.1g，即英加韦林，收率79.7%,HPLC纯度为99.75%，单个杂质小于0.1%，熔点：194.1~194.7℃。
实施例10：英加韦林(R2=二苯甲基）的合成
将1g化合物V(R2=二苯甲基）用二氯甲烷溶解后，加入三乙基硅烷，于冰浴下缓慢加入三氯醋酸，固体溶解，室温搅拌30min~24h，将反应液旋干，得淡黄色固体，加入二氯甲烷溶解，用二乙胺调pH5~11，搅拌，有固体析出，过滤得类白色固体1.2g，即英加韦林，收率87%,HPLC纯度为99.81%，单个杂质小于0.1%，熔点：194.3~194.9℃。
从对比例和实施例的实验数据可以看出，本发明的收率和英加韦林的纯度均明显高于对比例，解决了本领域技术人员一直渴望解决的技术难题。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (30)

1.一种英加韦林的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
A、组胺或组胺盐在碱性环境中与N保护剂X反应得到通式（II）化合物
Figure 289478DEST_PATH_IMAGE002
；
B、通式（II）化合物在碱性环境中与N保护剂Y反应得到通式（III）化合物
；
C、通式（III）化合物脱去伯胺保护基R1得到通式（IV）化合物
Figure 736826DEST_PATH_IMAGE006
；
D、通式（IV）化合物与戊二酸酐反应生成通式(V)化合物
Figure 104353DEST_PATH_IMAGE008
；
E、通式(V)化合物脱去R2，生成英加韦林
Figure 737458DEST_PATH_IMAGE010
。
2.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，R1为乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苄基、取代苄基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或三氯甲磺酸基。
3.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，N保护剂X选自乙酰氯、醋酐、三氟醋酐、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氯醋酐、三氯乙酸乙酯、三氯乙酸甲酯、苄基溴、苄基氯、取代苄基溴、取代苄基氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯甲磺酰氯或三氯甲磺酸酐。
4.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，组胺或组胺盐与N保护试剂X的投料摩尔数比为：1:0.7-5。
5.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，反应温度为-40℃-100℃。
6.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、DMAP、DBU、吗啉、N-甲基吗啉或四氢吡咯中一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，所用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中一种或多种。
8.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，所用的碱与组胺或组胺盐的摩尔数比例为：1-10:1。
9.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，N保护剂Y与通式（II）化合物的摩尔数比为：0.5-5:1。
10.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，N保护剂Y选自苄基溴、苄基氯、取代苄基溴、取代苄基氯、二苯甲基溴、二苯甲基氯、取代二苯甲基溴、取代二苯甲基氯、三苯基氯甲烷、三苯基溴甲烷、取代三苯基氯甲烷或取代三苯基溴甲烷。
11.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，R2为苄基、取代苄基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基或取代三苯甲基。
12.根据权利要求11所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述取代苄基、取代二苯甲基、取代三苯甲基中取代基为硝基、卤素或C1-C3烃基中一种或多种。
13.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、DMAP或DBU中一种或多种。
14.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，所用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中一种或多种。
15.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，所用的碱与通式（II）化合物的摩尔数比为：1-10:1。
16.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤C中，脱去R1的方法为氢解、碱脱或酸解。
17.根据权利要求16所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述碱脱方法中所用的碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
18.根据权利要求16所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述碱脱方法中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
19.根据权利要求16所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述碱脱方法中所用的碱与通式（III）化合物的摩尔数比为：1-20:1。
20.根据权利要求16所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述酸解方法中，所用的酸为三氟醋酸、三氯醋酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
21.根据权利要求16所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述酸解方法中，所用的酸为盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氯酸或高氯酸。
22.根据权利要求16所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述酸解方法中，所用的酸与通式（III）化合物的摩尔数比为：1-20:1。
23.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤D中，通式（IV）化合物与戊二酸酐的摩尔数比为：1:0.5-10。
24.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤D中，反应温度为-40℃至溶剂回流。
25.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤E中，脱去R2的方法为氢解或酸解。
26.根据权利要求25所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述酸解方法中，所用的酸为三氟醋酸、三氯醋酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
27.根据权利要求25所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述酸解方法中，所用的酸为盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氯酸或高氯酸。
28.根据权利要求25所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述酸解方法中，所用的酸与化合物V的摩尔数比为：1-50:1。
29.根据权利要求25所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述酸解方法中，酸解完全后，控制反应液pH范围为5-10。
30.根据权利要求1所述的一种英加韦林的合成方法，其特征在于：所述步骤E中，反应温度为-40℃至溶剂回流。
CN201210229076.2A 2012-07-04 2012-07-04 一种英加韦林的合成方法 Active CN102757387B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210229076.2A CN102757387B (zh) 2012-07-04 2012-07-04 一种英加韦林的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210229076.2A CN102757387B (zh) 2012-07-04 2012-07-04 一种英加韦林的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102757387A true CN102757387A (zh) 2012-10-31
CN102757387B CN102757387B (zh) 2015-10-28

Family

ID=47052071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210229076.2A Active CN102757387B (zh) 2012-07-04 2012-07-04 一种英加韦林的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102757387B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103288742A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种高纯度英加韦林原料的制备方法
CN103382179A (zh) * 2013-06-05 2013-11-06 四川百利药业有限责任公司 英加韦林的多晶型物及其制备方法
CN106257276A (zh) * 2015-06-19 2016-12-28 江苏正大丰海制药有限公司 一种英加韦林及其制剂的杂质检测方法
IL247704B (en) * 2014-03-12 2022-07-01 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu Pharmenterprises Amide compounds, methods for their preparation and use as substances for the treatment and prevention of diseases caused by viruses containing RNA and/or DNA and associated diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020179A2 (en) * 1997-07-04 2000-07-19 Vladimir Evgenievich Nebolsin Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020179A2 (en) * 1997-07-04 2000-07-19 Vladimir Evgenievich Nebolsin Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREA SCOZZAFAVA ET AL.: ""Carbonic anhydrase activators – Part 21#. Novel activators of isozymes I,II and IV incorporating carboxamido and ureido histamine moieties"", 《EUR.J.MED.CHEM.》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103288742A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种高纯度英加韦林原料的制备方法
CN103382179A (zh) * 2013-06-05 2013-11-06 四川百利药业有限责任公司 英加韦林的多晶型物及其制备方法
IL247704B (en) * 2014-03-12 2022-07-01 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu Pharmenterprises Amide compounds, methods for their preparation and use as substances for the treatment and prevention of diseases caused by viruses containing RNA and/or DNA and associated diseases
CN106257276A (zh) * 2015-06-19 2016-12-28 江苏正大丰海制药有限公司 一种英加韦林及其制剂的杂质检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102757387B (zh) 2015-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106478641B (zh) 瑞博西尼中间体的合成方法
CN104130261B (zh) 艾德利布的合成方法
CN105330609B (zh) 一种制备lcz696的方法
CN102757387A (zh) 一种英加韦林的合成方法
CN104974060A (zh) 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
CN105399736A (zh) 一种依匹哌唑新的制备方法
CN102786448A (zh) 一种合成belinostat的方法
CN101486706A (zh) 一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法
JP6160621B2 (ja) ピロロキノリンキノンテトラアルカリ塩及びその結晶、これらの製造方法、並びに、組成物
CN102942524B (zh) 一种喹啉衍生物的制备方法
CN103108860B (zh) 碘化苯酚衍生物的方法
CN101704827B (zh) 一种头孢硫脒化合物的合成方法
CN102731605A (zh) 一种醋酸阿比特龙的纯化方法
CN102993106A (zh) 格列吡嗪的合成新路线
CN105541801B (zh) Ezh2甲基转移酶抑制剂gsk126的合成方法
CN102617601A (zh) 一种头孢地尼的制备方法
CN103408548B (zh) 合成(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法
CN102304140A (zh) 一种头孢地嗪钠的制备方法
CN102690194A (zh) 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法
CN101190927B (zh) 9-[2-(膦酰甲氧)乙基]腺嘌呤单特戊酰氧甲酯的制备方法
CN105218445A (zh) 一种络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备方法
CN101993450B (zh) 一种硫酸头孢噻利的制备方法
CN105622595A (zh) 一种阿奇沙坦酯钾盐及其中间体新的制备方法
CN101880241B (zh) 一锅法制备2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法
CN103588712B (zh) 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant