CN102757380A - 有效合成带有烷基链的哌啶、哌嗪衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种有效合成带有烷基链的哌啶、哌嗪衍生物的方法，首先将哌啶、哌嗪环上的N进行化学保护，通过布赫瓦尔德-哈特维希反应，可以将C1-C16直链或者支链的烷基链引入到哌啶、哌嗪衍生物分子骨架上。本发明带来的有益效果是：本发明采用的化学合成路线，可以将C1-C16直链或者支链的烷基链引入到哌啶、哌嗪衍生物分子骨架上，该方法适用范围广，产率高，反应选择性好。

Description

有效合成带有烷基链的哌啶、哌嗪衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种有效合成带有烷基链的哌啶、哌嗪衍生物的方法。这些化合物可作为中间体应用于药物的制备，也可以应用于电子器件的表面修饰。
背景技术
在哌啶、哌嗪衍生物中引入烷基链，有助于改善分子的溶解性能、修饰分子构型。文献(Bullock，J.E.；Carmieli，R.；Mickley，S.M.；Vura-Weis，J.and Wasielewski，M.R.，J.Am.Chem.Soc.2009，131：11919-11929)报导通过芳香胺与烷基溴化物亲核取代，将烷基链引入到分子骨架上，或文献(Lauteslager，X.Y.；vanStokkum，I.H.M.；van Ramesdonk，H.J.；Bebelaar，D.；Fraanje，J.；Goubitz，K.；Schenk，H.；Brouwer，A.M.and Verhoeven，J.W.，Eur.J.Org.Chem.2001，16：3105-3118)报导用甲醛对芳香胺基进行甲基化。但是如果存在其它的亲核基团，控制反应位置就存在困难，很难达到预期的反应要求。
发明内容
为了解决现有技术方案在哌啶、哌嗪衍生物中引入烷基链的方法存在控制反应位置困难的问题，本发明提出以下技术方案：
一种有效合成带有烷基链的哌啶、哌嗪衍生物的方法，所述哌啶衍生物(I)及其盐酸盐(II)的合成路线如下：
Figure BSA00000480834900021
所述哌嗪衍生物(III)及其盐酸盐(IV)的合成路线如下：
Figure BSA00000480834900022
作为本发明的一种优选方案，所述合成路线中，起始物中的X为Cl，Br，I或者OTf，位于苯环的1、2、或者3位置，R为C1-C16直链或者支链烷基。
本发明带来的有益效果是：本发明采用的化学合成路线，可以将C1-C16直链或支链的烷基链引入到哌啶、哌嗪衍生物分子骨架上，该方法适用范围广，产率高，反应选择性好。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实例1：4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶(I)的制备。
中间体V的制备：
将0.96克(4毫摩尔)的4-(4-溴代苯基)哌啶溶解在20毫升的二氯甲烷里，在氩气的保护下，依次加入0.83毫升(6毫摩尔)的三乙胺、1.05克(4.8毫摩尔)的二碳酸二叔丁酯和0.1克(0.8毫摩尔)的4-二甲基氨基吡啶。在室温下溶液搅拌过夜。在反应体系中加入20毫升的氯化铵水溶液进行淬灭。用二氯甲烷进行萃取，从有机相收集的物质，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)进行硅胶柱色谱法分离提纯，得到纯的4-(4-溴代苯基)N-叔丁氧羰基哌啶，产率70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.38(m，2H)；7.03(m，2H)；4.23(m，2H)；2.75(m，2H)；2.60(m，1H)；1.75(m，2H)；1.54(m，2H)；1.47(s，9H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)155.21(s)；145.15(s)；131.97(s)；128.94(s)；120.40(s)；79.93(s)；44.67(s)；42.62(s)；33.48(s)；28.88(s)。
中间体VI的制备：
将1.36克(4毫摩尔)的4-(4-溴代苯基)N-叔丁氧羰基哌啶溶解在30毫升的甲苯里，在氩气的保护下，依次加入3毫升四氢呋喃的二甲胺溶液(2M)、0.12克(0.2毫摩尔)的双(二苄亚基丙酮)钯(0)、0.04克(0.2毫摩尔)的三叔丁基膦、和0.77克(8毫摩尔)叔丁醇钠，在100℃下回流8小时。待反应体系降到室温，将溶剂在低压下除去，加少许水，用氯仿萃取。从有机相收集的物质，用乙酸乙酯-己烷(5∶95)进行硅胶柱色谱法分离提纯，得到纯的4-(4-二甲基氨基苯基)N-叔丁氧羰基哌啶，产率75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.05(d，2H)；6.60(d，2H)；4.21(m，2H)；3.25(s，6H)；2.77(m，2H)；2.51(m，1H)；1.78(m，2H)；1.57(m，2H)；1.47(s，9H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)155.33(s)；147.17(s)；132.72(s)；127.81(s)；112.07(s)；79.68(s)；45.0(s)；41.94(s)；41.82(s)；33.90(s)；28.91(s)。
4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶(I)的制备：
在氩气保护下，把75毫升的三氟乙酸加入到1.52克(5毫摩尔)的4-(4-二甲基氨基苯基)N-叔丁氧羰基哌啶，在室温下搅拌一个小时。用氢氧化钠水溶液中和后，用二氯甲烷萃取。从有机相收集的物质，用甲醇进行硅胶柱色谱法分离提纯，得到纯的4-(4-二甲基氨基苯基)哌啶(I)，产率52％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.06(d，2H)；6.58(d，2H)；3.27(s，6H)；3.13(m，2H)；2.72(m，2H)；2.50(m，1H)；1.80(m，2H)；1.56(m，2H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)147.07(s)；133.80(s)；127.88(s)；112.08(s)；47.74(s)；42.80(s)；42.30(s)；32.18(s)。
实例2：4-(4-二正己基氨基苯基)哌嗪盐酸盐(IV)的制备。
中间体VII的制备：
将1.45克(6毫摩尔)的4-(4-溴代苯基)哌嗪溶解在30毫升的二氯甲烷里，在氩气的保护下，依次加入1.25毫升(9毫摩尔)的三乙胺、1.57克(7.2毫摩尔)的二碳酸二叔丁酯和0.15克(1.2毫摩尔)的4-二甲基氨基吡啶。在室温下溶液搅拌过夜。在反应体系中加入30毫升的氯化铵水溶液进行淬灭。用二氯甲烷进行萃取，从有机相收集的物质，用乙酸乙酯-己烷(15∶85)进行硅胶柱色谱法分离提纯，得到纯的白色固体4-(4-溴代苯基)N-叔丁氧羰基哌嗪，产率95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.34(m，2H)；6.78(m，2H)；3.56(t，4H)；3.08(t，4H)；1.47(s，9H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)155.07(s)；150.70(s)；132.37(s)；118.60(s)；112.84(s)；80.42(s)；49.65(s)；43.80(s)；28.83(s)。
中间体VIII的制备：
将2.05克(6毫摩尔)的4-(4-溴代苯基)N-叔丁氧羰基哌嗪溶解在30毫升的甲苯里，在氩气的保护下，依次加入2.1毫升(9毫摩尔)的二正己胺、0.17克(0.3毫摩尔)的双(二苄亚基丙酮)钯(0)、0.06克(0.3毫摩尔)的三叔丁基膦、和1.2克(12毫摩尔)叔丁醇钠，在100℃下回流过夜。待反应体系降到室温，将溶剂在低压下除去，加少许水，用氯仿萃取。从有机相收集的物质，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)进行硅胶柱色谱法分离提纯，得到纯的4-(4-二正己基氨基苯基)N-叔丁氧羰基哌嗪，产率70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.90(d，2H)；6.74(d，2H)；3.56(m，4H)；3.21(t，4H)；2.97(m，4H)；1.56(m，4H)；1.47(s，9H)；1.30(m，12H)；0.89(t，6H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)155.18(s)；146.45(s)；143.50(s)；119.00(s)；114.70(s)；80.10(s)；51.89(s)；51.53(s)；44.30(s)；32.40(s)；28.86(s)；27.68(s)；27.10(s)；23.00(s)；14.23(s)。
4-(4-二正己基氨基苯基)哌嗪盐酸盐(IV)的制备：
在氩气保护下，把70毫升的三氟乙酸加入到2.05克(4.6毫摩尔)的4-(4-二正己基氨基苯基)N-叔丁氧羰基哌嗪，在室温下搅拌一个小时。用氢氧化钠水溶液中和后，用二氯甲烷萃取。收集有机相，减压下除去大部分溶剂，在得到的液体里滴加HCl乙醚溶液(1M)。白色沉淀立即出现，继续滴加，直到再没有沉淀出现为止。收集固体，用乙醇纯结晶，得到纯的4-(4-二正己基氨基苯基)哌嗪盐酸盐(IV)，产率72％。1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)7.54(d，2H)；7.22(d，2H)；3.53(m，4H)；3.42(m，4H)；3.21(t，4H)；1.56(m，4H)；1.30(m，12H)；0.89(t，6H)。13C NMR(400MHz，D2O)；δ(ppm)150.9(s)；135.62(s)；121.71(s)；118.40(s)；51.50(s)；46.70(s)；46.30(s)；35.15(s)；27.71(s)；27.31(s)；23.03(s)；14.20(s)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (2)

1.一种有效合成带有烷基链的哌啶、哌嗪衍生物的方法，其特征在于：所述哌啶衍生物(I)及其盐酸盐(II)的合成路线如下：
Figure FSA00000480834800011
所述哌嗪衍生物(III)及其盐酸盐(IV)的合成路线如下：
Figure FSA00000480834800012
。
2.根据权利要求1所述的有效合成带有烷基链的哌啶、哌嗪衍生物的方法，其特征在于：所述合成路线中，起始物中的X为Cl，Br，I或者OTf，位于苯环的1、2、或者3位置，R为C1-C16直链或者支链烷基。 
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